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Posters S487 S. Hadj-Rabia a,, Y. Al-Sarraj b , M. Kambouris b , S. Leclerc a , C. Bodemer a , H. El Shanti b a MAGEC, Necker, Paris, France b Medical Genetics Center, Shafallah Medical Genetics Center, Doha, Qatar Auteur correspondant. Mots clés : Claudine ; Hypokalièmie ; Ichtyose ; Syndrome HELIX Introduction.— Les ichtyoses sont caractérisées par une anoma- lie de la formation de la cornification d’origine génique. Au sein de ce large groupe, nous avions identifié le rôle de la claudine 1, une protéine de structure des jonctions serrées, dans la surve- nue du syndrome NISCH associant cholangite sclérosante et ichtyose néonatale. Nous décrivons le rôle d’une nouvelle claudine dans la survenue d’un syndrome que nous avons dénommé HELIX (Hypo- hidrose, déséquilibre Electrolytique, hypoLacrymie, Ichtyose et Xerostomie). Observations.— Deux enfants, frère et sœur, étaient adressés pour suspicion de dysplasie ectodermique. Ils avaient une discrète KPP, une xérose, une xérostomie sévère, une hypolacrymie (Test de Schir- mer positif). Les ongles, les cheveux et les dents étaient normaux. L’aîné était hospitalisé pour un malaise révélant une hypokaliémie par fuite rénale. Les explorations biologiques, chez lui et sa sœur, confirmaient l’hypokaliémie avec kaliurèse élevée. Ils étaient les derniers enfants d’une fratrie de 5 enfants née d’un couple appa- renté. L’histologie montrait un aspect d’ichtyose par prolifération et la microscopie électronique un desmosome dupliqué superposable à celui décrit au cours du syndrome NISCH. Résultats.— Une étude de liaison, par cartographie d’homozygotie, permettait d’identifier deux régions d’homozygotie dont l’une contenait un gène candidat : CLDN10 codant la claudine10. Une mutation faux-sens, conduisant à une substitution p.S129L, était absente d’une cohorte de 1000 génomes de même origine ethnique. Elle était prédite comme délétère par les logiciels appropriés. Discussion.— La description de ce second syndrome associé à des mutations d’une claudine souligne l’importance de la place des jonctions serrées dans la survenue d’un trouble, même mineur, de la cornification. Il montre l’importance de l’examen dermatologique chez des patients ayant des hypokaliémies précoces inexpliquées. Enfin, il ouvre un champ d’investigation à propos de l’interaction des différents systèmes jonctionnels au sein des épithéliums. En effet, alors que les claudines sont des protéines de structure des jonctions serrées, reste à expliquer l’aspect dupliqué du des- mosome qui semble caractéristique des ichtyoses impliquant les claudines. Conclusion.— Description d’une nouvelle ichtyose syndromique en rapport avec des mutations du gène CLDN10. Déclaration d’intérêt.— Aucun. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.285 Mélanomes P117 Efficacité du vemurafenib chez deux patients atteints de mélanome métastatique BRAF discordant M. Saint-Jean a , A. Brocard a,, G. Quereux a , J.-M. Nguyen b , L. Peuvrel a , A.-C. Knol c , A. Khammari a,c , M. Denis d , B. Dréno a,c a Unité d’onco-dermatologie, CHU Hôtel-Dieu, France b Pimesp, hôpital Saint-Jacques, France Auteur correspondant. c Laboratoire d’immuno-dermatologie, CHU Hôtel-Dieu, France d Laboratoire de biochimie, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France Mots clés : Mélanome métastatique ; Mutation BRAF ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib a révolutionné la prise en charge thérapeutique des patients atteints de mélanome métastatique muté V600. La prescription de ce traitement nécessite donc de connaître le statut BRAF de chaque patient. Cependant, la concor- dance entre plusieurs prélèvements d’un même patient et la réponse thérapeutique au vemurafenib des patients BRAF discor- dants sont mal connues. Patients et méthodes.— Étude monocentrique rétrospective de l’ensemble des analyses BRAF réalisées pour les patients vus entre janvier 2011 et juin 2012. La recherche de mutations de BRAF était réalisée par une amplification spécifique d’allèle (sensibilité 5 %) complétée dans tous les cas par un séquenc ¸age d’ADN (détection de la mutation BRAF V600E si ADN présent dans au moins 10 % des cellules). Résultats.— Trois cent soixante-sept prélèvements provenant de 278 patients étaient analysés. Parmi eux, 74 patients (27 %) avaient plusieurs prélèvements (59 patients avec 2 échantillons et 15 avec 3). Parmi ces 74 patients, 10 (13,5 %) avaient un statut BRAF discor- dant (défini par au moins 1 prélèvement muté V600 et 1 prélèvement BRAF non muté) : — entre le mélanome primitif et une métastase (n = 2) ; — entre 2 métastases distinctes (n = 6) ; — entre 3 métastases (n = 2). Parmi ces 10 patients discordants, 2 ont été traités par vemurafenib. Pour la patiente 1, la discordance concernait deux métastases cuta- nées prélevées à 6,5 ans d’intervalle, la métastase la plus récente étant BRAF V600E mutée. Pour le patient 2, deux prélèvements (métastases ganglionnaire et cutanée) étaient BRAF mutés alors que la métastase hépatique était BRAF non mutée. Les 2 patients ont présenté une réponse thérapeutique prolongée au vemurafenib (stabilisation pendant 9 mois pour la patiente 1 et rémission par- tielle y compris de la métastase hépatique pendant 8 mois pour le patient 2). Discussion.— Nous rapportons pour la première fois l’efficacité du vemurafenib chez des patients atteints de mélanome métasta- tique BRAF discordant. Deux études seulement dans la littérature détaillent l’existence de discordance du statut BRAF chez des patients atteints de mélanome métastatique dans des proportions variant de 15 % à 44 %, mais sans étude de l’efficacité du vemurafe- nib. Conclusion.— Nos résultats suggèrent fortement la nécessité de rechercher la mutation BRAF sur au moins 2 prélèvements tumo- raux distincts chez les patients atteints de mélanome métastatique avant d’exclure le traitement par vemurafenib. Déclaration d’intérêt.— Aucun. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.286 P118 Alopécie secondaire à une hypothyroïdie survenue sous vemurafenib J. Fahmy-Gravel a,, C. Fite a , J. Bertherat b , C. Picard-Dahan a , E. Bouhanna a , B. Crickx a , E. Maubec a a Dermatologie, hôpital Bichat-Claude-Bernard, France b Endocrinologie, hôpital Cochin, Paris, France Auteur correspondant. Mots clés : Alopécie ; Hypothyroïdie ; Vemurafenib Introduction.— Le vemurafenib améliore la survie des patients atteints de mélanomes métastatiques B-RAF mutés au prix d’une toxicité en général modérée. Une alopécie est observée chez 35 % des patients et peut être à l’origine d’un préjudice esthétique majeur. Aucun cas de dysthyroïdie sous vemurafenib n’a été rap-

Alopécie secondaire à une hypothyroïdie survenue sous vemurafenib

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Page 1: Alopécie secondaire à une hypothyroïdie survenue sous vemurafenib

Posters S487

S. Hadj-Rabia a,∗, Y. Al-Sarraj b, M. Kambouris b, S. Leclerc a,C. Bodemer a, H. El Shanti b

a MAGEC, Necker, Paris, Franceb Medical Genetics Center, Shafallah Medical Genetics Center,Doha, Qatar∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Claudine ; Hypokalièmie ; Ichtyose ; Syndrome HELIXIntroduction.— Les ichtyoses sont caractérisées par une anoma-lie de la formation de la cornification d’origine génique. Au seinde ce large groupe, nous avions identifié le rôle de la claudine1, une protéine de structure des jonctions serrées, dans la surve-nue du syndrome NISCH associant cholangite sclérosante et ichtyosenéonatale. Nous décrivons le rôle d’une nouvelle claudine dans lasurvenue d’un syndrome que nous avons dénommé HELIX (Hypo-hidrose, déséquilibre Electrolytique, hypoLacrymie, Ichtyose etXerostomie).Observations.— Deux enfants, frère et sœur, étaient adressés poursuspicion de dysplasie ectodermique. Ils avaient une discrète KPP,une xérose, une xérostomie sévère, une hypolacrymie (Test de Schir-mer positif). Les ongles, les cheveux et les dents étaient normaux.L’aîné était hospitalisé pour un malaise révélant une hypokaliémiepar fuite rénale. Les explorations biologiques, chez lui et sa sœur,confirmaient l’hypokaliémie avec kaliurèse élevée. Ils étaient lesderniers enfants d’une fratrie de 5 enfants née d’un couple appa-renté.L’histologie montrait un aspect d’ichtyose par prolifération et lamicroscopie électronique un desmosome dupliqué superposable àcelui décrit au cours du syndrome NISCH.Résultats.— Une étude de liaison, par cartographie d’homozygotie,permettait d’identifier deux régions d’homozygotie dont l’unecontenait un gène candidat : CLDN10 codant la claudine10. Unemutation faux-sens, conduisant à une substitution p.S129L, étaitabsente d’une cohorte de 1000 génomes de même origine ethnique.Elle était prédite comme délétère par les logiciels appropriés.Discussion.— La description de ce second syndrome associé à desmutations d’une claudine souligne l’importance de la place desjonctions serrées dans la survenue d’un trouble, même mineur, dela cornification.Il montre l’importance de l’examen dermatologique chez despatients ayant des hypokaliémies précoces inexpliquées.Enfin, il ouvre un champ d’investigation à propos de l’interactiondes différents systèmes jonctionnels au sein des épithéliums. Eneffet, alors que les claudines sont des protéines de structuredes jonctions serrées, reste à expliquer l’aspect dupliqué du des-mosome qui semble caractéristique des ichtyoses impliquant lesclaudines.Conclusion.— Description d’une nouvelle ichtyose syndromique enrapport avec des mutations du gène CLDN10.Déclaration d’intérêt.— Aucun.

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Mélanomes

P117Efficacité du vemurafenib chez deuxpatients atteints de mélanomemétastatique BRAF discordantM. Saint-Jean a, A. Brocard a,∗, G. Quereux a, J.-M. Nguyen b,L. Peuvrel a, A.-C. Knol c, A. Khammari a,c, M. Denis d, B. Dréno a,c

a Unité d’onco-dermatologie, CHU Hôtel-Dieu, Franceb Pimesp, hôpital Saint-Jacques, France∗ Auteur correspondant.

c Laboratoire d’immuno-dermatologie, CHU Hôtel-Dieu, Franced Laboratoire de biochimie, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France

Mots clés : Mélanome métastatique ; Mutation BRAF ; VemurafenibIntroduction.— Le vemurafenib a révolutionné la prise en chargethérapeutique des patients atteints de mélanome métastatiquemuté V600. La prescription de ce traitement nécessite donc deconnaître le statut BRAF de chaque patient. Cependant, la concor-dance entre plusieurs prélèvements d’un même patient et laréponse thérapeutique au vemurafenib des patients BRAF discor-dants sont mal connues.Patients et méthodes.— Étude monocentrique rétrospective del’ensemble des analyses BRAF réalisées pour les patients vus entrejanvier 2011 et juin 2012. La recherche de mutations de BRAF étaitréalisée par une amplification spécifique d’allèle (sensibilité 5 %)complétée dans tous les cas par un séquencage d’ADN (détectionde la mutation BRAF V600E si ADN présent dans au moins 10 % descellules).Résultats.— Trois cent soixante-sept prélèvements provenant de278 patients étaient analysés. Parmi eux, 74 patients (27 %) avaientplusieurs prélèvements (59 patients avec 2 échantillons et 15 avec3). Parmi ces 74 patients, 10 (13,5 %) avaient un statut BRAF discor-dant (défini par au moins 1 prélèvement muté V600 et 1 prélèvementBRAF non muté) :— entre le mélanome primitif et une métastase (n = 2) ;— entre 2 métastases distinctes (n = 6) ;— entre 3 métastases (n = 2).Parmi ces 10 patients discordants, 2 ont été traités par vemurafenib.Pour la patiente 1, la discordance concernait deux métastases cuta-nées prélevées à 6,5 ans d’intervalle, la métastase la plus récenteétant BRAF V600E mutée. Pour le patient 2, deux prélèvements(métastases ganglionnaire et cutanée) étaient BRAF mutés alorsque la métastase hépatique était BRAF non mutée. Les 2 patientsont présenté une réponse thérapeutique prolongée au vemurafenib(stabilisation pendant 9 mois pour la patiente 1 et rémission par-tielle y compris de la métastase hépatique pendant 8 mois pour lepatient 2).Discussion.— Nous rapportons pour la première fois l’efficacité duvemurafenib chez des patients atteints de mélanome métasta-tique BRAF discordant. Deux études seulement dans la littératuredétaillent l’existence de discordance du statut BRAF chez despatients atteints de mélanome métastatique dans des proportionsvariant de 15 % à 44 %, mais sans étude de l’efficacité du vemurafe-nib.Conclusion.— Nos résultats suggèrent fortement la nécessité derechercher la mutation BRAF sur au moins 2 prélèvements tumo-raux distincts chez les patients atteints de mélanome métastatiqueavant d’exclure le traitement par vemurafenib.Déclaration d’intérêt.— Aucun.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.286

P118Alopécie secondaire à unehypothyroïdie survenue sousvemurafenibJ. Fahmy-Gravel a,∗, C. Fite a, J. Bertherat b, C. Picard-Dahan a,E. Bouhanna a, B. Crickx a, E. Maubec a

a Dermatologie, hôpital Bichat-Claude-Bernard, Franceb Endocrinologie, hôpital Cochin, Paris, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Alopécie ; Hypothyroïdie ; VemurafenibIntroduction.— Le vemurafenib améliore la survie des patientsatteints de mélanomes métastatiques B-RAF mutés au prix d’unetoxicité en général modérée. Une alopécie est observée chez 35 %des patients et peut être à l’origine d’un préjudice esthétiquemajeur. Aucun cas de dysthyroïdie sous vemurafenib n’a été rap-

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porté dans la littérature. Nous rapportons pour la première fois lasurvenue d’une hypothyroïdie sous vemurafenib dont la prise encharge a nettement amélioré l’alopécie apparue sous vemurafenib.Observations.— Une patiente de 47 ans sans antécédent notabledébutait en avril 2012 un traitement par vemurafenib en premièreligne pour l’évolution métastatique sous-cutanée pectorale inopé-rable d’un mélanome cutané épigastrique de stade initial T2b, avecobtention d’une rémission complète après 6 semaines de traite-ment. Le bilan d’extension initial du mélanome avait fait découvrirun nodule thyroïdien lobaire droit avec une TSH plasmatique àla limite inférieure de la normale à 0,46 uUI/ml (N : 0,27—4,2),exploré par une cytoponction qui s’était avérée normale. Sur leplan de la tolérance, une alopécie importante grade II du cuir che-velu et des sourcils est apparue après 5 mois de traitement ; lapatiente présentait par ailleurs une kératose pilaire, une xérosecutanée grade I, une photosensibilité, une kératodermie palmoplan-taire chronique, une onychodystrophie et des arthralgies ; elle aégalement développé deux carcinomes épidermoïdes, de multipleskératoacanthomes, ainsi qu’un mélanome cutané de stade T1a.Huit mois après l’introduction du vemurafenib, on notaitl’apparition d’une hypothyroïdie périphérique avec une TSH à39 uUI/ml et une T4 libre abaissée à 10,2 pmol/l (N > 12). Larecherche d’anticorps anti-thyropéroxydase et anti-thyroglobulineétait négative. L’échographie thyroïdienne trouvait un aspect dethyroïde atrophique hypoéchogène et hétérogène et un volumelobaire légèrement inférieur par rapport à l’examen avant traite-ment. Un traitement par Levothyrox® à la posologie de 75 ug/j aété initié permettant une très nette amélioration de l’alopécie. Iln’y a pas eu d’autre prise médicamenteuse particulière sous vemu-rafenib.Discussion.— La cause de l’alopécie sous vemurafenib est actuel-lement inconnue. Notre observation suggère qu’elle pourrait êtresecondaire à une hypothyroïdie induite par le vemurafenib dans cer-tains cas. De facon intéressante, la sensibilité aux inhibiteurs deB-RAF dans le traitement des cancers de la thyroïde est rapportéedans une étude sur modèle murin B-RAF muté V600E, avec appari-tion d’une hypothyroïdie 48 h après l’introduction de la thérapie.Conclusion.— Dans ce contexte, le dosage de la TSH chez les patientsprésentant une alopécie sous vemurafenib nous paraît devoir êtreproposé.Déclaration d’intérêt.— Aucun.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.287

P119Protocole de désensibilisation rapideau vemurafenib lors de réactionscutanées sévères : deux cas�

A. llanos ∗, J.-L. Bourrain , O. Dereure , B. Guillot , C. GirardDermatologie, CHU Saint-Eloi Montpellier, Montpellier, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Désensibilisation ; Rash cutané ; VemurafenibIntroduction.— Le vemurafenib a permis une augmentation de lasurvie globale chez les patients atteints d’un mélanome métasta-tique muté BRAF V600. Il induit cependant de nombreux effetssecondaires dont la sévérité peut compromettre la poursuite dutraitement. Nous rapportons 2 cas de protocoles de désensibilisa-tion rapide au vemurafenib permettant la reprise du traitementchez 2 patients ayant développé une réaction cutanée sévère.Observations.— Cas no 1 : une patiente de 56 ans, développait10 jours après l’introduction d’un traitement par vemurafenib unrash maculo-papuleux généralisé associé à une kératite bilatéraleet une fièvre à 38◦. L’histologie cutanée était compatible avecune toxidermie. Deux tentatives de reprise du traitement étaienteffectuées, à trois-quart puis à mi-dose entraînant à chaque fois larécidive en quelques heures d’un exanthème diffus avec fièvre ethypotension sévère imposant un nouvel arrêt. Une troisième réintro-

duction en milieu hospitalier selon un protocole de désensibilisationorale rapide permettait la reprise du traitement à demi-dose envingt quatre heures. Cas no 2 : une patiente de 75 ans, se plai-gnait après 8 jours de traitement par vemurafenib d’une asthéniemajeure entraînant une diminution de la posologie à mi-dose.Vingt-quatre heures plus tard apparaissait un rash maculo-papuleuxdiffus, sans atteinte muqueuse, accompagné d’une sensation demalaise général et d’une fièvre. L’histologie cutanée mettait enévidence des nécroses kératinocytaires compatibles avec une toxi-dermie. L’évolution était rapidement favorable après interruptiondu traitement. Une induction de tolérance selon le même protocolede désensibilisation permettait une reprise du traitement à pleinedose.Discussion.— Nos deux patientes développaient sous vemurafenibune toxicité cutanée grade 3 impliquant une réduction de posologie.La récidive d’une éruption de même sévérité à mi dose justifie-rait en théorie d’un arrêt définitif du traitement. Cependant, pourdes traitements considérés comme d’importance vitale des proto-coles de désensibilisation ont été proposés dont le principe reposesur l’administration étalée sur quelques heures à quelques joursde dilutions croissantes du médicament jusqu’à la dose thérapeu-tique. Une seule observation de désensibilisation au vemurafeniba été publiée chez un patient ayant développé un syndrome deStevens- Johnson ; selon un schéma de désensibilisation progressifsur 22 jours. La toxicité cutanée développée par nos patientes étantmoins sévère, le schéma de désensibilisation adopté dans nos casétait rapide puisque la dose thérapeutique était obtenue en vingtquatre heures sans récidive de l’éruption cutanée.Conclusion.— Nous rapportons les deux premiers cas de désensibi-lisation au vemurafenib selon un schéma rapide avec une bonnetolérance.Déclaration d’intérêt.— Aucun.� Iconographie disponible sur CD et Internet.

http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2013.09.288

P120Trois cas de panniculite induite par levemurafenib : une nouvelle toxicitécutanée des inhibiteurs de BRAF�

A. Chaminade a,∗, H. Conte a, T. Jouary a, A. Fauconneau a,H. Begueret b, M. Beylot-Barry a, A. Pham-Ledard a

a Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, Franceb Service de pathologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France∗ Auteur correspondant.

Mots clés : Anti-BRAF ; Nodule sous-cutané ; Panniculite ;VemurafenibIntroduction.— Les inhibiteurs de BRAF sont fréquemment pour-voyeurs de toxicité cutanée. Nous rapportons 3 cas de panniculitesapparues sous vemurafenib.Observations.— Les 3 cas concernent des femmes jeunes traitéespar Vemurafenib en première ligne pour un mélanome métastatiqueBRAF muté.Une patiente de 20 ans, à j15 du début du traitement, présentait3 nodules du membre inférieur gauche. Deux nouvelles lésions dela cuisse et de la fesse gauche érythémato-violacées apparaissaient5 semaines plus tard. Une biopsie était réalisée pour éliminer unemétastase cutanée du mélanome ; l’histologie montrait une panni-culite lymphocytaire.Une patiente de 16 ans présentait des nodules de la jambe droiteapparus à la troisième semaine de vemurafenib. Les lésions régres-saient spontanément mais de nouveaux nodules étaient observés3 mois plus tard. L’examen histologique montrait une panniculiteneutrophilique.Une patiente de 29 ans présentait 12 mois après le début du Vemu-rafenib, 3 nodules de la jambe droite, suivis, 3 semaines plus tard,