Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve Ekosistem azidim kullanımının kontrol altına alınması. Tabi bu arada hastane infeksiyonlarını konuşuyoruz mutlaka infek-siyon kontrol önlemleri

İNFEKSİYON DÜNYASI • 8 Kasım 2012 ■ 1

Değerli meslektaşlarım, “Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve

Ekosistem” ile ilgili konuşmak üzere buradayım.

Antibiyotikleri yaygın olarak kullanıyoruz. Pek çok yan et-

kileri var ama önemli etkilerinden biri de ekosistem üzeri-

ne. O nedenle ben bugün önce ekosistemden biraz bahsedip

sonra antibiyotiklerin bu sistem üzerindeki etkisini anlat-

maya çalışacağım.

Ekosistem, insan mikrofl orası bir taraft an. Hepimizin bildi-

ği gibi biz, mikroplardan oluşan bir dünya içerisinde yaşı-

yoruz aslında. Gastrointestinal sistemde, deride, ağzımızda

pek çok mikroorganizma var ve bunların önemli fonksi-

yonları var. Sağlıklı yaşamımız için bu mikroorganizma-

lara muhtacız. İnsan mikrofl orası sağlıkta ve bazı hastalık

durumlarında fonksiyonları olan kompleks bir ekosistem.

Ve vücudumuzda kendi hücrelerimizden 10 kat daha faz-

la, 1014’e kadar çıkan sayıda aerobik ve anaerobik bakteriler

Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve Ekosistem

Prof. Dr. Serhat ÜNAL

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

ANKARA

8 Kasım 2012 Perşembe ● Saat: 1215

■ İNFEKSİYON DÜNYASI • 8 Kasım 20122

var. Ve demin söylediğim gibi onlar deri, oral kavite muko-

zası, üst solunum yolu, üriner ve genital sistemde bulunuyor

ama en çok bulunduğu yer gastrointestinal sistem.

Burada bir kavramdan daha bahsetmek lazım. Burada tek

tek mikroorganizmalardan bahsetmiyoruz. Özellikle gast-

rointestinal sistemdeki bir popülasyon ve bir popülasyon

olarak, bir bütün olarak davranma kapasitesinde dengedeki,

vücuttaki, gastrointestinal sistemdeki bazı değişikliklerle

bunlar sayılarını hızla artırıp ya da azaltabiliyorlar. Mesela

20-30 dakika içerisinde sayılarını 2 katına çıkarma yetene-

ğinde. Ve bu hızlı değişim bazı hastalıklara neden olabiliyor.

Burada iki dakika ana konudan ayrılıp sizlerle önemli bir ge-

lişmeyi paylaşmak istiyorum. Mikrobiyom kavramını, son

3-4 yıl içerisinde çok sık kullanmaya başladık; insan mikro-

biyom projesi nedeniyle. Mikrobiyom, bu demin sözünü et-

tiğim mikroorganizmalarla ilgili aslında. Belli bir ortamda-

ki mikropların, onların genetik elemanlarının (genomum)

genomları ve çevre ile etkileşimlerinin bir bütünü. Ve “Mik-

robiyom” sözcüğü, bu grubun insan fizyolojisi üzerindeki

etkileri nedeniyle insan vücudunda yaşayan mikroorganiz-

maların insan vücudunun bir organı, insan genomunun bir

parçası olarak sayılması gerektiği kavramından yola çıkarak

Joshua Lederberg tarafından türetilmiş bir terim.

Ve bu vücudumuzdaki hücrelerden 10 kat daha fazla sayıda-

ki mikroorganizma bütün bu özelliklerinden dolayı bizim

fizyolojimizin önemli bir parçası, demin söylediğim gibi

sağlıkta ve hastalıkta önemli fonksiyonlar oluyor. Tabi in-

san mikrobiyomundan söz ediyoruz. Bunun gibi deniz suyu

mikrobiyomu, toprak mikrobiyomu, tatlı su mikrobiyomu

gibi farklı mikrobiyomlar da var. Aslında mikrobiyom ge-

nom, birkaç slayt daha göstermek isterim bu konuda.

Bildiğiniz gibi 1953 yılında DNA’nın heliksel yapısı tanım-

landıktan geçen sonraki 50 yıl içerisinde bu insan genomu-

nun sıralamasının yapılmasına kadar yani “Human Geno-

mic Project” insan genomu projesi gerçekleştirildi.


Ve toplam 30.000 genin yapısı aşağı yukarı anlaşılmış du-

rumda.

Mikrobiyom diyorum, arada bir faktör daha var; epigenom

diye bir faktör var. Bunu da şimdi söyleyeceğim.

Ve mikrobiyom kavramı.

Epigenetik, adından da anlaşılacağı üzere genetikle ilgili,

aslında genomda gende bir değişiklik olmadan fenotipte

kalıtsal değişikliklerin olması kavramı. Genellikle DNA’nın

metilasyonu üzerinden gidiyor. Ve ilaçlar, farmasötik ajan-

lar, çevresel faktörler, yaşlanma ve diyet gibi birçok faktörle,

genin kendisinde majör bir değişiklik olmadan kalıtsal ola-

rak bazı bozukluklara yol açması, kanser gibi, mental bo-

zukluklar, diyabet gibi.

İşte bu da “İnsan Epigenom Projesi” olarak 2008 yılında

başladı.


“Human Genomic Project” “Human Epigenome Project”

ve bir sonraki basamak da gastrointestinal sistemde, bugün

konuştuğumuz ekosistemimizin ana yapısı, bütün vücu-

dumuzdaki mikroorganizmaların genetik yapısının değer-

lendirilmesi de “Human Microbiome Project” olarak 2008

yılında başladı. Beş yıllık bir proje ve 2013 yılında sonlan-

dırılacak.

İnsan mikrobiyomunun incelenmesi ve bu mikrobiyomdaki

değişikliklerin sağlık ve hastalıklarla ilgisini ortaya koyacak.

Şimdi bu bir taraft an devam eden çalışmalar.

Ben, demin sözünü ettiğim kendi ekosistemimize geri dö-

nüyorum. Gastrointestinal sistem üzerinden anlatmaya

çalışacağım. Gastrointestinal sistemi biliyorsunuz; besin-

lerin sindirilmesi, su ve elektrolitlerin emilimi ve belli bir

hareketle besinleri aşağı indirmesi gibi fonksiyonları var. Bu

fonksiyonları yaparken işte içerideki, gastrointestinal siste-

min içindeki milyarlarca mikroorganizmanın da fonksiyo-

na katkısı var.

Nasıl oluşuyor bu fl ora? Fetüste iken steril, yenidoğanda

yine steril, hemen 2 saat içerisinde enterobakter, stafilokok,

streptokok; 2-5 gün içinde Bifidobacterium; ek gıdalara ge-

çilmesiyle de Escherichia coli, Bacteroides ve Clostridium

türleri gastrointestinal sistemdeki yerlerini alıyor.

Burada 1 katrilyon mikroorganizmadan söz ediyoruz.

Ama bunların 30-40 kadarı fl oranın %90’ını oluşturu-

yor. Burada gördüğünüz gibi Bacteroides’ler, Bifidobacter,

Eubacterium’lar, Propionibacterium, Clostridium, Entero-

coccus gibi.


Ve gastrointestinal sistemin ağızdan itibaren anüse ka-

dar her yeri aynı ağırlıkta kolonize değil. Mide florasında

103-4 basamağında laktobasil ve Helicobacter pylori var;

ince bağırsaklara inildiğinde 105-9 “colony forming unit”

her 1 gram gaytada, Bifidobacterium’lar, streptokoklar, lak-

tobasiller ve Bacteroides; kalın bağırsakta nihayet 109-10’a

kadar çıkıyor, anaeroplar ve Enterobacteriaceae buradaki

yerini alıyor.

İntestinal mikrofl oranın bir fonksiyonu var, demin söyledi-

ğim gibi. İntestinal mukozanın morfolojik gelişimine yar-

dım eder. Dışarıdan gelecek invaziv mikroorganizmalara,

metabolik yarış, reseptör yarışı, toksinlerin degradasyonu,

immün matürasyon gibi faktörlerle bunlara karşı koyar. Ve

metabolizmaya yardım eder.

Bakın, burada safra tuzları metabolizması, şeker metaboliz-

ması, yağ metabolizması, vitaminlerin sentezi, absorbsiyo-

nu, indol ve fenol karsinojenlerin pütrifikasyonu gibi pek

çok da metabolik fonksiyonu var.

Ve bunu yaparken fl ora bakterileri bu etraf içerisinde ya-

şamlarını sürdürecek şekilde bir denge içerisinde ve yine

söylüyorum bunlar bir popülasyon, bir grup olarak hareket

ediyor. Burada slaytta gördüğünüz gibi pek çok faktör bu

dengede söz konusu ama bu denge aslında bir dengesizliğin

de bir ürünü. Güvenilir bir denge değil.

Pek çok şey; diyet içerisindeki yağ ve protein miktarı, içme su-

yundaki klor düzeyi, stres, cerrahi girişimler, intestinal patolo-

jiler, hareketsizlik, hazır gıdalar, intestinal infeksiyon ve kullan-

dığımız bazı tedavi ajanları bu dengeyi çok rahat değiştirebilir.


Neler tedavi ajanları? Sık kullanılan ağrı kesiciler, ateş

düşürücüler ve bizim meşhur antibiyotiklerimiz. Antibi-

yotik, insan mikroorganizmasına girmemesi diye bir şey

söz konusu değil. Bir taraft an tıpta tedavi amaçlı kullanı-

yoruz. Ama bunun dışında da gıdalarda, hazır gıdalarda,

veteriner hekimlik, tarımda kullanım, bir şekilde gastroin-

testinal sistemimizle antibiyotiklerin buluşması meydana

geliyor.

Ve bu mucizevi ilaçlar, hakikaten antibiyotikler slaytta gör-

düğünüz gibi 2. Dünya Savaşında hayat kurtarmaya başladı,

penisilin. Stafilokok sepsisine mani oluyor. İnsan vücuduna

girdiğinde başka yan etkileri de meydana getiriyor. İşte bun-

lardan önemli bir tanesi, direnç. Yani antibiyotik mucizesi

oldu hemen peşinden kontur mucize.

Bu slaytı hakikaten seviyorum. Çok net olarak nasıl etki-

lediğini: Staphylococcus aureus, 1950’li yıllarda penisilin

bulundu; %100 başarı. Hop peşinden penisiline dirençli.

Metisilin geldi, metisiline dirençli. Vankomisin geldi, van-

komisine dirençli. E artık bugün daptomisine dirençli, tige-

sikline dirençli… nereye kadar. Neden böyle? Bu doğal bir

şey pek çok kere konuştuk.

Direnç toplam bir, milyarlarca mikroorganizma bir popü-

lasyon içerisinde bir tanesi, iki tanesi mutasyonla bir deği-

şim meydana geliyor. Antibiyotiğin buradaki rolü ne? İşte o

direnç meydana geldiğinde antibiyotik baskısı altında bun-

lara bir avantaj sağlanıyor ve duyarlı olan popülasyon anti-

biyotik baskısıyla dirençli popülasyon haline geliyor. Ondan

sonra yeni infeksiyonlar bu dirençli mikroorganizmalarla

meydana geliyor.

Aslında bu bir kısır döngü, biz antibiyotiği kullanıyoruz,

klinik kullanımda yaygın, yanlış kullanıyoruz. Ne kadar çok

yaygın, ne kadar çok yanlış kullanırsak o kadar hızlı olmak

üzere direnç meydana geliyor. Aslında direnç, bir taraft an

biyolojik bir olay, çünkü siz bazı mikroorganizmaları öldür-

meye çalışıyorsunuz, onlarda her ahval ve şartta yaşamını

sürdürmek üzere kurgulanmış olan bu minik canlılar, bun-


dan kurtulmanın yolunu buluyor. Dirençli olanlar antibiyo-

tik baskısı altında avantaj kazanıp çoğunluğu ele geçiriyor.

Diğer bir taraft an da antibiyotik kullanımının yan etkisi gibi

de bakılabilir.

“Collateral Damage” (bu arada bazı slaytlar İngilizce

sizden bunun için özür diliyorum) yan hasar. Buradan

size bakın okuyacak olursam; özellikle ekolojik yan etki

olarak değerlendirilebilir. Ve bu başka bir deyişle mikro-

organizmaların kullanılan antibiyotiğe karşı dirençli hale

gelmesi, direncin seçilmesi, özellikle kolonize bakteriler

üzerinde direncin meydana gelmesi yan etki olarak söy-

lenebilir. Bunu şöyle açıklayayım: Pnömonisi var, antibi-

yotik verdik. Pnömoni etkeni olan pnömokok öldürüldü

ama gastrointestinal sistemde milyarlarca bakteri içeri-

sinde de ona dirençli olanları seçerek avantaj sağladık.

En güzel örneği Clostridium difficile aslında biliyorsunuz.

Pek çok antibiyotiğe dirençli, antibiyotiği verdiğiniz za-

man az sayıdaki Clostridium difficile seçilip çoğalmaya

başladığı zaman Clostridium difficile ilişkili infeksiyon-

ları kolaylıkla meydana getirebiliyor. Yalnız Clostridium

difficile değil, herhangi bir antibiyotiğe, herhangi bir di-

rence karşı seçildiğinde gastrointestinal sistem kolonizal

bakterilere dirençli hale geliyor. Nozokomiyal infeksi-

yonda biliyorsunuz bir sonraki infeksiyonun hastanın

kendi gastrointestinal sisteminden gelişme olasılığı yük-

sek. Böylece bizim seçtiğimiz bütün mikroorganizmalar

hastalık etkeni olarak karşımıza çıkıyor. Ve bu çok bili-

nen bir şey.

Bu 2004 CID Supplement’i, hararetle öneririm. “Collateral

Damage”ı, yan etki olarak direnç gelişmesini ve bunun eko-

lojik sistem üzerindeki etkilerini çok güzel anlatıyor. Bakın

burada bazı meşhur antibiyotikler var. Tabi direnç gelişimi

her antibiyotikte aynı oranda değil. Direnç seçme kapasite-

leri farklı. En meşhurları; 3. kuşak sefalosporin, vankomisine

dirençli enterokok, GSBL (genişlemiş spektrumlu beta-lak-

tamaz) salgılayan bakteriler, Clostridium diff icile, kinolon

kullanımı, metisiline dirençli stafilokok, kinolon dirençli

gram-negatifl er yani bunları, şurada altı sarı içerisinde yazan

hastanedeki esas yük çeken antibiyotikler yani en çok antibi-

yotikler olarak yıllarca kullandık. Kullandık, işte bu dirençli

mikroorganizmaları kendimiz seçtik. Ve bu direnç seçimi de

tedavi ettiğimiz mikroorganizmanın tedavi sırasında direnç

gelişiminden ziyade kendi mikrofl oramızdaki direnç geliş-

mesi, “collateral damage”, yan hasar, ekosistemde dirençli

mikroorganizmaları seçiniz şeklinde meydana geldi.

Bununla mücadele hemen peşinden geldi. 1990, hepiniz ha-

tırlarsınız Rice’ın meşhur yazısı “Antimicrobial Agents and


Chemotherapy”de yayınlandı. Bir yanda hastanede GSBL

salgılayan suşlar seft azidimi durdurunca, şurada gözüktüğü

gibi, GSBL hemen düştü.

Bunu destekleyen peşinden 1993 yılında başka bir çalışma;

seft azidim kullanımının kontrol altına alınması. Tabi bu

arada hastane infeksiyonlarını konuşuyoruz mutlaka infek-

siyon kontrol önlemleri ve bu dirençli suşları da tedavi et-

mek zorundasınız. Şimdi elimizde sadece karbapenem anti-

biyotikler var etkili olan GSBL’ye, imipenem, tedavide yerini

aldı. Seft azidimi durdurduk, yerine tedavi etmek amacıyla

imipenem koyduk. Seft azidime dirençli olan GSBL düştü,

GSBL’ler tedavi oldu. Kolonizan bakterilerdeki GSBL’ler de

kayboldu. Ama imipeneme dirençli olan, bu demin söyledi-

ğim döngü hep var, imipenem koyunca bu sefer de imipene-

me dirençli Acinetobacter baumannii ve imipeneme dirençli

Pseudomonas aeruginosa.

Bakın, seft azidim direnci, seft azidim kısıtlaması %50 azaltmış,

Rahal çalışması. Direnç %44 azalmış, imipenem kullanımı 2

katına çıkmış neredeyse, Pseudomonas aeruginosa direnci de

%68. Yani biz GSBL’yi öldürmeye çalışırken biraz geniş spekt-

rumlu verip antipsödomonal aktivitesi olan bir antibiyotik

kullandığımız zaman Pseudomonas direncini seçmişiz. s

Deminki söylediğim o kısır döngü. Bakın, bu güzel bir slayt

aslında, ne yapacağımızı gösteren; hastaneye yatırıyoruz.

Sefalosporin ve kinolonları “workhorse” dediğim çok mik-

tarda kullanmaya başlıyoruz.

Ve demin gösterdiğim şekilde GSBL örneğinde olduğu gibi

ya da VRE olabilir, MRSA olabilir, dirençli mikroorganiz-

mayı seçiyor.


Antimikrobiyal direnç.

Burada GSBL örneği.

O zaman biz çoklu dirençli mikroorganizmalarla uğraşmak

zorunda kalıyoruz.

Buna elimizde etkili olan antibiyotik sayısı az, karbapenem-

lere gitmek zorunda kalıyorsunuz.

İyi tedavi edemediğimiz için morbidite ve mortalitesi artıyor.

Sağlık sistemine gelen yük artıyor.


Şimdi nasıl yapalım? Burada bir yanlışlık var.

Demin söyledim, etkili olan imipenem, çünkü hangi yayına

giderseniz gidin diyor ki, GSBL pek çok yerde yüksek oran-

lara ulaşmıştır. Karbapenemlerin kullanımı, özellikle imi-

penem çalışmaları var, bunlar da mortaliteyi azaltmaktadır

bunu kullanın. Bunu kullanalım ama bu yetmiyor işte, bu

kadar basit değil bu iş. Hemen dönüp o zaman antibiyotik

tedavi ilkelerine bakmamız lazım.

Bu slaytı hep gösteriyorum; doğru ilacı doğru yerde doğ-

ru zamanda doğru dozda doğru şekilde. Bunlar ana ku-

rallar ama hastane infeksiyonları girince biraz daha de-

taylandı iş.

Son 6-7 yıldır “antimicrobial stewardship”, antibiyotik reh-

berliğinden, antibiyotik hostesliğinden nasıl tercüme eder-

seniz. Bunun amacı yine antibiyotiğin kötü sonuçlarına

mani olacak şekilde, optimal seçim, optimal doz, optimal

süre ki bu kötü sonuçlar içerisinde direnç gelişmesinin, eko-

sistemde direnç indüklenmesinin engellenmesi de var.

Ne yapacağız bunun için? Genel kural hastane infeksiyon

kontrol önlemlerini zaten yapıyoruz. Ana kural toplam an-

tibiyotik baskısını azaltacağız; endikasyon olmadan kullan-

mayacağız. Mümkün olduğu kadar az süre kullanacağız. İşte

bunlara bir de antibiyotik listesine müdahale, demin söyle-

diğim, imipenemi koyduk, imipeneme dirençli başka şeyler

geliyor. İşte orada seçici baskı ile baskı kullanma meydana

geldiği zaman direnç seçme özelliği az olanları tercih etmek

de bir doğru antibiyotik kullanım kuralı haline gelmiştir.

Antibiyotik rehberliği bunu dikkate alır hale gelmiştir.

İNFEKSİYON DÜNYASI • 8 Kasım 2012 ■11

Ve bakın, 2004 çalışması; Fransa’da Paris’te üç yoğun bakım

ünitesinde 2 yıl süreyle olgu kontrol çalışması. Uzun süreli

antipsödomonal aktivitesi olan bir ajan kullanıldı ki burada

siprofl oksasin örneği veriliyor. Pseudomonas, çoklu direnç-

li Pseudomonas seçilmesi kaçınılmazdır. Buna engel olmak

için öneri; antipsödomonal aktivitesi düşük olanlar tercih

edilmelidir. Yani direnç geliştirme potansiyeli olmayacaktır

böylece.

Şimdi böyle yaparsak, bakın o demin söylediğim kısır

döngü ne oluyor. Şurada çoklu dirençli ile meydana gel-

mişti, demin söylediğim. Şurada kinolon kullandık, sefa-

losporin kullandık, dirençli mikroorganizmayı seçti. Ve

bunun sonucu GSBL salgılayan çoklu dirençli meydana

geldi.

İşte orada dirençli olana uygun antibiyotik seçeceğiz. Bi-

rincisi bir kere GSBL’ye etkili olacak, peki.

=

====

Ama onu seçerken ilave başka dirençleri seçmeyenleri kul-

lanmayı tercih etmek lazım. Ve yine toplam baskıyı azalt-

mak lazım.

Kısa süreli tedavi. Böyle olursa GSBL’yi kontrol ediyoruz.


İşte ertapenem diğer antipsödomonal aktivitesi olan kar-

bapenemlerden bu özelliğiyle biraz öne çıkıyor. İddia odur

ki ertapenemi yaygın olarak kullanırsanız GSBL’nin teda-

visinde Pseudomonas’ın, imipenemde olduğu gibi Acineto-

bacter baumannii’nin dirençli suşlarının seçilmesine mani

olabilirsiniz. Hakikaten öyle mi? Şimdi bu ikinci kısımda

da bunu incelemeye çalışacağım.

Burada size ertapenemin kan konsantrasyonunu gösteriyo-

rum. Her ne kadar sarı kırmızı renkler çok hoş olmamışsa

da aslında şunu lacivert yapmak lazımdı, sarı lacivert daha

uygun olabilirdi burada. Sağda da mikroorganizmaların

isimleri var. Enterobacteriaceae, anaeroplar, MSSA (metisi-

line duyarlı Staphylococcus aureus), pnömokok, MİK (mini-

mum inhibitör konsantrasyonu) değerleri çok düşük. Böyle

olunca onları tamamen öldürebiliyor. Direnç seçme pence-

resine ulaşamıyor. Öbür taraft an Pseudomanas aeruginosa,

enterokok, MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aure-

us) bunlara etkisi yok. Buraya Acinetobacter’i de ilave edebi-

liriz. Daha çok yüksekliklerde olduğu için onları da direnç-

li hale getiremiyor, seçemiyor. Bu nedenle bu söylediğim,

demin söylediğim teori doğru olabilir. Teorik olarak böyle

ama gerçek hayatta böyle mi o çalışmaları da hızlı olarak

sizlere göstereyim.

OASIS I ve OASIS II çalışmaları ertapenemin klinik geliş-

meleri sırasındaki faz çalışmalarının sonunda yapılmış ça-

lışmalardır. Bunda, mesela OASIS I’de, ertapenem pipera-

silin-tazobaktam karşılaştırması; 370 erişkin hasta, cerrahi

gerektiren intraabdominal infeksiyonu olanlar. Bunu teda-

viden önce gaytadan kültür yapılıyor. Tedavi bitiminde ve

tedavi bitiminden 2 haft a sonra ve gastrointestinal fl orada

kullanılan antibiyotiğe dirençli suş var mı ve GSBL seçilmiş

mi diye bakılıyor.

Bakın, bana göre sol taraft a ertapenem var, öbürü karşı-

laştırma için piperasilin-tazobaktam. Mavi ile başlangıç,

turuncu renkle tedavi sonu, sarı ile de tedaviden 2 haft a

sonra ne kadar dirençli mikroorganizma izole edildiği-

ni gösteriyor. Ertapenem tarafında tedavi sonunda %0.6,

GSBL üretmesi açısından başlangıçta %0.6 varmış, tedavi-


den 2 haft a sonra %0.8. Penisiline gelince; piperasilin-ta-

zobaktama dirençli suş tedavi sonunda %12, GSBL salgıla-

yan bir suş bulunması gastrointestinal sistemde tedaviden

2 haft a sonra %4.5; GSBL üretmek tedavi sonrasında %2.6.

Tabi antibiyotik baskısı kalkınca diğer fl ora elemanları ye-

niden toparlanıp kendine gelip bu direnci elimine etmeye

çalışıyor. Ekosistem de bu zaten, antibiyotik baskısı kaldı-

rılınca eskiye dönmeye çalışıyor, %0.8’e doğru inmiş bakın

piperasilin-tazobaktam.

OASIS II’de aynı şey seft riakson ve metronidazolle değer-

lendirilmiş.

Yine sol taraft a ertapenemde ne kadar düşük kolonlar ba-

kın. Seft riakson ve metronidazolle, seft riaksona dirençli

olanlar %22.4 tedaviden 2 haft a sonra bile ve GSBL salgı-

layan bir suş olması %17.2 hastada. İşte direnç seçip seç-

meme farkından sözünü ettiğim bu. Yani tedavi ettiğimiz

sırada, tedavi ettiğimiz mikroorganizmadan bahsetmiyo-

rum, tedavi altında direnç değil. Diğer mikrofl oramızdaki

mikroorganizmalarda dirençli suşların seçilmesi ki bunlar

bir sonraki hastalığın etkeni olarak karşımıza çıkacaklar.

STITCH çalışması, yine faz çalışmaları sırasında değerlen-

dirilmesi. Hastaneye yatırılmış komplike intraabdominal

infeksiyonların tedavisinde “Safety” ve “Tolerability” (baş

harfl eri vardı burada göstermişim bakın) 264 erişkin hasta

ertapenem 6 saatte bir 3.375 g pipersilin-tazobaktam.

Ertapenem tarafı ne direnç, ne hem başlangıçta hem tedavi

sonrasında yokken, piperasilin-tazobaktam tarafında %0.8

ve %7.4 tedavi sonrasında direnç. GSBL burada çıkmamış

ve bunlar istatistiksel olarak anlamlı.


Yıllar içerisinde bu konu hep gündemde kaldı. Onlar ilk ça-

lışmalardı. Peşinden 2006 yılında Goldstein’ın retrospektif

çalışması yayınlandı. Burada sorduğu soru: Evet, ertapenem

az seçiyor ama ertapenem kullandığımız zaman bu seçici

özelliği az olan antibiyotik direnci kontrol ettiği gibi aca-

ba diğer antibiyotiklere direnç ne oluyor? Buna bakmışlar.

İmipenem, ertapenem, levofl oksasin, sefepim, gentamisin

ve piperasilin-tazobaktam; 344 yataklı eğitim hastanesi.

Sonuçlar bence çok enteresan. Bakın, şurada ertapenem

devreye giriyor, 2002’nin dördüncü çeyreğinde, sonra kul-

lanımı giderek artıyor; ertapenem kullanımı şu. Ertape-

nem kullanımı sırasında çok enteresan levofl oksasin du-

yarlılığı Pseudomonas için %50’den %65’e çıkıyor, sefepim

için %60’dan %95’e, imipenem için %61’den %87’ye. Tabi

bu kullanımın azalmasından. Ama önemli olan, bakın bir

karbapenem olmasına rağmen GSBL’yi tedavi ederken di-

ğer antibiyotiklerin kullanımının azalması suretiyle onla-

rın duyarlılığının yeniden kazanılması söz konusu, böyle

bir avantaj veriyor.

Demin söylediklerim burada bakın. Bir 3 yıl sonra, ertape-

nemin formülariye girmesinden 3 yıl sonra, imipenemin

Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae,

Klebsiella oxytoca ve Enterobacter türlerine karşı aktivitesi

değişmemiştir ve bu organizmaların ertapeneme duyarlılığı

%100 devam etmiştir. İlave olarak imipenem, levofl oksasin

ve sefepimin Pseudomonas aeruginosa’ya karşı duyarlılığı

artmış gözüküyor.

Bu Carmeli’nin meşhur çalışması. Direkt olarak bunu pros-

pektif olarak test ediyorlar. Karbapenemlerin ekolojik etkisi

yani karbapenem kullanımının insan gastrointestinal sis-

temdeki fl oraya etkisi nedir? Dokuz serviste, total 504 ay

çalışılıyor, 139.185 hasta, 540.255 hasta günü, 541.150 an-

tibiyotik günlük doz reçetelendirmesi var. Ve her serviste,

her ay 1072 günlük doz karbapenem kullanılmak üzere. Ve

iki tür karbapenem, grup 2 karbapenem imipenem ve me-

ropenem. Grup 1 karbapenem, biri 4600, biri 2100 günlük

doz. Bunun sonunda, 504 ayın sonunda, bu kadar karbape-

nem kullanıldıktan sonra 779 tane imipeneme dirençli Pse-


udomonas aeruginosa bu dokuz serviste izole ediliyor; takip

eden 504 ay içerisinde. Ve her 1000 yatak için 5.6, ortalama

imipenem direnci %21.6.

Şimdi burada, aradıkları hangi antibiyotikler bunun geli-

şimine etkisi oldu. Univaryate analiz yaptıklarında, ne için

imipeneme dirençli Pseudomonas aeruginosa için, grup

2 karbapenem yani imipenem ve meropenem; p değeri-

ni görüyorsunuz. Aminoglikozidler daha az önemli ama

yine de önemli ve penisilinler istatistiksel olarak anlamlı

çıkıyor. Buna karşılık ertapenem kullanımı, imipeneme

dirençli Pseudomonas aeruginosa seçilebilir (p değeri 0.2),

etkili değil.

Multivaryate analize gidildiğinde yine grup 2 karbapenem-

lerle çok ilişkili, grup 1 ertapenemle ise bu ilişki gösterile-

miyor.

Burada da bakın grup 1’de ilişki yokken, grup 2’de dikine

bir çizgi karbapeneme dirençli Pseudomonas aeruginosa

ile karbapenem kullanımı arasında, ekolojik etkisini araş-

tırmada direkt ilgi olduğu gösteriliyor. Dediğim gibi yıllar

içerisinde bu çalışmalar çok yapıldı. Ben birkaç tane önem-

lisini seçiyorum.

Mesela bakın, burada diğer antibiyotikler de var. Burada

bir sonraki slaytta göstereceğim. Ohio State University;

imipenem, ertapenem şu da çizgide imipeneme duyar-

lılık. Pseudomonas aeruginosa, imipenem kullanımı, er-

tapenem kullanımı yıllar içerisinde artmasında ne oldu-

ğuna bakın.


Yalnız Pseudomonas aeruginosa da değil (demin göster-

diğim Pseudomonas aeruginosa idi) %70-72’lerde devam

ediyor duyarlılık; Klebsiella pneumoniae GSBL pozitif ya da

negatif; Escherichia coli pozitif ya da negatif; Enterobacter

cloacae, Serratia marcescens 2003 yılından 2007 yılına ka-

dar ertapenem kullanımının artmasıyla beraber imipeneme

duyarlılıklarında bir azalma meydana gelmiyor. Önemli bir

avantaj.

2010 çalışması. Yine retrospektif çalışma, 25 hastanenin ve-

risi bu, Amerika Birleşik Devletleri’nde. Antipsödomonal

karbapenem duyarlılık oranlarındaki değişiklik. Ne zaman?

Ertapenem kullanıma girmeden önceki 3 yıl ve kullanıma

girdikten sonraki 3 yıl içerisinde.

Bakın biri ilk 3 yıl ertapenem kullanımı yok, imipenem duyarlı-

lığı. Sonraki 3 yılda imipenem duyarlılığında Pseudomonas’da’

bir sorun yok.

Hep bunu Pseudomonas için anlattım. Çünkü s Pseudomonas’da

bazı suşlarda duyarlılıkta olduğu için, yakın, acaba direnç mu-

tant seçici pencereye bir yakınlık söz konusu olabilir mi? diye.

Bütün bu çalışmalarda Pseudomonas için bile gösterileme-

di, Acinetobacter’e hiç etkisi olmadığından. Collins’in yeni

bir derlemesi. Ertapenem tedavisinde GSBL salgılayan En-

terobacteriaceae kan infeksiyonlarında, çok yeni bir makale

AAC 2012’de. Pseudomonas ve Acinetobacter’lerde karbape-

nem direncini sınırlamak için GSBL üreten suşlarla meyda-

na gelen bakteremilerde ertapenem tercih edilmelidir, diye

ortaya koymuşlar.


Benzer çalışma 2011, Lima ve arkadaşları, Brezilya’dan bir

çalışma. Ertapenemin kullanıldığı 2 yılla, önceki ve sonraki

duyarlılıkları karşılaştırıyor. Acinetobacter için ve yine buna

benzer bir yorumu bulmak mümkün.

Değerli arkadaşlarım, bu son 30-35 dakika içerisinde size

ekosistem üzerindeki etkiyi anlatmaya çalıştım. Aslında ha-

kikaten antibiyotiklerin ekosistem üzerindeki direnç seçimi

önemli bir “collateral damage”, önemli bir yan etki, önemli bir

biyolojik olaydır. Ve bu tedavi ettiğimiz mikroorganizmadaki

direnç seçiminden çok daha ciddi bir olay, çünkü kendi vücu-

dumuzda kullandığımız antibiyotiklere dirençli bir popülas-

yon yaratıyoruz. Buna mani olmak lazım. Nasıl mani olacağız?

Tabi infeksiyonu azaltacağız. İnfeksiyon kontrolü MRSA, VRE,

GSBL, Pseudomonas, buraya Acinetobacter’i de ilave etmek la-r

zım. Bir taraft an infeksiyonu azaltmaya çalışacağız infeksiyon

kontrol yöntemleriyle; öbür taraft an da antibiyotikleri kontrol-

lü kullanacağız. İşte son 7-8 yıldır “antimicrobial stewardship”

antibiyotik rehberliği gündemde. Bunun içerisinde antibiyotik-

leri mümkün olduğu kadar az kullanmak, tedavi süresini kısa

tutmak, doğru antibiyotiği doğru dozda doğru yerde kullan-

mak, işte bunlar içerisinde bir faktör de direnç seçme özellikle-

rini dikkate almak ki en güzel örneği GSBL tedavisinde giderek

kullanımı artan karbapenem antibiyotiklerden hangisini tercih

edelim. İmipenem gibi, meropenem gibi geniş spektrumlu

daha geniş daha doğrusu antipsödomonal aktivitesi olanlar

kullanıldığında hemen dirençli Pseudomonas aeruginosa’nın

ya da Acinetobacter’in seçildiğini çalışmalar gösterdi. Ertape-r

nem kullanılırsa hem GSBL’yi hakkıyla tedavi ediyor bir taraf-

tan, hem bu dirençli Pseudomonas’ın dirençli Acinetobacter’in r

seçilmesine mani oluyor ve çok enteresan diğerlerinin, bu iki

mikroorganizmanın dışındaki demin gösterdiğim Amerikan

çalışmalarında, ne imipeneme ne ertapeneme duyarlılıkların-

da da bir azalma meydana gelmiyor.

Bu direnç seçme özelliği de artık antibiyotik kullanımının

ekosistem üzerindeki etkisi. Esas direnç seçme özelliği de

bizim doğru antibiyotik kullanım politikaları içerisinde yer

alması gereken bir faktör olarak ortaya çıkıyor.

Beni dinlediğiniz için hepinize çok teşekkür ediyorum.

Documents

Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve Ekosistem azidim kullanımının kontrol altına alınması. Tabi bu arada hastane infeksiyonlarını konuşuyoruz mutlaka infek-siyon kontrol önlemleri