4/2/2014

1

Allergic Conjunctivitis:Current Trends and Advancements2014 ASCRS•JCAHPOBoston, MA., U.S.A.Saturday, April 26, 2014Session A3:30pm

Dr. John T. HuangDr. John T. Huang M.D., FRCSC, Dipl ABODr. Peter T. Huang M.D., FRCSC, Dipl ABOUniversity of Calgary, Faculty of Medicine

Synopsis & Educational Value: Course will reviewthe diagnosis, investigation, and treatment of allergicconjunctivitis. New treatments and current trends inresearch will be reviewed.Objectives: Attendees will be able to describe theclinical presentation, the differential diagnosis andginvestigations of allergic conjunctivitis, and treatmentsavailable.

Relationships with Commercial Interests:None

Case 1‐ 61 year old female with 4 day history of am eyes being shut closed. Very itchy and sore. On Latanoprost OU. Vision no change. 

Case 2‐ 23 year old female with 9 month history of sore, itchy and scratchy eyes. Has been on “lots” of different drops with little resolution. Thinks some were antibiotics. Runny nose. Vision unchanged.

Case 3‐ 54 year old female with sore eye. Has been on 

three courses antibiotic drops and also tried Visine. No help. Eye bit blurry. 

Case 4‐74 year old female with 3 week history of sore, itchy eyes 

and eyelids. Bit blurry. On Combigan drops.

4/2/2014

2

Case 5‐ 37 year old farmer with long standing redness, itching and blur. Has seen many doctors and only some relief. Also, stuffy nose that is worse every spring. 

Case 6‐ 78 year old male with chronic redness and discomfort. No blur. Growing “spot” on OS. Had “scraping” on OD in past.

Estimated Prevalence of Allergic Conjunctivitis

Seasonal allergic conjunctivitis (SAC) and perennial allergic conjunctivitis (PAC) account for ~95% of all ocular allergy cases in the United States1

More than half of allergic conjunctivitis cases are seasonal or intermittent2

95%95%SAC & PACSAC & PAC

Over 41 million bottles of over‐the‐counter (OTC) and 4 million bottles of prescription anti‐allergy ophthalmics are consumed yearly3

~20% population affected, of these 59% 

affected year round and 46% affectedquality of life (2013 AAO PPP Conjunctivitis)

1. Butrus S et al. Ophthalmol Clin North Am. 2005;18(4):485‐492.2. Bielory BP et al. ACTA Ophthalmol. 2011:1‐9. 3. Slonim CB and Boone R. Formulary. 2004;39: 213‐222.

5% Other

Heparin

Histamine

TryptaseChymase

Allergic Response:  Multiple Inflammatory Mediators

Early Phase (0 1 hour)

chemotaxisLate Phase (1 24 hours)

Allergen

EosinophilsMast CellsBasophils

ItchRednessChemosis

10 10

Heparin

Mast Cell

HingoraniM et al. "Conjunctivitis." Allergy, 2nd Ed. London: Mosby, 2002

ItchRednessChemosis

ChemosisDischargeChemosis

LTsHistamine CytokinesPGsPAF

Neosynthesis

Arachidonic Acid derived

RednessPain/Itch

Proteins

LTs=leukotrienes; PAF=platelet activating factor; PGs=prostaglandins.

2013 American Academy of Ophthalmology PPP Conjunctivitis

AllergicSeasonal AllergicVernalAt i

Mechanical/Irritative/ToxicSLKContact lens relatedFloppy eyelidGiant FornixAtopic

Giant Papillary Conjunctivitis (also has a mechanical component)

Giant FornixPediculosisMedicationConjunctival chalasis

2013 American Academy of Ophthalmology PPP Conjunctivitis

ViralAdenoviralHSVVZV

BacterialBacterial( including gonococcal and nongonococcal)VZV

Molluscom Contagiosum

nongonococcal)Chlamydial

4/2/2014

3

2013 American Academy of Ophthalmology PPP Conjunctivitis

Immune MediatedOcular Mucous Membrane PemphigoidGraft versus host disease

NeoplasticSebaceous Cell CarcinomaOcular surface Graft versus host disease

Stevens‐Johnson Syndrome

Ocular surface squamous neoplasiaMelanoma

Associated/predisposing f l h l lfactors/natural history/clinical signs

Seasonal(Perennial) Allergic ConjunctivitisEnvironmental allergens, allergic rhinitisRRecurrentBilateral Conjunctival injection, chemosis, watery discharge, mild mucous discharge

Vernal KeratoconjunctivitisEnvironmental allergensMore in hot, dry climates( eg. Mexico, North and South America)Onset in childhood, males, chronic with acute, decrease over 2‐ 20 years  90% assoc  atopic conditions years, 90% assoc. atopic conditions such as asthma, eczema, allergic rhinitisPalpebral and Limbal subtypesBilateral, giant papillary hypertrophy (superior‐cobblestone), bulbar injection, conj scars, watery/ mucoid discharge, limbal Trantas dots, corneal erosions/ neovascular/ vernal plaque/shield ulcer

Atopic KeratoconjunctivitisGenetic predisposition(5‐20% population; 20‐40% of atopic dermatitis pts., 85% asthma, more male, peak 30‐50 years)Environmental allergens acute gepisodes, Type 1 and 4 reactionChildhood onset, chronic with acuteBilateral, eczematoid blepharitis, eyelid thickening/scar/lash loss/papillary hypertrophy(inferior), 

conj scarring,watery/mucoiddischarge, corneal neo/ulcer/scar, PEK. Associated with keratoconus/ subcap cataract/Herpes keratitis

Atopic KeratoconjunctivitisPeriocular eczema Corneal pannus and haze

4/2/2014

4

Atopic KeratoconjunctivitisIncreasing corneal pannus Invading visual axis

Atopic KeratoconjunctivitisSymblepharon Posterior subcapsular

cataract

Characteristics  VKC  AKC 

Age at onset Generally presents at a younger age than AKC

‐

Sex Males are affected preferentially. No sex predilection

Seasonal variation Typically occurs during spring months

Generally perennial

Discharge Thick mucoid discharge Watery and clear discharge

Table. Major Differentiating Factors Between VKC and AKC

Conjunctival scarring ‐ Higher incidence of conjunctival scarring

Horner‐Trantas dots Horner‐Trantas dots and shield ulcers are commonly seen.

Presence of Horner‐Trantas dots is rare.

Corneal neovascularization Not present Deep corneal neovascularization tends to develop

Presence of eosinophils in conjunctival scraping

Conjunctival scraping reveals eosinophils to a greater degree in VKC than in AKC

Presence of eosinophils is less likely

Giant Papillary ConjunctivitisContact lens misuse, poor fit, allergy to solutions. Suture and prosthesis exposure.Gradual increase , type 1 and type 4 reactionPapillary hypertrophy (>0.3mm),superior papillary hypertrophy, mucoid discharge, lid swelling, ptosis

Superior limbic keratoconjunctivitis(SLK)

Dysthyroid state, middle aged, female Subacute, wax and wane over  yearsover  yearsBilateral superior bulbar injection/edema/keratinization, fine upper papillary reaction, PEK, Corneal filaments(superior).

Contact lens related keratoconjunctivitis

Contact lens related mechanical irritation, hypoxia, preservativesSubacute to acuteSubacute to acuteMay take time to resolveDiffuse conj hyperemia, corneal neo. Punctatekeratopathy, papillary hypertrophy. Limbalstem cell deficiency?

4/2/2014

5

Contact lens related keratoconjunctivitisContact lens wear can cause a change in corneal physiology, which can lead to epithelial, stromal, and endothelial compromiseendothelial compromise. Other complications include lens deposition, allergic conjunctivitis, giant papillary conjunctivitis, peripheral infiltrates, microbial keratitis, and neovascularization

Floppy eyelid syndromeObesity, sleep apnea, upper lid laxity, upper eyelid over lower (lid imbrication),ptosis

Chronic irritation due to nocturnal eyelid ectropion( tarsus contact y p (bedding)

Upper lid edema, easily everted, diffuse papillary reaction, PEK, pannus, bilateral, keratoconusassociated

Floppy eyelid syndromePresenting symptoms ‐Unilateral or bilateral chronic eye irritation and burningTearingRopy, mucoid discharge; usually py g yworse in the morningDecreased vision, if there is an associated keratopathyDaytime somnolenceMorning headaches

Giant fornix syndromeElderly women(8th – 10th

decade),upper lid ptosis with large fornix, mucopurolentmaterial(waxes and wanes).

Enlarged superior fornix

Results in a chronic staphylococcal pseudomembranous conjunctivitis that arises from a self‐perpetuating infection of a nidus of protein coagulum located in the expansive upper conjunctival fornices of the elderly

Similar to floppy eyelid

More often unilateral

Pediculosis palpebrarum(Phthiruspubis)

Sexually transmitted, pubic lice, alert if in childrenBlepharitis/conjunctivitisUni/Bilateral follicular Uni/Bilateral follicular conjunctivitis,lice at base of lash/nits on shaft/bloody debris

Medication induced keratoconjunctivitis (Toxic)

Glaucoma topical meds, topical antibiotics, antivirals, preservatives, Other irritantsOPolypharmacy, increased frequency, worsens over timesConjunctival injection, inferior fornix/bulbar conj follicles,eyelid erythema/ dermatitis

4/2/2014

6

Conjunctival chalasisHistory previous eye surgery, dry eye, redundant conj

Chronic irritation, similar symptoms to dry eyes

R d d t j tiRedundant conjunctiva

Significant but selective inflammatory markers in conjunctival chalasis, including pro‐matrix metalloproteinase‐9 and cytokines IL‐6 and IL‐1 beta (Acera et al. Ophthalmic Res 2008)

Treatment

Seasonal Allergic ConjunctivitisOTC/prescription antihistamines/H1 receptor blockersMast cell stabilizersMast cell stabilizersCorticosteroidsLubricants/other measuresSee later

Vernal ConjunctivitisAdjust environmentTopical/oral antihistaminesAcute‐ topical steroidsCyclosporine 0.05% for kkeratoconjunctivitisSteroid injection(supratarsal)Over 2 years age‐ topical pimecrolimus/tacrolimusShield ulcer‐ scrape plaque/topical antibiotic

Atopic ConjunctivitisAdjust environment

Topical/oral antihistamines

Acute‐ topical steroids

Cyclosporine 0.05% for keratoconjunctivitis

Steroid injection

Over 2 years age‐ topical pimecrolimus/tacrolimus

Shield ulcer‐ scrape plaque/topical antibioticPhotograph c/o Logan et al

Giant Papillary ConjunctivitisRid causative agentMast cell stabilizersTreat aqueous deficiency, bl h i iblepharitisShort term topical steroids

4/2/2014

7

Superior limbic keratoconjunctivitis(SLK)(2013 AAO Conjunctivitis PPP)

Treat dry eye componentMast cell stablizer/ topical cyclosporineFilamentary keratitis‐ topical 10% acetylcysteine/hypertonic 5% saline.Ti ht    lid  ith l  Tight upper eyelid with loose superior bulbar conjSurgery? Correct thyroid problems. Rare vision losskeratinization of the epithelium (see the keratohyaline granules and anucleate squamous cells here) , acanthosis (notice the thickening to the far right), and cellular infiltration with lymphocytes, plasma cells

Superior limbic keratoconjunctivitis (SLK)SLK has been treated with, mast cell stabilizers, silver nitrate or thermal cauterisation of the superior bulbar conjunctiva, pressure patching, and large diameter bandage contact l (BCL) t i l t ti ilenses (BCL), topical trans‐retinoic acid 0.1%, and recession or resection of the superior bulbar conjunctiva.Over 50% of patients with SLK are said to have keratoconjunctivitis sicca and upper punctal plugs have been used to treat SLK (Watson et al. BJO 2002)

Topical liquid nitrogen cryo ( John T., Ocular surgery news , Jan 2012)

Contact lens related keratoconjunctivitis Hypoxia of limbal stem cells –PEK, pannus,neoStop contactT i l  idTopical steroidsCyclosporine 0.05%Orthokeratology related pseudomonas ulcer

Floppy eyelid syndromeUnsuccessful trials of artificial tears, vasoconstrictors, or topical steroids and antibiotics have already occurred before the correct diagnosis is madeg

Taping lids shut

Lubricants

Upper lid horizontal shortening

Ptosis repair

Keratoconus associated

Treat sleep apnea

Rule out Mitral valve prolapse

Giant fornix syndromeStaph aureus treat topical antibioticsTreat nasolacrimalobstruction/infectionCulture given increasing rates MRSA g g?Correct ptosisTopical steroids, oral antibiotics, sweeping upper fornicesconjunctivoplasty with resection of redundant forniceal conjunctiva with subconjunctival antibiotics( Nabavi CB et al, Ophthal PlastReconstr Surg 2013 Jan‐Feb)

Pediculosis palpebrarum(Phthiruspubis)

Remove lice and nitsSmother nits with erythromycin/bacitracinointmentyellow mercuric oxide 1%; ammoniated mercuric oxide 3%; cholinesterase inhibitors; fluorescein20%; and 2.5% pyrethrum creamTreat rest of bodyNotify contacts and school

4/2/2014

8

Medication induced keratoconjunctivitis (Toxic)

Stop offending agentTopical steroidsNon preserved lubricantSub‐epithelial fibrosis‐topical steroids

Conjunctival chalasisOcular lubricantsTopical steroidsSuperficial conjunctival

i i    b    cauterization may be an effective treatment for mild or moderate levels of conjunctival chalasis? Conjunctival resection with placement of AMT

Black et Al. March 2012 Review of Optom

Table 1. Comparison of Type 1 and Type 4 Hypersensitivity Reactions

Type 1 Type 4

Antigen Exogenous external Endogenous tissues/organs

Time Minutes Days

Antibody IgE None

Transfer Antibody T Cells

Histology Eosinophils/basophils Lymphocyctes/monocytes

Black et Al (March 2012)

Type 1 Type 1 Type 1 and Type 4 Type 1 and Type 4 Mechanical

IgE IgE IgE/Tcell IgE/Tcell Lymphocyte mediated(Type 1&4?)

Table 2. Diagnostic Characteristics for the Different Forms of Allergic Conjunctivitis10

SAC PAC VKC  AKC GPC

Age 20‐40 20‐40 <10 <5 or 20‐50 Any

Sex M=F M=F M>F M>F M=F

Season Spring, Fall Perennial Spring, Fall,i l

Any AnyPerennial

Papillae Small Small Giant Frequent Giant

Serum IgE 78% 78% Variable Constant Constant

Eosinophilsin Scraping

25% 43% Typical Typical Frequent

GobletCells

Increased Increased Increased Reduced Variable

2013 American Academy of Ophthalmology PPP‐ Seasonal Allergic Conjunctivitis(SAC)

“ Mild SAC can be treated with an over the counter antihistamine/vasoconstrictor agent or with the more effective second generation topical Histamine H1‐receptor  antagonists. Chronic use of vasoconstrictor agents can be associated with rebound vasodilationonce the agent is stopped. If the condition is frequently recurrent or persistent, mast cell stabilizers can be utilized. May new medications combine antihistamine activity with mast cell stabilizing properties and can be utilized with either acute or chronic disease.”

2013 American Academy of Ophthalmology PPP‐ Seasonal Allergic Conjunctivitis(SAC)

“If the symptoms are not adequately controlled, a brief course ( 1 or 2 weeks) of low potency topical corticosteroids can be added to the regimen. A NSAID drug, ketorolac, has also been approved by the FDA for the treatment of allergic conjunctivitis”.“Consultation with an allergist or dermatologist may be helpful for patients who have disease that cannot be adequately controlled with topical medications and oral antihistamines.”“ The use of topical mast cell stabilizers can also be helpful in alleviating the symptoms of allergic rhinitis.”

4/2/2014

9

Typical Therapies for Signs and Symptoms of SACOcular Therapy Mechanism Important Treatment 

ConsiderationsAntihistamines • Histamine H1 receptor antagonists

• Block histamine action• Only target histamine‐

mediated responses

Ocular Mast Cell Stabilizers

• Prevent mast cell degranulation and release of inflammatory mediators

• Primarily target early‐phase inflammatory mediators

• Most effective when used i  t   ti  

.

Bielory BP et al. Acta Ophthalmol. 2011:1‐9. 

prior to antigen exposure

NonsteroidalAnti‐inflammatory Drugs (NSAIDs)

• Inhibit activation of cyclooxygenases • Prevent prostaglandin production

• Do not reduce leukotriene production

• Do not inhibit histamineresponse

Corticosteroids • Broad‐spectrum anti‐inflammatory activity• Inhibit activation of multiple types of 

inflammatory cells • Limit production and cellular responses to

pro‐inflammatory mediators

• Potential for adverse effects,including increased IOP and cataract formation

Some may be useful in future

Therapeutic Targeting of Eosinophil Adhesion and Accumulation in Allergic Conjunctivitis(Baiula et al., Front Pharmacol. 2012;3:203)

“Accumulation of eosinophils in the eye is a key event in the onset and maintenance of allergic inflammation and is mediated by different adhesion molecules.”Baiula et al.

“Cell adhesion‐based therapeutic strategies specifically target adhesion molecules. For example, bimosiamose, a selectin antagonist, blocks the recruitment of eosinophils mediated by E‐selectin  The antihistamine eosinophils mediated by E selectin. The antihistamine levocabastine, several small antagonists, and the monoclonal antibody natalizumab can interfere with the interaction between α4β1 integrin and VCAM‐1, while efalizumab and levocabastine can affect αLβ2/ICAM‐mediated adhesion.”

Current practical implicationsBimosiamose (TBC‐1269) blocks E‐selectin‐mediated leukocyte recruitment and attenuates late asthmatic reactions after allergen challenge in mild asthmatics.

Efalizumab was approved for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (Frampton and Plosker, Am. J. Clin. Dermatol,2009), but was i hd  f   h   k  i    b   f  h     f  i  withdrawn from the market in 2009 because of three cases of progressive 

multifocal leukoencephalopathy.

Natalizumab (Tysabri™), used in patients with multiple sclerosis is complicated by rare cases of progressive multifocal leukoencephalopathy .

Rupatadine is a selective and long‐acting new drug with a strong antagonistic activity toward both histamine H1 receptors and platelet‐activating factor receptors. It showed potent anti‐allergic activity in vitro, including inhibition of mast cell degranulation and eosinophil chemotaxis, and in vivo.  Oral tablets effective in treatment of  allergic rhino‐conjunctivitis (Compalati E. et al.,Current Medical Research and Opinion,November 2013)

Selective glucocorticoid receptor agonists (SEGRAs)

Glucocorticoid efficacy is due in part to the prevention of eosinophilaccumulation, activation, and induction of eosinophil apoptosis, suppression of the synthesis and release of eosinophil survival factors, and stimulation of eosinophil engulfment by phagocytic cell.It has been hypothesized that transrepression is the key mechanism of the anti‐inflammatory effects of glucocorticoids, whereas transactivation has been assumed to cause side effects.Glucocorticoids can either activate transcription (transactivation) by directly binding to the promoter region of target genes or by interacting with other transcription factors, such as activator protein‐1, nuclear factor‐kappa B, and others, or it can suppress transcription(transrepression).Mapracorat (also known as ZK245186 or BOL‐303242‐X) is a novel selective glucocorticoid receptor agonist that maintains a beneficial anti‐inflammatory activity but seems to be less effective in transactivation, resulting in a lower potential for side effects. Studies of this SEGRA and others is ongoing (Berlin M. Expert Opin. Ther. Pat 2010).

4/2/2014

10

Leukotriene AntagonistsLTs are generated by a number of cells including mast cells, eosinophils,basophils, and neutrophils. They mediate chemotaxis, vascular permeability, edema, eosinophilmigration, airway constriction, and smooth muscle contraction (Samuelsson et al., Science 1997). As their 997effect has a long time efficacy , these molecules are defined as “slow reacting substances”.There are two different LT inhibitors/modifiers:

‐ LT receptor antagonists (LTRAs; montelukast, zafirlukast, and Pranlukast). 

‐ 5‐Lypoxigenase inhibitor of LT synthesis (zileuton).

How does it relate to ocular allergy?

Leukotrienes play a role in the development of seasonal allergic conjunctivitis as well as the more severe forms as vernal keratoconjunctivitis and atopic keratoconjunctivitis (Leonardi et al., Clin. Exp. Immunol 2008).Montelukast(Singulair‐Merck) usage has been examine by Gane J. et al. (The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice“Leukotriene Receptor Antagonists in Allergic Eye Disease A Systematic“Leukotriene Receptor Antagonists in Allergic Eye Disease: A Systematic Review and Meta‐analysis” Jan 2013.)Eighteen trials, using the LTRA montelukast (in Allergic Conjunctivitis only), reviewed.Conclusion‐in SAC, LTRAs (evidence for montelukast only) are more efficacious than placebo but less efficacious than oral antihistamines, when treating patients aged 15 years or older.But El‐Hossary et al., Australian Journal of Basic and Applied Sciences, 2010. –demonstrated effectiveness of topical form of montelukast. Not as effective as topical steroids.

Table 1: Costs for commonly used topical anti‐allergy medications. Prices were obtained from epocrates.com, 

Available agents  Recommended Dosage 

Approximate Cost 

The prices are 2011 U.S. from Epocrates and a few from Canada(in brackets)‐ but you get the idea

pJanuary 8, 2011. Therapeutic Category Antihistamine/ vasoconstrictor 

Antazoline/naphazoline (Vasocon‐A®) Pheniramine/naphazoline (Opcon‐A®, Naphcon‐A®, Visine‐A®) 

2‐4 times daily  $18 for 15 mL; $10.50 for 30 mL 

Antihistamine  Emedastine 0.05% solution (Emadine®) 

qid  $79 for 5 mL($31.7) 

Nonsteroidal anti‐inflammatory drugs 

Ketorolac 0.5% suspension (Acular®) 

qid  $126 for 5 mL; $236 for 10 mL($22) 

Corticosteroids  Loteprednol 0.2% suspension (Alrex®) 

qid  $91 for 5 mL; $166 for 10 mL ($42)

Table 1(continued): Costs for commonly used topical anti‐allergy medications. Prices were obtained from epocrates.com, January 8, 2011. Mast‐cell stabilizer 

Cromolyn sodium 4% solution (Crolom®, Opticrom®) Lodoxamide 0.1% solution (Alomide®) Pemirolast 0.1% solution (Alamast®) Nedocromil 2% solution (Alocril®)

4‐6 times daily 

qid 

qid 

bid 

$32 for 10 mL generic 

$103 for 10 mL ($24)$112 for 10 mL 

$93 for 5 mL($43) 

So keep the costs in mind given the duration of need.

solution (Alocril®) Multiple‐acting agents 

Olopatadine 0.1% solution (Patanol®) Olopatadine 0.2% solution (Pataday®) 

Ketotifen 0.025% solution (Zaditor, Alaway, Refresh Eye Itch Relief, Claritin Eye, and Zyrtec Itchy Eye Drops) 

Azelastine 0.05% solution (Optivar®) Epinastine 0.05% solution (Elestat®) Bepotastine 1.5% solution (Bepreve®) 

bid 

qd 

bid 

bid 

bid 

bid 

$116 for 5 mL($38) 

$112 for 2.5 mL

$15‐70 for 5 mL(Alaway is $12 in US for 10 mL bottle) ($41)

$96 for 6 mL generic or $114 for 6 mL$117 for 5 mL

$177 for 10 mL

Case 1‐Bacterial conjunctivitisCase 2‐Seasonal Allergic Conjunctivitis

4/2/2014

11

Case 3‐Iritis right eye Case 4‐Toxic conjunctivitis

Case 5‐Moderate allergic conjunctivitis only responsive to 0.2% 

loteprednol. Eventually had cataracts requiring removal.Case 6‐Mild  episcleritis. Patient happy with simple lubricants. What about the OS “spot”?

Just swabbed it and…  Thank youAcknowledgments:

Katherine Huang