ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE TIROIDEA INDOTTE … · miocardio di lavoro (atriale e ventricolare) come pure a livello del tessuto di conduzione (nodo senoatriale, nodo atrioventricolare,

ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE TIROIDEA

INDOTTE DALL’AMIODARONESaverio Pignata; Ester Pignata

Settembre 2011

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INTRODUZIONE

L'amiodarone è un farmaco antiaritmico ed antianginoso comunemente prescritto per il trattamento

di vari tipi di aritmie cardiache comprese le aritmie ventricolari, tachicardia parossistica

sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriale, mantenimento del ritmo sinusale dopo conversione

di fibrillazione atriale (1).

L’amiodarone è un derivato benzofuranico che presenta alcune analogie strutturali con la tiroxina. Il

37% del suo peso è costituito da iodio. In una capsula di amiodarone da 200 mg sono contenuti

circa 75 mg di iodio. Il 10% di questo (7,5 mg) viene reso disponibile ogni giorno dal metabolismo

della molecola, fornendo, in questo modo, un eccesso di 50 volte dell’assunzione giornaliera di

iodio. Tale alto contenuto di iodio e gli effetti intrinseci dell’amiodarone e del suo metabolita attivo

desetilamiodarone sono causa di disfunzione tiroidea nel 14-18% dei pazienti dopo 2-3 anni di

trattamento (2). Le frequenze relative di tireotossicosi indotta da amiodarone (AIT) e ipotiroidismo

indotto da amiodarone (AIH) sono influenzati soprattutto dall’apporto di iodio e dalla patologia

tiroidea sottostante. L’AIH è più comune di AIT in regioni con sufficiente apporto di iodio, mentre

AIT è più comune dell’AIH se l'assunzione di iodio è insufficiente (2). Nel presente lavoro di tesi

verrà trattata l'epidemiologia e la patogenesi delle disfunzioni tiroidee indotte dall'amiodarone,

insieme alle diverse manifestazioni cliniche ed alle possibili strategie terapeutiche da adottare.

2

1. CENNI STORICI

In seguito alla scoperta nel 1961 da parte di Tondeur e Binon, due chimici belgi, l'amiodarone

venne usato soprattutto in Europa come anti-anginoso (3, 4) In seguito all'esperienza e alle ricerche

del Dr. Bramah Singh, università di Oxford, venne riconsiderato il ruolo dell'amiodarone che,

unitamente al sotalolo, venne classificato come farmaco anti-aritmico di classe III (5), gruppo

caratterizzato dalla capacità di allungare il periodo refrattario mediante il blocco dei canali del

potassio. Il Dr. Mauricio Rosenbaum, medico argentino, basandosi sui lavori del Dr. Singh, usò

l'amiodarone per il trattamento dei pazienti che soffrivano di aritmia sopraventricolare e aritmia

ventricolare, con risultati eccellenti. In accordo con i risultati di Singh e Rosenbaum, i medici

americani cominciarono ad usare l'amiodarone come terapia cronica nei pazienti aritmici a partire

dal 1970 (5, 6). Dal 1980 l'amiodarone cominciò ad essere prescritto anche negli stati europei. In

seguito ai gravi effetti collaterali polmonari, cardiaci e tiroidei associati all'uso cronico, venne

riconsiderato l'impiego clinico dell'amiodarone nelle tachiaritmie (7). Nel dicembre 1985

l'amiodarone venne approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della

fibrillazione atriale e nella profilassi della tachicardia ventricolare ricorrente. Secondo una recente

analisi basata sulle evidenze, l’amiodarone dovrebbe essere utilizzato secondo le seguenti

indicazioni:

• l’utilizzo dell’amiodarone in profilassi deve essere limitato al periodo peri-operatorio

cardiochirurgico;

• il farmaco può essere utilizzato con sicurezza nella disfunzione ventricolare sinistra e nella

insufficienza cardiaca congestizia;

• è utile in acuto sia in caso di arresto cardiaco che in caso di tachicardia ventricolare stabile;

• è un sicuro e valido farmaco aggiuntivo nella cardiopatia ischemica;

• è efficace in associazione ai beta-bloccanti in “electrical storm” (tempesta elettrica);

• è appropriato come farmaco di prima linea solo nei pazienti sintomatici con disfunzione

ventricolare sinistra ed insufficienza cardiaca congestizia, dove però il rapporto rischio/

beneficio del suo impiego debba essere confrontato con le altre strategie alternative

disponibili per trattare la fibrillazione atriale (controllo della frequenza associata ad

anticoagulanti, ablazione);

3

• nel flutter atriale e nella tachicardia sopraventricolare parossistica è preferibile l’ablazione

con catetere e l’amiodarone ha scarsa o nulla efficacia (1).

4

2. FARMACOLOGIA

2.1. Introduzione

L’amiodarone (nome chimico: 2-butilbenzofuran-3-il-4-(2-dietilaminoetossi)-3,5-di-iodofenil

chetone; INN: amiodarone) è un farmaco ad azione antiaritmica e antianginosa. Chimicamente è un

derivato benzofuranico, poco solubile in acqua, solubile in alcol, molto solubile in cloroformio.

L’amiodarone è un analogo strutturale degli ormoni tiroidei (fig. 1) e alcuni dei suoi effetti

cardiovascolari ed elettrofisiologici presentano caratteristiche simili all’ipotiroidismo; questi effetti

potrebbero essere attribuibili all’interazione con il recettore per gli ormoni tiroidei (8). Il 37% del

suo peso è costituito da iodio (2). In una capsula di amiodarone da 200 mg sono contenuti circa 75

mg di iodio. Il 10% di questo viene reso disponibile ogni giorno dal metabolismo della molecola,

fornendo, in questo modo, un eccesso di 50 volte dell’assunzione giornaliera di iodio (2).

5

Figura 1. Formula chimica dell’amiodarone, desetilamiodarone, ormoni tiroidei (2)

L’amiodarone è considerato come il prototipo della III classe dei farmaci antiaritmici secondo la

classificazione di Vaughan Williams. Rispetto agli altri farmaci della cosiddetta III classe, ha però

un profilo farmacologico estremamente complesso essendo in grado di interagire con molteplici

bersagli molecolari (canali ionici, pompe, recettori). Queste sue proprietà rendono l’amiodarone un

farmaco del tutto peculiare nel panorama dei farmaci antiaritmici; inoltre le sue azioni

6

elettrofisiologiche ed i suoi effetti farmacodinamici sono diversi in acuto o dopo trattamento

cronico. Ancora oggi, non è possibile definire con certezza quale o quali delle sue proprietà

farmacologiche siano responsabili della sua elevata efficacia antiaritmica. La complessità

farmacodinamica dell’amiodarone è associata ad un altrettanto complesso profilo farmacocinetico e

farmacotossicologico.

2.2. Effetti farmacologici

Le azioni elettrofisiologiche e gli effetti farmacodinamici dell’amiodarone sono diversi in acuto o

dopo trattamento cronico.

2.2.1. Effetti farmacodinamici in trattamento acuto

L’amiodarone è un farmaco altamente lipofilo, quasi insolubile in acqua o in soluzioni acquose.

Negli esperimenti tesi a valutare le azioni acute del farmaco, il composto viene normalmente sciolto

in soluzioni idrosaline usando vari veicoli (etanolo, albumina, polisorbato 80, tween 80) che a

determinate concentrazioni possono modificare le proprietà che si intendono studiare. A causa poi

dell’elevata liposolubilità, l’amiodarone penetra profondamente nella matrice lipidica delle

membrane da cui è rilasciato molto lentamente quando il farmaco viene sospeso.

2.2.1.a. Effetti elettrofisiologici

Il più consistente effetto dell’amiodarone, in tessuti o cellule cardiache che dipendono per il

processo di attivazione dai canali rapidi del sodio, è una riduzione della massima velocità di

depolarizzazione. Questo effetto risulta più marcato all’aumentare della frequenza cardiaca,

analogamente a quanto succede con gli altri farmaci che interagiscono con i canali del sodio. La

cinetica con cui si instaura il blocco e quella di recupero dal blocco sono relativamente rapide,

confrontabili con quelle della lidocaina e della mexiletina. L’inibizione della massima velocità di

depolarizzazione appare più marcata a potenziali di membrana più positivi. I dati sulla corrente di

7

sodio sono in accordo con quelli prima descritti e consentono di concludere che l’amiodarone

blocca i canali del sodio preferenzialmente quando si trovano nello stato inattivato. Meno univoci

sono i risultati relativi agli effetti acuti dell’amiodarone sulla durata del potenziale d’azione: infatti,

sono stati descritti allungamento, accorciamento o nessun effetto sulla durata del potenziale

d’azione registrato da preparazioni atriali o ventricolari di varie specie animali. Questa variabilità

dell’effetto dell’amiodarone può in parte essere determinata dalle diverse correnti ioniche che

controllano la ripolarizzazione nell’atrio e nel ventricolo e dal diverso contributo che queste

correnti hanno nelle varie specie animali. Una delle principali correnti di potassio che controlla la

fase di ripolarizzazione è la corrente IK (“delayed rectifier”) con le sue due componenti a rapida

attivazione e a lenta attivazione. Acutamente l’amiodarone sembra preferenzialmente inibire la

componente a rapida attivazione, mentre un trattamento prolungato riduce la componente a lenta

attivazione (9). In acuto, l’amiodarone non sembra avere un effetto sulla “transient outward

current”, anch’essa importante per la ripolarizzazione, mentre sono necessarie alte concentrazioni

per modificare la “inward rectifier” che ha un ruolo importante per mantenere il potenziale di

membrana. L’amiodarone inibisce alcuni canali del potassio attivati da ligandi, come il canale del

potassio attivato dal sodio, il canale del potassio sensibile all’acetilcolina, il canale del potassio

attivato dall’adenosina trifosfato. L’azione dell’amiodarone sui canali del potassio sensibili

all’acetilcolina potrebbe contribuire all’effetto del farmaco nel terminare e nel prevenire la

fibrillazione atriale. La recente dimostrazione che concentrazioni di amiodarone, confrontabili a

quelle che si raggiungono clinicamente, sono in grado di inibire l’attività dei canali del potassio

attivati dall’adenosina trifosfato ha fatto ipotizzare che anche questa azione possa essere importante

nell’effetto antiaritmico del farmaco (10). È stato anche ipotizzato che l’effetto inibitorio che

l’amiodarone ha sullo scambiatore Na+/Ca2+ possa favorire un’attività di cardioprotezione (11). A

questo riguardo occorre segnalare anche che l’amiodarone ha un’azione “scavenger” diretta e risulta

in grado di proteggere i cardiomiociti dal danno causato da radicali liberi dell’ossigeno (12).

Nonostante gli studi sperimentali non siano numerosi, gli effetti dell’amiodarone su quelle strutture

cardiache che dipendono per la loro attivazione dai canali lenti del calcio o direttamente sulla

corrente di calcio, dimostrano un effetto di blocco dell’amiodarone sui canali del calcio di tipo L. I

risultati suggeriscono che anche il blocco dei canali del calcio da parte di concentrazioni

“terapeutiche” di amiodarone avvenga in modo preferenziale quando questi si trovano nello stato

inattivato. Queste proprietà dell’amiodarone rendono conto degli effetti elettrofisiologici osservati

in seguito alla somministrazione endovenosa nell’uomo: con dose tra 2.5 e 10 mg/kg si osservano 8

effetti scarsi o nulli sulla frequenza sinusale, sulla refrattarietà atriale e ventricolare, si ha un

prolungamento dell’intervallo PR e un rallentamento della conduzione atrioventricolare; si osserva

un piccolo ma significativo aumento della conduzione intraventricolare con aumento della durata

del QRS (13, 14). Il desetilamiodarone (DEA), principale metabolita dell’amiodarone, ha un effetto

più marcato sui canali del sodio dell’amiodarone. Si ritiene che gli effetti del metabolita possano

avere un ruolo importante nell’azione antiaritmica dell’amiodarone in corso di terapia cronica, ma

non per gli effetti acuti (13, 14).

2.2.1.b. Effetti emodinamici

L’amiodarone provoca vasodilatazione coronarica e periferica; gli effetti emodinamici dopo

somministrazione acuta dipendono dalla velocità di somministrazione.

La somministrazione endovenosa di dosi di 2.5-10 mg/kg può causare ipotensione e ridurre la

contrattilità cardiaca. A causa del possibile effetto inotropo negativo, la somministrazione

endovenosa deve essere eseguita con molta attenzione in pazienti con funzione contrattile

compromessa.

2.2.2. Effetti farmacodinamici in trattamento cronico

Durante il trattamento cronico, sia l’amiodarone che il suo metabolita DEA si accumulano a livello

di molti organi e tessuti tra cui tessuto adiposo, fegato, polmoni, reni, cuore, muscolo scheletrico,

tiroide e cervello, dai quali è rilasciato lentamente. Gli effetti farmacodinamici del trattamento

prolungato per via orale con l’amiodarone sono la risultante degli effetti dell’amiodarone e del DEA

sulle proprietà elettrofisiologiche cardiache; a questi effetti si aggiungono quelli sulla funzione

tiroidea e quelli antiadrenergici.

9

2.2.2.a. Effetti elettrofisiologici

Il principale effetto elettrofisiologico che si ha con il trattamento cronico con amiodarone è il

prolungamento della durata del potenziale d’azione cardiaco, che è stato dimostrato sia a livello del

miocardio di lavoro (atriale e ventricolare) come pure a livello del tessuto di conduzione (nodo

senoatriale, nodo atrioventricolare, fibre di Purkinje) di numerose specie animali. Il prolungamento

della durata del potenziale d’azione si associa ad un aumento del periodo refrattario effettivo.

L’effetto dell’amiodarone sulla durata del potenziale d’azione non sembra influenzato dalla

frequenza, nel senso che la durata è aumentata a tutte le frequenze di stimolazione e l’effetto non è

più marcato alle frequenze più basse. L’amiodarone non mostra cioè quel fenomeno che va sotto il

nome di “reverse” uso o frequenza-dipendenza e che è invece presente in altri farmaci che

prolungano la durata del potenziale d’azione. Questa proprietà può in parte spiegare la modesta

incidenza di “torsioni di punta” che si osservano con l’uso clinico dell’amiodarone. Le conoscenze

sulle basi ioniche responsabili di questo comportamento dell’amiodarone sono ancora limitate e in

qualche modo discordanti. Un recente studio su miociti ventricolari isolati da cuori di coniglio

trattati per 4 settimane con amiodarone per via orale suggerisce che la riduzione della corrente IK

tipicamente causata dall’amiodarone sia riconducibile ad una riduzione della componente a lenta

attivazione, rimanendo la componente a rapida attivazione praticamente immodificata (15). Il

trattamento acuto sembra invece inibire soprattutto la componente a rapida attivazione (9). Altri

autori hanno invece riportato riduzioni comparabili delle due componenti dopo somministrazione

per 7 giorni per via intraperitoneale nella cavia (16).

2.2.2.b. Effetti sulla funzione tiroidea

Gli effetti dell’amiodarone sulla funzione tiroidea possono essere suddivisi in effetti intrinseci

derivanti da proprietà intrinseche del composto ed effetti iodio indotti. L’amiodarone e il DEA

inibiscono la conversione periferica della tiroxina a triiodotironina da parte della 5’-deiodinasi.

Questo processo può avvenire in quasi tutti i tessuti, ma principalmente nel rene e nel fegato ed è

responsabile della produzione nel sangue di ormone tiroideo attivo. Amiodarone e DEA causano

anche un’inibizione del legame della triiodotironina ai recettori nucleari e inibiscono il trasporto

della tiroxina e dalla triiodotironina attraverso le membrane cellulari. 10

L'alto contenuto di iodio dell’amiodarone influenza la normale funzione della tiroide, in cui lo iodio

è attivamente concentrato. Normalmente, quando la concentrazione di iodio nella tiroide supera

un livello critico, ulteriori aumenti di concentrazione inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei fino

a quando la concentrazione di iodio intratiroideo si è normalizzata (effetto Wolff-Chaikoff). Nei

pazienti con una malattia autoimmune della tiroide (malattia di Hashimoto), questa autoregolazione

potrebbe non funzionare correttamente e la tiroide potrebbe non essere capace di sfuggire all'effetto

Wolff-Chaikoff dopo un carico di iodio. L'assunzione di grandi quantità di iodio in questi pazienti

può quindi provocare ipotiroidismo o attenuare un ipertiroidismo pre-esistente. Nel caso di un

nodulo autonomo, non c'è autoregolazione e l'assunzione di una grande quantità di iodio può

indurre tireotossicosi.

Nei pazienti con normale funzione tiroidea trattati con amiodarone, i livelli di triiodotironina

diminuiscono del 20-25% e rimangono bassi. È stato ipotizzato che uno dei meccanismi attraverso

cui l’amiodarone esercita i suoi effetti sia l’induzione di uno stato di “ipotiroidismo cardiaco”. È

infatti ben documentato che gli ormoni tiroidei hanno importanti effetti sul sistema cardiovascolare

e sulla funzionalità ed espressione di canali ionici, pompe e recettori a livello cardiaco (16). Questa

ipotesi è però rigettata da diversi autori sulla base del fatto che l’ipotiroidismo non mima tutti gli

effetti del trattamento cronico con amiodarone sul cuore, ed in particolare non ha gli stessi effetti

elettrofisiologici (15).

2.2.2.c. Effetti antiadrenergici

L’amiodarone presenta un effetto antiadrenergico che si manifesta nei confronti delle azioni sia alfa

che beta mediate delle catecolamine (17). L’antagonismo è di tipo non competitivo; numerosi studi

in vivo e in vitro indicano che l’amiodarone è capace di ridurre la densità dei recettori beta-

adrenergici (“down-regulation”), attraverso un’azione diretta o più probabilmente indiretta, che

coinvolge l’antagonismo nei confronti della triiodotironina, prima descritto (18). L’importanza di

questi effetti antiadrenergici nell’efficacia clinica dell’amiodarone non è nota.

11

2.3. Farmacocinetica

L’amiodarone è sostanza altamente lipofila con un ampio volume di distribuzione (40-84 L / kg) a

causa di assorbimento tissutale esteso (19); presenta un tempo di eliminazione con un’ampia

variabilità tra paziente e paziente (tra 20 e 110 giorni, con una clearance corporea di 90-158 ml/h/

kg). Possono essere necessari mesi perché le concentrazioni plasmatiche raggiungano lo stato

stazionario; occorre ricordare che le concentrazioni plasmatiche non sono correlate con l’effetto

clinico.

In uno studio su otto pazienti trattati con amiodarone, l’emivita di eliminazione dopo l’interruzione

del farmaco da una terapia a lungo termine era di 52,6 +/- 23,7 giorni per l’amiodarone e 61,2 +/-

31,2 giorni per il DEA (20).

L’assorbimento per somministrazione orale è lento, variabile ed incompleto. La biodisponibilità

orale varia tra il 30 e il 50%. Il cibo aumenta in modo significativo sia la velocità che l’entità

dell’assorbimento, per cui se ne raccomanda l’assunzione a stomaco pieno. Il 66-75% del farmaco

viene eliminato con bile e feci. L’escrezione renale è minima e pertanto non è necessario aggiustare

la dose nei pazienti con patologie renali. Amiodarone e DEA non sono dializzabili. Il farmaco viene

metabolizzato a livello epatico, essendo il principale metabolita il DEA, che è farmacologicamente

attivo ed ha un’emivita più lunga dell’amiodarone. A causa della loro lipofilia, sono entrambi

accumulati nel fegato, polmone, grasso, cute ed altri tessuti. Nel cuore si possono avere

concentrazioni da 10 a 50 volte più alte di quelle plasmatiche. La formazione di DEA è mediata dal

citocromo P4503A (CYP3A4) e la marcata variabilità tra soggetti nell’eliminazione

dell’amiodarone può essere in parte spiegata da differenze interindividuali nel citocromo CYP3A4.

Il CYP3A4 è inibito dal succo di pompelmo, che altera in modo rilevante il metabolismo

dell’amiodarone (21).

Il volume di distribuzione è variabile, ma molto grande con valore medio di 60 l/kg. È ampiamente

legato alle proteine plasmatiche (96%), attraversa la placenta (10-50%) e si ritrova nel latte

materno. L’effetto, dopo somministrazione endovenosa, comincia a manifestarsi entro 1-2 ore; per

avere un effetto dopo somministrazione orale sono necessari 2-3 giorni, spesso 1-3 settimane e

talvolta anche di più. Una dose di carico riduce questo intervallo. Esiste una ragionevole linearità

tra le concentrazioni plasmatiche e la dose di amiodarone; i livelli plasmatici nei pazienti trattati con

successo variano tra 1.5 e 2.5 microg/ml. Anche i livelli di DEA aumentano in funzione del tempo e

12

raggiungono valori anche superiori a quelli dell’amiodarone. In un’analisi postmortem, le

concentrazioni dell’amiodarone e del suo metabolita erano rispettivamente di 14 mg/kg e 64 mg/kg

nel tessuto tiroideo, 316 mg/kg e 76 mg/kg nel tessuto adiposo, 391 mg/kg e 2354 mg/kg nel fegato

(22).

Come già affermato, non vi è correlazione tra le concentrazioni plasmatiche e gli effetti clinici o

tossici dell’amiodarone. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche è di scarsa utilità;

ovviamente, concentrazioni plasmatiche > 3-4 microg/ml per periodi di tempo lunghi sono associate

ad un aumento dell’incidenza di reazioni avverse. È possibile che l’amiodarone influenzi in qualche

modo la sua stessa eliminazione durante la terapia cronica, contribuendo alle differenze tra l’emivita

che si riscontra in una fase precoce della terapia rispetto a quella che si ha dopo una terapia

prolungata (23).

13

3. AMIODARONE E TIROIDE

3. 1. Cenni di fisiologia tiroidea

3.1.1. Sintesi degli ormoni tiroidei e tireoglobulina

Per la sintesi dei due principali ormoni tiroidei, la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4), è

indispensabile lo iodio. Lo iodio alimentare viene assorbito a livello dell’intestino tenue previa

riduzione a ione ioduro. Dopo che è entrato in circolo, a livello del lato extracellulare della

membrana apicale delle cellule follicolari tiroidee viene ossidato a I2 e quindi si lega ai residui

tirosinici delle macromolecole di tireoglobulina, già secrete nel lume follicolare sotto forma di

colloide. Si formano in tal modo mono e diiodotirosina; queste ultime, unendosi insieme in modo

variabile, danno origine alle iodotironine (T2, T3, T4), ancora parte integrante della molecola di

tireoglobulina. La tireoglobulina, oltre a rappresentare un prodotto di deposito e di riserva di ormoni

tiroidei, è presente, anche se in concentrazione minima, nel sangue periferico.

3.1.2. Ormone tireostimolante e secrezione degli ormoni tiroidei

Le cellule follicolari della ghiandola tiroidea, sotto stimolazione del TSH, sintetizzano la

tireoglobulina, il precursore degli ormoni tiroidei. Le tireoglobulina è poi rilasciata all'interno del

follicolo, che è pieno di colloide. Le cellule follicolari della tiroide intrappolano lo ioduro, che

viene ossidato dalla perossidasi tiroidea in iodio e rilasciato nella colloide. Lo iodio è quindi

incorporato nei residui di tirosina all'interno della tireoglobulina, formando le molecole di di-

iodotirosina e monoiodotirosina. Dalla reazione di accoppiamento di due molecole di di-

iodotirosina si forma la T4, mentre dall'associazione di monoiodotirosina con di-iodotirosina si

forma la T3. In seguito alla stimolazione da parte del TSH la tireoglobulina viene riassorbita nelle

cellule follicolari e le molecole di T4 e T3 sono staccate e immesse nella circolazione (20, 24).

Nella figura 2 è rappresentata la sintesi degli ormoni tiroidei nelle cellule follicolari della tiroide

(25)

14

Figura 2. Sintesi degli ormoni tiroidei (25)

La T3 può formarsi anche dalla monodeiodazione di T4. Questa reazione, che è catalizzata da

iodotironina deiodinasi tipo I (D1), è la fonte principale di T3 circolante (24). La D1 si trova in gran

parte nel fegato, reni e tiroide, mentre il tipo II iodotironina deiodinasi (D2) è presente

principalmente nel muscolo scheletrico, nel sistema nervoso centrale e nell'ipofisi. La iodotironina

deiodinasi tipo III (D3), che si trova nella pelle, cervello e placenta, converte T4 e T3 e porta alla

formazione di reverse T3 e T2, rispettivamente (26).

3.1.3. Trasporto ematico e metabolismo intracellulare degli ormoni tiroidei.

A causa della loro scarsa idrosolubilità gli ormoni tiroidei sono trasportati in circolo da tre proteine

vettrici; la più importante di queste è un’alfa-globulina detta TBG (thyroxine binding globulin) che

veicola circa il 70% della T4 e l’80% della T3. Solo una piccola quota dei due ormoni circola libera,

ma è solo tale componente che può penetrare nei tessuti periferici e svolgere l’azione biologica

degli ormoni tiroidei. Per tale motivo e per il fatto che la concentrazione plasmatica delle proteine

vettrici è influenzata da numerose condizioni fisiologiche e patologiche oltre che da farmaci, è

15

preferibile dosare le frazioni libere (FT3, FT4) piuttosto che la quantità totale. La concentrazione

plasmatica della T4 sia totale che libera è maggiore della T3, ma l’attività biologica della T4

intrinseca è minima, mentre l’ormone fisiologicamente attivo è la T3. La T4 può essere considerata

in larga misura un pro-ormone: infatti a livello intracellulare viene trasformata in T3 in seguito al

distacco ad opera dell’enzima 5’- monodeiodasi di tipo I di un atomo di iodio posto in posizione 5’

nell’anello fenolico esterno. La deiodazione può però interessare anche l’atomo di iodio posto in

posizione 5’ dell’anello tirosinico interno della T4 e della T3 con formazione, rispettivamente, di

“reverse” T3 (isomero biologicamente inattivo della T3) e di T2 (25).

3.2. Effetti dell’amiodarone sulla tiroide

L’amiodarone esplica i suoi effetti sulla tiroide attraverso molteplici meccanismi patogenetici. Ad

oggi sono stati individuati almeno quattro meccanismi patogenetici dell’amiodarone sulla tiroide:

enzimatico, citotossico, autoimmunitario e recettoriale (2), come illustrato nella tabella 1 (27).

Tabella 1. Effetti dell’amiodarone sulla tiroide (27)

Mecanismo Azione Effetto

Enzimatico Inibizione 5’-deiodasiInibizione captazione tissutale degli ormoni tiroidei

Aumentata concentrazione sierica T4Ridotta concentrazione sierica T3Aumentata concentrazione sierica rT3

Citotossico Diretto di amiodarone e desetil-amiodaroneDa eccesso di iodio

Citonecrosi

Autoimmunitario Aumento sottopopolazioni linfocitariePrecipitazione pregressa autoimmunità

Recettoriale Riduzione recettori per le catecolamineRiduzione effetto T3 sui recettori beta

Condizione tissutale “simil-ipotiroidea”

16

Nell’uomo, la conversione di T4 in T3 e di T2 in rT3 è catalizzata dall’enzima 5’-desiodasi.

Esistono due tipi di questo enzima, il tipo I nei tessuti periferici ed il tipo II a livello ipofisario. Per

il suo effetto enzimatico, l’amiodarone inibisce l’attività della 5’-desiodasi, soprattutto a livello

epatico (28, 29). Questa inibizione persiste per diversi mesi dalla sospensione del farmaco (30-31).

Vi è anche inibizione dell’ingresso degli ormoni tiroidei nei tessuti periferici (2). Entrambi questi

meccanismi contribuiscono all’aumentata concentrazione sierica di T4 (spesso ai limiti alti della

normalità o leggermente superiori) ed alla ridotta concentrazione sierica di T3 (spesso ai limiti bassi

della normalità) che si osserva nei soggetti eutiroidei in terapia cronica con amiodarone (30, 2). In

genere è molto più evidente l’aumento della concentrazione sierica di rT3 (33, 34). Sono anche

descritte modificazioni dose e tempo dipendenti nella concentrazione sierica di TSH (2, 29, 35). In

genere il TSH è nei limiti della norma per somministrazione di 200-400 mg/die di farmaco, anche

se spesso vi è un’aumentata risposta allo stimolo con ormone ipotalamico (36). Con dosaggi più

elevati, invece, si assiste ad un aumento del TSH, probabilmente dovuto alle variazioni delle

concentrazioni degli ormoni tiroidei (37). È stato anche postulato che l’effetto sul TSH sia di tipo

diretto, attraverso lo stimolo della secrezione e della sintesi a livello ipofisario, grazie all’inibizione

della 5’- desiodasi tipo II, deputata alla conversione di T4 in T3 nell’ipofisi (2). Per tale motivo, i

valori di riferimento nei pazienti eutiroidei in terapia con amiodarone sono diversi rispetto ai

pazienti non trattati (38). L’amiodarone possiede anche un effetto citotossico diretto sulla tiroide,

potenziato dall’eccesso di iodio rilasciato dal farmaco (2). Il desetilamiodarone, metabolita attivo

dell’amiodarone, è anche più citotossico per le cellule tiroidee e la sua concentrazione

intraghiandolare è più elevata di quella dell’amiodarone (39). Lo iodio può indurre autoimmunità

tiroidea nell’uomo e negli animali, ma non è stato confermato un aumento dell’autoimmunità in

corso di terapia con amiodarone. La maggior parte degli studi, infatti, ha indicato che è improbabile

che autoanticorpi antitiroidei compaiano in soggetti con test negativi prima dell’inizio del

trattamento (2). L’amiodarone, però, aumenta alcune sottopopolazioni linfocitarie, così in individui

suscettibili, il farmaco potrebbe precipitare od esacerbare una preesistente autoimmunità organo-

specifica (39). Questo dato sembra, comunque, più importante nella patogenesi dell’ipotiroidismo

indotto da amiodarone. Per il suo effetto sui vari tipi di recettore, la terapia cronica con amiodarone

causa, a livello tissutale, una condizione “simil-ipotiroidea”. Ciò è dovuto ad una riduzione nel

numero dei recettori per le catecolamine e ad una riduzione dell’effetto della T3 sui recettori beta.

Sono descritti anche effetti di ridotta trascrizione dei geni dipendenti dalla T3 (40). Inoltre sembra

17

esserci una down-regulation di alcuni sottotipi di recettore per gli ormoni tiroidei nei tessuti

periferici (2, 41).

3.2.1. Effetti dell'amiodarone sui test di funzione tiroidea

Usualmente all’inizio del trattamento con amiodarone e durante le prime due settimane si realizza il

fenomeno di Wolff-Chaikoff (42), ovvero l’aumento delle concentrazioni di ioduro, che induce

un’inibizione temporanea della produzione e del rilascio di T3-T4 da parte della tiroide (fig. 3). Ne

consegue una possibile riduzione del livello degli ormoni circolanti nei primi giorni di terapia.

Figura 3. Fenomeno di Wolff-Chaikoff (43)

L’amiodarone, come già riportato, inoltre riduce la conversione periferica di T4 a T3 (34, 44). I

livelli ematici di TSH, invece, tendono ad aumentare durante i primi mesi del trattamento per poi

ritornare a livelli normali nei soggetti eutiroidei; la concentrazione plasmatica del T3 reverse è stata

usata come indice di efficacia del medicamento (35). In sintesi negli esami di routine si osserva un

aumento delle concentrazioni plasmatiche di tiroxina (T4), di T3 reverse (rT3) e dell’ormone

tireostimolante (TSH) e una riduzione del livello di T3. Gli effetti dell’amiodarone comunque sono

lievemente diversi se osservati nei primi tre mesi di terapia o nei mesi successivi, come si rileva

nella tabella 2 (45)

Assunzione di amiodarone

aumento della concentrazione di iodio liberata durante il metabolismo del farmaco

diminuzione della captazione tiroidea di ioduro

diminuzione transitoria nella produzione e rilascio degli ormoni tiroidei

aumento temporaneo del livello di ormone stimolante la tiroide

18

Tabella 2. Effetti dell’amiodarone sui test di funzionalità tiroidea in soggetti eutiroidei

3.2.2. Ipertiroxinemia eutiroidea

Le modificazioni delle concentrazioni degli ormoni tiroidei indotte dall’amiodarone e soprattutto un

aumento della T4 totale e della sua frazione libera possono in alcuni pazienti essere consistenti al

punto di superare il limite superiore dell’intervallo di riferimento considerato normale. Tale

condizione non associata a TSH soppresso, né a segni di ipertiroidismo, è definita ipertiroxinemia

eutiroidea o isolata e la terapia cronica con amiodarone è solo una delle possibili cause che possono

determinarla (46). La prevalenza di tale condizione nei pazienti in terapia con amiodarone varia tra

il 16 e il 32.8% (47, 48). Poiché tale condizione rappresenta una conseguenza fisiologica della

terapia cronica con amiodarone, non necessita di alcun trattamento e va semplicemente differenziata

dall’ipertiroidismo. La tabella 3 riassume i dati clinico-ormonali dell’ipertiroxinemia eutiroidea.

Tabella 3. Ipertiroxinemia eutiroidea

Test subacuto(fino a 3 mesi)

Cronico(›3 mesi)

T4 modesto aumento(Possibile ↓ transitorio nei primi giorni di terapia, per effetto inibitorio da carico di iodio (effetto di Wolff-Chaikoff)

rimane aumentato fino al 40%(può essere ai limiti superiori

della norma o di poco aumentato)

T3 diminuito(di solito ai limiti inferiori della norma)

rimane ai limiti inferiori della norma

TSH aumento transitorio (fino a 20 mU/l)

tendenzialmente normale

rT3 aumentato aumentato

FT4 aumentato

TSH normale

Segni clinici di ipertiroidismo assenti

19

4. DISFUNZIONE TIROIDEA DA AMIODARONE

Sebbene la maggior parte dei pazienti che assumono amiodarone rimangano eutiroidei, alcuni

possono sviluppare disfunzione tiroidea, sia in senso iperfunzionante che ipofunzionante (2). I

diversi studi pubblicati riportano un’incidenza di ipertiroidismo da amiodarone (AIT) dall’1 al 23%

e di ipotiroidismo indotto da amiodarone (AIH) dall’1 al 32%, per cui l’incidenza complessiva di

disfunzione tiroidea da amiodarone sembra essere nel range di 14-18% (2, 32). Altri studi riportano

incidenze di disfunzioni tiroidee intorno al 50% dei pazienti trattati (49). Inoltre, la valutazione di

un gruppo di pazienti adulti con cardiopatia congenita ha rilevato una prevalenza di disfunzione

tiroidea nel 36% tra quelli trattati con amiodarone. In questi i fattori di rischio per lo sviluppo di

disfunzione tiroidea erano: sesso femminile, cardiopatia cianogena complessa, pregresso intervento

tipo Fontan e posologia di amiodarone > 200 mg/die (48). L’AIT sembra più frequente nelle aree a

bassa assunzione di iodio, come l’Italia, mentre l’ipotiroidismo in quelle ad apporto sufficiente

(USA, UK) (Fig. 4) (2, 47, 50, 51, 52). Nel complesso, i fattori predisponenti per l’AIT sono il

sesso maschile ed il carente apporto alimentare di iodio. I fattori predisponenti per l’AIH sono l’età

avanzata, il sesso femminile, l’apporto alimentare di iodio adeguato, la presenza di autoanticorpi

antitiroide (26).

20

Figura 4. Prevalenza delle alterazioni tiroidee indotte da amiodarone in un’area della Toscana con

apporto insufficiente di iodio ed un’area iodosufficiente degli USA (53)

4.1. Ipertiroidismo indotto da amiodarone (AIT)

4.1.1. Epidemiologia

L’ipertiroidismo indotto dall’amiodarone (AIT) è prevalente nelle aree iodocarenti e nel sesso

maschile, con un rapporto M/F di 3/1 (2, 52). L’AIT può svilupparsi all’inizio del trattamento o

dopo molti anni (2, 54). In uno studio del 1991, la durata media di trattamento prima dello sviluppo

di AIT è stata di circa 3 anni (54). In uno studio recente condotto in Hong Kong, su 390 pazienti che

assumevano Amiodarone, 24 (6%) hanno sviluppato AIT, e la durata media del trattamento prima

dello sviluppo di AIT è stata di 37 settimane (da 24 a 50) (55). A causa del deposito tissutale

dell’amiodarone e dei suoi metaboliti, AIT può svilupparsi anche molti mesi dopo la sospensione

21

del trattamento (2). Lo sviluppo di AIT non sembra correlato alla dose giornaliera né a quella

cumulativa di farmaco (2-50) e non ci sono criteri di prevedibilità (54), anche se è stato suggerito

che la mancata risposta del TSH all’infusione di ormone ipotalamico possa rappresentare un fattore

di rischio (51).

4.1.2. Patogenesi

Ai fini prognostici e terapeutici, sono stati distinti due sottotipi di AIT (56, 57). Questi riflettono

anche un differente meccanismo patogenetico, per quanto non ancora del tutto spiegato. L’AIT di

tipo 1 si sviluppa in tiroidi con precedenti patologie, mentre l’AIT di tipo 2 su tiroidi

apparentemente normali. L'alterata funzionalità può quindi svilupparsi sia in una ghiandola normale

che in una ghiandola con pregresse disfunzioni, indipendentemente dall’apporto di iodio della zona

in cui si vive (2, 34, 38, 58). L’autoimmunità umorale sembra giocare un ruolo minimo, o nullo,

sullo sviluppo di AIT in pazienti senza disordini tiroidei sottostanti (2). Anticorpi antitireoglobulina,

antitireoperossidasi e antirecettore del TSH sono stati riscontrati solo in pazienti con AIT e

precedenti anomalie tiroidee, ma non in soggetti con tiroide normale (59). Nella figura 5 si

evidenzia come i valori di attività dell’adenilato-ciclasi (correlati all’aumento degli anticorpi

antirecettore del TSH) siano elevati solo in pazienti con AIT instauratosi su gozzo diffuso e non in

soggetti normali o con AIT su adenoma tossico o gozzo multi nodulare.

22

Figura 5. Anticorpi anti TSH (dosati mediante l’aumento dell’attività adenilato-ciclasi) in 46

pazienti con AIT e 35 controlli (59)

Nell’AIT tipo I, che si sviluppa in pazienti con patologie tiroidee sottostanti (morbo di Basedow

latente, gozzo diffuso, gozzo nodulare), il meccanismo patogenetico postulato è quello di

un’eccessiva ormono-sintesi indotta dal carico di iodio (2). Questo dato è confortato dal riscontro di

un marcato aumento, in questi pazienti, del contenuto di iodio intratiroideo, che si normalizza al

raggiungimento dell’eutiroidismo (58). Tale riscontro è più frequente nei pazienti con disordine

tiroideo sottostante, che risiedono in un’area a moderata deficienza iodica, nei quali la tiroide

sembra non adattarsi all’eccessivo carico di iodio fornito dall’amiodarone (2). In questo sottogruppo

di pazienti il valore di interleuchina-6 (che aumenta nei processi distruttivi della tiroide) (60) è

normale o solo lievemente aumentato, escludendo un coinvolgimento del meccanismo tossico nella

patogenesi del disordine (2). Nell’AIT tipo II, invece, si suppone che abbia maggiore importanza

l’effetto citotossico del farmaco sulla tiroide con associata dismissione di ormoni preformati dalle

23

cellule danneggiate (2). In studi in vitro è stato dimostrato che l’amiodarone ed il desetilamiodarone

hanno effetti citotossici sulle cellule tiroidee, causando distruzione ghiandolare e conseguente

rilascio di ormoni tiroidei preformati nella circolazione sistemica (2-61-62). L’esame istologico

eseguito in questi pazienti ha mostrato danno follicolare severo (63), i pazienti in genere non hanno

disfunzioni tiroidee ed i test di autoimmunità tiroidea sono negativi (2). Inoltre, si riscontrano bassi

valori di captazione tiroidea di iodio, la concentrazione sierica di interleuchina-6 è spesso molto

elevata (64). In questi pazienti, la fase tireotossica è talvolta seguita da un modesto ipotiroidismo

(fino al 10% dei pazienti) (65).

4.1.3. Istologia

Le caratteristiche istologiche più comunemente osservate nell’AIT sono la trasformazione

colloidale del parenchima, aree di interruzione follicolare con numerosi macrofagi schiumosi nella

colloide e nell’interstizio, degenerazione dell’epitelio dei follicoli con presenza di cellule follicolari

con citoplasma vacuolizzato e nuclei picnotici, presenza di aree rigenerative e una moderata

infiltrazione di linfociti T. Queste lesioni possono essere specifiche di una tossicità da iodio. La

patogenesi è ancora discussa e complessa. Probabilmente sono coinvolti meccanismi tossici,

immunologici o allergici (56, 66).

24

Figura 6. Visualizzazione ad alto ingrandimento di un campione di tessuto tiroideo prelevato ad un

paziente affetto da AIT tipo 2. L'epitelio follicolare è degenerato. La presenza di istiociti schiumosi

nei follicoli rappresenta la caratteristica istologica della tireotossicosi indotta da amiodarone (56)

4.1.4. Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico dell’ipertiroidismo da amiodarone è caratterizzato dal mancato controllo o

addirittura dall’aggravamento dei disturbi cardiaci che avevano richiesto la sua somministrazione

(recidiva di tachiaritmie, ecc.). La restante tipica sintomatologia dell’ipertiroidismo (palpitazioni,

perdita di peso, iperidrosi, cute calda, intolleranza al caldo, febbricola, dolori muscolari,

affaticamento, difficoltà ad addormentarsi, tremori) può essere sfumata e assente a causa dell’azione

antiadrenergica dell’amiodarone e dell’inibizione della conversione di T4 in T3. La ricomparsa o

l’esacerbazione della patologia cardiaca in un paziente in terapia con amiodarone, dovrebbe indurre

un'indagine sulla funzione tiroidea (2). Molti pazienti con fibrillazione atriale sono trattati con

warfarin per ridurre il rischio clinico di tromboembolia. Il warfarin esercita il suo effetto

anticoagulante inibendo i fattori II, VII, IX e X vitamina K-dipendenti della coagulazione (67).

Sebbene la farmacocinetica del warfarin è immutata nella tireotossicosi, mentre la velocità di

25

degradazione dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti è aumentata, si ha un

potenziamento degli effetti del warfarin (68). Pertanto, un cambiamento nella sensibilità al warfarin

che richiede una riduzione della dose dovrebbe portare il medico a sospettare ipertiroidismo. Altre

condizioni cliniche associate con entrambi i tipi di AIT sono gozzo e orbitopatia, anche se queste

condizioni non sono sempre presenti, a meno che il paziente non abbia come malattia di base il

morbo di Graves (2).

4.1.5. Diagnosi

La diagnosi di AIT viene formulata quando, in pazienti che assumono amiodarone, i livelli di TSH

sono risultati essere ridotti ed i livelli di FT3 sierico aumentati. Le concentrazioni sieriche di FT4

sono un indicatore meno utile di ipertiroidismo da quelli della FT3, perché durante la terapia con

amiodarone è diminuita la conversione di T4 a T3 e spesso si riscontrano elevati livelli di T4 senza

che vi siano segni di ipertiroidismo (69).

L'esistenza di alterazioni della tiroide, come il gozzo multinodulare o diffuso e la malattia di

Graves, che possono dar luogo ad autonomia funzionale nel contesto di un eccesso di iodio, può

essere un'indicazione di AIT di tipo 1.

Aumentate concentrazioni di autoanticorpi anti-tiroide, come anticorpi antitireoglobulina, anticorpi

antiperossidasi, anticorpi antirecettori del TSH, così come popolazioni di cellule T specifiche per la

malattia di Graves, sono state dimostrate in pazienti con AIT tipo 1 (51, 54, 70).

L’AIT di tipo 2 è principalmente un processo infiammatorio della tiroide e si verifica in pazienti con

tiroide clinicamente normale.

I livelli di interleuchina 6 (IL-6), una citochina che è un indicatore generale di processi

infiammatori della tiroide, sono leggermente più elevati della norma nell’AIT di tipo 1, ma

marcatamente elevati nell’AIT di tipo 2 come evidenziato nella figura 7 (60).

26

Figura 7. Interleuchina-6 sierica in pazienti trattati con amiodarone ed in un gruppo di controllo.

(60)

AmEu, pazienti eutiroidei trattati con amiodarone; AIH, ipotiroidismo indotto da amiodarone; AIT-,

AIT in assenza di preesistenti anomalie tiroidee; AIT+, AIT con preesistenti anomalie tiroidee; GD,

malattia di Graves; TA, adenoma tossico; NTG, gozzo non tossico.

L’esame ecografico nell’AIT tipo 1 mostra sostanzialmente i segni ecografici della tireopatia di

base: il volume tiroideo può essere normale o aumentato; l’ecostruttura disomogenea ed ipoecogena

nel caso l’AIT si manifesti in pazienti con Basedow latente; con presenza di uno o più noduli nel

caso l’AIT si manifesti in pazienti con gozzo nodulare pretossico. Nell’AIT di tipo 2 la tiroide si

presenta con volume normale, ad ecostruttura finemente disomogenea e debolmente ipoecogena

(71).

L’ecografia color e Power Doppler è una un esame strumentale che mostra il flusso di sangue

intratiroideo. Nell’AIT sono stati descritti 4 pattern color Doppler: nel tipo 0 si ha una

vascolarizzazione parenchimale quasi assente; nel tipo 1 si rileva un flusso parenchimale irregolare;

27

nel tipo 2 un flusso omogeneamente aumentato simile a quello riscontrato nel Basedow,; nel tipo 3

un marcato aumento del segnale a distribuzione diffusa ed omogenea (tabella 4). Pazienti con AIT

di tipo 1 mostrano di solito un aumento della vascolarizzazione simile all’ipertiroidismo spontaneo

(pattern 1-3), mentre quelli con AIT tipo 2 mostrano vascolarizzazione assente (pattern 0) (47, 72,

73), come mostrato nelle figure 8-11 (71).

Tabella 4. Ecocolor Doppler in AIT (52)

Il pattern 0 è associato con AIT tipo 2. Il pattern 1 e 3 con AIT tipo I

Pattern 0: Vascolarizzazione assente, distruzione della ghiandola

Pattern 1: Flusso parenchimale irregolare

Pattern 2: Diffuso, distribuzione omogenea del flusso aumentato, simile al morbo di Graves

Pattern 3: Marcato aumento del segnale e diffusa omogenea distribuzione

28

Figura 8. Ecocolordoppler in paziente con AIT Pattern 0. Vascolarizzazione assente (71)

Figura 9. Ecocolordoppler in paziente con AIT Pattern 1. Flusso parenchimale irregolare (71)

29

Figura 10. Ecocolordoppler in paziente con AIT Pattern 2. Flusso parenchimale omogeneamente

aumentato simile al Basedow (71)

Figura 11. Ecocolordoppler in paziente con AIT Pattern 3. Marcato aumento del segnale a

distribuzione diffusa ed omogenea (71)

30

Altro esame utile per distinguere i due tipi di AIT è rappresentato dalla captazione tiroidea di

iodio131 (RAIU), che è molto bassa (<3%) nell’AIT di tipo 2 e bassa, normale o aumentata

nell’AIT tipo 1 (74, 75). Comunque un lavoro ha dimostrato che la RAIU non è in grado di

distinguere le due forme di AIT (76). La spiegazione è che la presenza di gozzo diffuso o nodulare

associato con bassa captazione tiroidea non esclude una forma distruttiva o mista di AIT.

Recentemente, la scintigrafia tiroidea con 99mTc-2-metossietile isobutil-isonitrile (MIBI) è stata

suggerita come un utile strumento diagnostico in uno studio su 20 pazienti consecutivi con AIT. In

questo studio, la ritenzione diffusa del MIBI, che è indicativa di un tessuto iperfunzionante, era

presente in tutti i pazienti con AIT di tipo 1, mentre nessun assorbimento significativo, suggestivo di

un processo distruttivo, è stato trovato nell’AIT di tipo 2. I quattro pazienti con AIT misto avevano

una debole captazione persistente del MIBI o una eliminazione rapida del tracciante (77).

Una immagine rappresentativa è riportata nella figura 12. La reale utilità di questa costosa

procedura per l'identificazione di forme di AIT complesse e difficili da trattare deve essere

confermata da studi più ampi.

31

Figura 12. Immagine rappresentativa di scintigrafia con 99mTc-MIBI di ghiandola tiroidea affetta

da: (A) AIT I, (B) AIT misto, (C) AIT II. (77)

4.1.6. Terapia

Il trattamento dell’AIT, pur essendo disponibili diverse opzioni terapeutiche, è particolarmente

difficoltoso, sia per la talora scarsa efficacia dei trattamenti, sia per le condizioni cliniche del

paziente, che sono spesso critiche. L’efficacia della terapia con tionamidi (metimazolo,

propiltiouracile, carbimazolo) è limitata dagli elevati valori di iodio intratiroideo. La terapia

radiometabolica è poco efficace dati i valori bassi o soppressi di captazione tiroidea di iodio, ma

può essere considerata in quei pazienti in cui la captazione di radioiodio risulta elevata (2, 38, 78).

La tiroidectomia può essere risolutiva nei pazienti resistenti alla terapia medica o in caso di

recidiva, tenendo però in considerazione l’alto rischio operatorio di pazienti cardiopatici ed

ipertiroidei. Nonostante questo, non si è riscontrata in letteratura una maggiore incidenza di

32

complicanze peri e postoperatorie, e da alcuni la chirurgia è considerata la terapia di scelta,

soprattutto in caso sia necessario mantenere la terapia con amiodarone (56, 79, 80). La plasmaferesi

si è dimostrata efficace nel rimuovere l’eccesso di ormoni tiroidei, anche se l’effetto è transitorio e

spesso è seguita da una riesacerbazione dell’AIT (81).

L’identificazione dei sottotipi di AIT può garantire una base razionale per la scelta della terapia

patogenetica adeguata. Nell’AIT tipo I, l’obiettivo del trattamento dovrebbe, da una parte, bloccare

un’ulteriore organificazione dello iodio e la sintesi degli ormoni tiroidei, dall’altra ridurre l’ingresso

di iodio nella tiroide e svuotare i depositi intratiroidei, per potere così aumentare l’efficacia delle

tionamidi e permettere una terapia con radioiodio, da eseguire in tempi successivi. Per raggiungere

tali scopi, si utilizzano le tionamidi, a dosi più elevate del solito, stante la resistenza a questi farmaci

di una tiroide ricca di iodio. In genere si usano 40-60 mg/die di metimazolo o 600-800 mg/die di

propiltiouracile (47, 82). Per inibire il reuptake tiroideo di iodio, si può associare il perclorato di

potassio (1000 mg/die). Il limite di questo farmaco è la sua tossicità, in particolare l’induzione di

agranulocitosi e di anemia aplastica, che è descritta, solo a dosi elevate, fino al 16-18% dei pazienti

trattati (83, 84). Sia per gli effetti tossici del perclorato che per quelli delle tionamidi associate, è

importante eseguire frequenti controlli dell’emocromo, e limitare la terapia con perclorato a 4-6

settimane (83). In alcuni casi, al posto del perclorato, è stato associato litio carbonato (900-1350

mg/die per 4-6 settimane) al propiltiouracile, con riduzione netta del periodo necessario per il

raggiungimento dell’eutiroidismo (85).

Nell’AIT tipo II, essendoci alla base un meccanismo distruttivo, le tionamidi sono inefficaci (2). In

tali casi sono efficaci i corticosteroidi, sia per l’ effetto antinfiammatorio e quello stabilizzante di

membrana (72, 86), sia perchè inibiscono l’attività della 5’-desiodasi, limitando i sintomi clinici

dell’ ipertiroidismo (86). Martino et al. suggeriscono un trattamento di 2-3 mesi con dosi iniziali di

40 mg/die di prednisone, seguiti da una lenta, graduale riduzione del dosaggio, per minimizzare i

rischi di recidiva (2). In caso di recidiva la terapia va ripresa alle dosi minime efficaci. Nella terapia

dell’AIT di tipo II è stato usato anche il litio per il suo effetto inibitorio sulla secrezione degli

ormoni tiroidei (85). Nella tabella 5 sono illustrati gli schemi terapeutici dell’ AIT (2)

33

Tabella 5. Strategie terapeutiche nell’ AIT (2)

Nelle forme di AIT di tipo misto, in cui la patogenesi coinvolge entrambi i meccanismi, è

consigliabile associare i corticosteroidi alla terapia con tionamidi e perclorato (2, 38).

Un altro punto controverso è quello del mantenimento della terapia antiaritmica. Alcuni studi

riportano efficacia terapeutica anche non sospendendo l’amiodarone (87, 88), ma la maggior parte

dei dati a disposizione conferma che la sospensione del farmaco è parte integrante della terapia (2,

38, 60). Nei casi in cui non è possibile interrompere l’amiodarone e la terapia medica fallisce, la

tiroidectomia rappresenta un’alternativa valida (79, 80, 89). Per i pazienti con una storia di AIT nei

quali l’amiodarone diventa necessario, dopo che era stato sospeso, bisogna considerare la possibilità

di ablazione tiroidea con radioiodio o con tiroidectomia prima di riprendere l’assunzione del

farmaco (2, 87). Alcuni autori giapponesi suggeriscono di non sospendere la terapia con amiodarone

nei casi di recidiva di AIT tipo II, perché l’ipertiroidismo spesso si risolve spontaneamente o si

manifesta in forma lieve (90).

I pazienti con AIT, particolarmente quelli con AIT tipo 2, possono talora andare incontro ad

ipotiroidismo, per cui è necessario programmare il follow-up (65).

Nella tabella 6 sono illustrati i meccanismi patogenetici, le manifestazioni cliniche, gli iter

diagnostici e la terapia consigliata nelle due forme di AIT.

AIT di tipo I

Tionamidi (metimazolo, 30/40 mg/die) in associazione con perclorato di potassio (1g/die per 16-40 gg). Se possibile, interrompere l’amiodarone. Se l’amiodarone non può essere sospeso e la terapia medica non ha avuto successo, valutare la possibilità di effettuare la terapia Radiometabolica o la tiroidectomia totale.

AIT di tipo II

Glucocorticoidi per 2-3 mesi (dose iniziale, prednisone 40 mg/die o equivalente). Interrompere l’amiodarone se possibile. Nelle forme miste aggiungere tionamidi e perclorato di potassio. Dopo il raggiungimento dello stato di eutiroidismo, follow-up del paziente per possibile progressione spontanea verso l’ipotiroidismo. Se l’amiodarone non può essere sospeso e la terapia medica non ha avuto successo, valutare la possibilità di effettuare la tiroidectomia.

34

Tabella 6. Comparazione tra AIT di tipo I ed AIT di tipo II (56, 57)

Tipo 1 Tipo 2

Malattia tiroidea preesistente o latente

Usualmente presente Assente

Prevalenza Più comune in aree a carenza iodica Più comune in aree iodosufficienti

Durata dell’assunzione di amiodarone

Usualmente breve (<1–2 anni) Usualmente lunga (>2 anni)

Patogenesi Mancata regolazione della sintesi ormonale a causa di un eccessivo carico di iodio (Jod-Basedow phenomenon)

Distruzione della ghiandola dovuta all’effetto citotossico diretto dell’amiodarone

Remissione spontanea

No Possibile

Esame obiettivo della tiroide

Probabile presenza di gozzo Tiroide normale

Anticorpi antitiroide Probabilmente presenti Probabilmente assenti

Captazione radioiodio Bassa/normale/aumentata Bassa/assente

Scintigrafia Captazione presente Captazione assente

Interleuchina-6 Normale Alta

Ecografia tiroidea Gozzo diffuso o nodulare Tiroide normale (ipoecogena) (piccolo gozzo)

Eco color Doppler Flusso parenchimale aumentato Flusso normale o diminuito

Terapia Interrompere la somministrazione di amiodarone; tionamidi; perclorato o litio

La sospensione dell’amiodarone può non essere necessaria; glucocorticoidi

Successivo ipotiroidismo

Non comune Comune

Terapia successiva per la malattia tiroidea di base

Probabile No

35

4.1.7. Conclusioni

Data l’alta incidenza di ipertiroidismo nei pazienti che assumono amiodarone, specie nelle aree

iodocarenti come l’Italia, in questi pazienti è consigliabile, prima di iniziare la terapia con

amiodarone, eseguire il dosaggio di FT3, FT4, TSH, anticorpi antiperossidasi ed antitireoglobulina,

ecocolordoppler della tiroide. Durante la terapia si raccomanda un controllo del TSH e degli ormoni

liberi circolanti ogni sei mesi, o prima, se le condizioni cliniche lo richiedono (91).

4.2. Ipotiroidismo indotto da amiodarone (AIH)

4.2.1. Epidemiologia

Durante il trattamento cronico con amiodarone si manifesta ipotiroidismo nel 5-32% dei casi (35,

51). Questa grande differenza tra i vari studi dipende soprattutto dall’area geografica nella quale

essi sono stati condotti; infatti l’ipotiroidismo risulta più frequente nelle aree a normale apporto

alimentare di iodio, mentre nelle zone iodio-carenti prevale l’ipertiroidismo. In Italia la prevalenza

di ipotiroidismo da amiodarone è del 5.3% (47). Alcuni studi suggeriscono che l’incidenza dell’AIH

si riduca del 5-10% dopo oltre un anno di terapia con amiodarone (51-54-69). Questa riduzione può

essere prevalentemente dovuta ad un meccanismo autoregolatore della tiroide all’eccesso di iodio

(91). L’AIH insorge solitamente nei primi mesi di terapia e quasi sempre nei primi 2 anni (82). In

un recente studio condotto tra la popolazione cinese di Hong Kong l’insorgenza dell’AIH si

verificava dopo 15-63 settimane (media 26 settimane) dall’inizio della terapia (93). In genere l’AIH

sviluppa prima dell’AIT sia in pazienti con tiroidi apparentemente normali che in pazienti con

preesistenti patologie tiroidee (2, 51, 54, 94). In un lavoro italiano, su 28 pazienti affetti da AIH, 19

(68%) avevano preesistenti patologie tiroidee mentre 9 (32%) avevano tiroidi normali. Tra le

anomalie preesistenti la presenza di anticorpi antitiroide è la più rilevante, essendo stata riscontrata

nel 53% dei pazienti con AIH con preesistenti alterazioni tiroidee (51). L’incidenza è maggiore nel

sesso femminile con un rapporto di 1,5-1 (2, 37, 47, 54). Altra condizione che sembra favorirne

l’insorgenza è l’età avanzata (82).

36

4.2.2. Patogenesi

I possibili meccanismi etiopatogenetici chiamati in causa per spiegare l’instaurarsi

dell’ipotiroidismo da amiodarone sono fondamentalmente tre. Il meccanismo etiopatogenetico più

probabile è che la ghiandola tiroidea danneggiata da una preesistente tiroidite di Hashimoto non è in

grado di sfuggire all’effetto acuto di Wolff-Chaikoff dovuto al carico di iodio presente nella

molecola di amiodarone. In un lavoro di Martino et al. (95), è stato evidenziato che un gruppo di

pazienti eutiroidei con presenza in circolo di autoanticorpi antitiroide che andavano incontro ad un

trattamento cronico con amiodarone sviluppavano nel 70% circa dei casi un incremento del titolo

anticorpale con evoluzione verso l’ipotiroidismo. Tale osservazione suggerisce che la

somministrazione del farmaco non determina l’insorgenza di una tireopatia autoimmune ma sembra

piuttosto modificare il corso naturale della tiroidite autoimmune già presente favorendone

l’evoluzione verso l’ipotiroidismo. Il secondo meccanismo etiopatogenetico è più complesso: in

condizioni normali la somministrazione di dosi farmacologiche di iodio induce un blocco transitorio

della sintesi degli ormoni tiroidei; la tiroide normale “sfugge” a questo blocco della sintesi

ormonale per adattamento alle elevate concentrazioni di iodio. Tuttavia in alcuni soggetti che

presentano un difetto nell’organificazione dello ioduro intratiroideo, si sviluppa l'ipotiroidismo (96).

Questo meccanismo patogenetico induce un ipotiroidismo che nella maggioranza dei casi regredisce

entro pochi mesi dalla sospensione del trattamento (51).

Il terzo meccanismo chiamato in causa, meno frequente degli altri, è il processo distruttivo tiroideo

che, nella prima fase si associa ad ipertiroidismo, mentre nella seconda fase è associato ad

ipotiroidismo. In tali pazienti il quadro è irreversibile (65)

4.2.3. Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico dell’ipotiroidismo da amiodarone non differisce da quello da altre cause: astenia,

facile affaticabilità, intolleranza al freddo, cute secca, perdita di memoria, aumento di peso sono i

sintomi più comuni. Alcuni sintomi e segni possono però risultare insidiosi e mal interpretati: ad

esempio la bradicardia può essere attribuita all’azione del farmaco, oppure l’aumento di peso,

l’astenia e la facile affaticabilità possono essere interpretati come un peggioramento della

37

cardiopatia di base (96). Sono riportati casi di coma mixedematoso secondario all’uso di

amiodarone (94, 97) e casi di grave ipotiroidismo da amiodarone in età pediatrica (98).

4.2.4. Diagnosi

La diagnosi di ipotiroidismo da amiodarone è basata sul riscontro di elevate e persistenti

concentrazioni plasmatiche di TSH con FT4 sierico ridotto. Le concentrazioni di T3 totale e della

sua frazione libera possono essere normali anche in pazienti clinicamente ipotiroidei. Tra gli esami

strumentali particolarmente utile risulta l’ecocolordoppler tiroideo in quanto aiuta a differenziare il

meccanismo etiopatogenetico che sta alla base dell’AIH. Infatti, come evidenziato nella tabella 7 e

nelle figure 13-15, nell’AIH con meccanismo autoimmune la tiroide appare con ecostruttura

diffusamente disomogenea ed ipoecogena, normo o ipervascolarizzata; nell’AIH da difetto di

organificazione la tiroide mostra ecostruttura normale; nell’AIH con meccanismo distruttivo la

tiroide mostra ecostruttura finemente disomogenea, debolmente ipoecogena, ipovascolarizzata (71).

Tabella 7. Caratteristiche strutturali della tiroide all'esame ecocolordoppler in pazienti affetti da

AIH (71)

Autoimmune Tiroide ad ecostruttura disomogenea ed Ipoecogena, normo o ipervascolarizzata

Difetto di organificazione Tiroide ad ecostruttura normale

Distruttivo Tiroide ad ecostruttura finemente disomogenea,debolmente ipoecogena, ipovascolarizzata

38

Figura 13. Ecocolodoppler in paziente con AIH a meccanismo autoimmune. Tiroide ad ecostruttura

diffusamente disomogenea, ipervascolarizzata (99)

Figura 14. Ecocolodoppler in paziente con AIH da difetto di organificazione. Tiroide ad

ecostruttura omogenea, normovascolarizzata (99)

39

Figura 15. Ecografia ed eco Power Doppler in paziente con AIH a meccanismo distruttivo. Tiroide

ad ecostruttura finemente disomogenea, ipovascolarizzata (99)

4.2.3. Terapia

La terapia dell’ipotiroidismo indotto da amiodarone è meno problematica della terapia dell’AIT e si

basa sulla somministrazione di levotiroxina. Se la patologia cardiaca necessita dell’amiodarone è

possibile proseguire la terapia in associazione con la levotiroxina (96). In questi pazienti di solito

sono necessarie dosi di L-T4 più elevate a causa dell’effetto inibitorio della conversione di T4 in T3

da parte dell’amiodarone. Nei pazienti che possono sospendere la terapia con amiodarone, di solito

si ha ritorno all’eutiroidismo, maggiormente in pazienti che non hanno una preesistente tiroidite di

Hashimoto (51). La posologia di tale farmaco deve essere regolata in modo tale da ripristinare la

condizione eutiroidea in modo graduale, in quanto un eccesso di L-T4 può portare ad un

peggioramento del quadro per aggravamento della cardiopatia sottostante. La concentrazione sierica

del TSH è il parametro di laboratorio più importante da considerare nel monitoraggio dei pazienti in

terapia con L-T4. In considerazione del fatto che si tratta di pazienti cardiopatici è preferibile

mantenere i livelli del TSH ai limiti alti della norma (2).

Lo schema posologico prevede l’inizio del trattamento con 25 microgrammi al giorno di L-T4 con

successivi incrementi graduali di 25 microgrammi ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento 40

dell’eutiroidismo (96). Per un ripristino più veloce dell’eutiroidismo è stato proposto un breve ciclo

di perclorato di potassio (1 g. al giorno per 10-30 giorni). Il razionale di questo trattamento risiede

nel fatto che il perclorato di potassio inibisce l'assorbimento di ioduro dalla tiroide, diminuendo così

l'effetto inibitorio di un eccesso di iodio intratiroideo (100).

41

5. AMIODARONE IN GRAVIDANZA

In gravidanza l’amiodarone è usato per trattare aritmie materne o fetali. L’amiodarone passa

attraverso la placenta ed è escreto dal latte materno (101). È sempre sconsigliabile il suo impiego in

donne giovani che non prendano precauzioni per il controllo di eventuali gravidanze; infatti, anche

se sospeso all’inizio della gravidanza, la presenza in circolo del farmaco può causare disfunzioni

tiroidee nel feto (102). Gli ioduri possono alterare la funzionalità tiroidea fetale dopo la 10°

settimana di gestazione, quando (12-14° settimana) inizia la captazione di iodio da parte della

tiroide fetale (103). Una disfunzione tiroidea può essere ipotizzata nel 2° trimestre di gravidanza in

base al ritardo di maturazione ossea (104). In una casistica riportata da Jefferson ed altri nel 2004,

da una revisione della letteratura, su 69 pazienti gravide trattate con amiodarone, alterazioni tiroidee

si sono verificate in 18 neonati (26%). In 2 di questi si era verificata una ipertiroxinemia transitoria,

negli altri 16 un ipotiroidismo (105). La Food and Drug Administration inserisce l’amiodarone in

classe D per quanto riguarda la gravidanza, segnalandone il possibile effetto teratogeno, la

possibilità di distiroidismo, di ritardo della crescita e la possibilità di parto prematuro. La classe D

comprende quei farmaci per i quali è documentato un rischio di effetti avversi, ma i possibili

benefici del trattamento potrebbero essere considerati, in casi specifici, superiori ai rischi (come ad

esempio il controllo di aritmie ventricolari maligne non trattabili in altro modo). Nell’era dei

defibrillatori impiantabili l’uso dell’amiodarone in tali pazienti dovrebbe essere verosimilmente

molto limitato.

Sebbene l’ipotiroidismo neonatale da uso di amiodarone nella madre è spesso transitorio, è

consigliabile comunque trattare i neonati con L-T4 in quanto è stato riportato che la crescita e lo

sviluppo psico-motorio erano normali in alcuni casi (106, 107, 108), ma ridotti in altri (109, 110).

Dal momento che l'amiodarone è secreto nel latte, l'allattamento al seno non è una

controindicazione assoluta, ma comporta un rischio, perché il feto è molto sensibile all’AIH (30,

109). Pertanto, la funzione tiroidea nel neonato allattato da madre che assume amiodarone deve

essere attentamente monitorata per escludere l'eventuale insorgenza di AIH.

42

6. AMIODARONE IN ETA’ PEDIATRICA

Con lo sviluppo delle tecniche ablative le indicazioni all’uso degli antiaritmici e dell’amiodarone in

età pediatrica sono notevolmente cambiate.

Le aritmie sopraventricolari da rientro nel nodo atrioventricolare e quelle da via anomala possono

essere trattate con ablazione transcatetere, come pure alcune aritmie atriali e ventricolari.

In età pediatrica l’indicazione all’impiego dei farmaci antiaritmici resta quindi limitata alle aritmie

nel contesto di cardiopatie congenite, di neoplasie del cuore, di aritmie non ablabili o per le quali si

preferisca attendere un aumento dell’età e del peso corporeo prima di procedere all’ablazione (109).

L’amiodarone in età pediatrica presenta la stessa efficacia che nell’adulto, ed è impiegabile con una

certa sicurezza presentando effetti proaritmici scarsi ed effetti collaterali percentualmente inferiori,

e meno gravi, rispetto a quelli osservati nell’adulto (112, 113). In particolare risultano rari gli effetti

sulla funzionalità tiroidea.

Rispetto agli adulti il momento della comparsa degli effetti sulla tiroide è diverso, in quanto nei

bambini non vi è un aumento dell’incidenza degli effetti collaterali con il prolungarsi del

trattamento (114).

L’amiodarone è metabolizzato più rapidamente nel bambino rispetto all’adulto ed il suo effetto

inizia generalmente dopo solo pochi giorni di trattamento (con la somministrazione per os), come

pure termina prima dopo la sospensione (alcune settimane rispetto ai mesi spesso necessari

nell’adulto) (114). Se somministrato nei bambini di età < 2 anni va ricordato come la posologia

debba essere calcolata per superficie corporea e non in base al peso (115).

Il primo ampio studio sull’uso dell’amiodarone per os nei bambini è quello di Coumel e Fidelle

(112) che riportano i risultati del trattamento di 135 pazienti di età media 10.2 anni, seguiti in un

follow-up medio di 4.1 mesi. Il farmaco risultò estremamente efficace e gravato da scarsi effetti

collaterali sulla tiroide, che si sono verificati solo in 3 casi (2%): due casi di ipertiroidismo ed un

caso di ipotiroidismo, tutti regrediti con la sospensione della terapia.

Dati simili sono stati riportati successivamente nello studio di Guccione et al. (114) in 95 giovani

pazienti (di età media 12.4 anni, minima 3 settimane e massima 31 anni), seguiti durante il

trattamento con amiodarone in un follow-up medio di 2.3 anni. Non furono osservate modificazioni

della crescita e l’incidenza totale di effetti collaterali risultò del 29%, inferiore a quella

generalmente osservabile negli adulti. In 6 casi (6%) fu osservata un’alterazione dei test di

43

funzionalità tiroidea, ma in nessun caso segni clinici di distiroidismo. Tutti gli effetti collaterali

regredirono con la sospensione o con la riduzione della posologia del farmaco.

In un lavoro del 2001 su 37 piccoli pazienti di età compresa tra un giorno e 16 anni, trattati con

amiodarone per una media di otto mesi, si sono verificati alterazioni degli esami tiroidei solo in 3

casi (8%) (116).

Un’incidenza lievemente superiore di effetti sulla tiroide è stata descritta nel lavoro di Bosser ed

altri (117). Lo studio è stato condotto su 37 pazienti di età inferiore a 15 anni, durata della terapia

4+/- 3 anni. Alterazioni della funzione tiroidei si sono verificati in 7 casi (19%), di cui 4 casi di

ipertiroidismo e 3 casi di ipotiroidismo clinico o biologico.

Non sono stati descritti casi di distiroidismo dopo somministrazione di amiodarone endovena in età

pediatrica (114, 118, 119).

44

7. DRONEDARONE COME ALTERNATIVA ALL’AMIODARONE

Il dronedarone è un nuovo antiaritmico analogo dell’amiodarone, con proprietà elettrofisiologiche

simili, ma con struttura chimica differente, indicato in pazienti con fibrillazione atriale parossistica

o persistente ed in pazienti con flutter atriale (120). Dalla struttura dell’amiodarone sono state

rimosse le molecole di iodio ed è stato aggiunto un gruppo sulfonil-metano (Fig. 16). Modifiche

fatte per ridurre gli effetti collaterali dell’amiodarone (121).

Figura 16. Formula chimica dell’amiodarone (sopra) e del dronedarone (sotto)

Rispetto all’amiodarone il dronedarone ha una scarsa biodisponibilità ed una più breve emivita, che

impone un dosaggio di due somministrazioni giornaliere. In un’analisi di efficacia comparativa,

tuttavia il dronedarone non si è dimostrato superiore all’amiodarone nel ridurre la recidiva di

fibrillazione atriale. Il dronedarone può essere una ragionevole alternativa in quei pazienti che non

tollerano l’amiodarone o che hanno patologie che controindicano l’uso dell’amiodarone (ad

esempio le patologie tiroidee). Tuttavia il dronedarone non è stato studiato in un'ampia casistica di

pazienti e patologie in cui è stato studiato l’amiodarone (120).

Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea dei medicinali ha

raccomandato di limitare l'uso di dronedarone per un aumentato rischio di danni epatici, polmonari

e cardiovascolari. Il farmaco antiaritmico deve essere prescritto solo per mantenere il ritmico

cardiaco in pazienti con fibrillazione atriale parossistica o persistente al fine di stabilizzare il ritmo

sinusale a seguito di cardioversione con esito soddisfacente. A causa di un aumentato rischio a

carico del fegato, del polmone e di eventi avversi cardiovascolari, dronedarone deve essere

45

prescritto solo dopo che siano state valutate opzioni alternative di trattamento. Il Comitato, inoltre,

ha raccomandato altre misure di minimizzazione del rischio per ridurre il pericolo di danni al

fegato, al polmone e al sistema cardiovascolare.

Nella tabella 8 sono sintetizzate le differenze tra dronedarone ed amiodarone (121)

Tabella 8. Confronto tra le caratteristiche cliniche e farmacologiche del dronedarone e

dell’amiodarone (121)

Amiodarone Dronedarone

Iodio Si No

Emivita 53 giorni 14-30 ore

Blocco IKr; IKs; β1; ICa-L; INa; IK1; IK-

ACh

Si No

Dosaggio Una volta al giorno dopo il carico

Due volte al giorno (solo 400mg)

Interazioni con cibi Si Si

Metabolismo CYP450 3A4 No Si

Secrezione tubulare di creatinina inibita

Si Si

Basso rischio di torsione di punta Si Si

Prescrizione ambulatoriale Si Si

Efficace nella soppressione della FA

65% 50%

Efficace nella soppressione della TV

Si Ancora in fase di studio

Diminuita ospedalizzazione CV No Si

Ridotto rischio stroke No Si

Interazioni con warfarina Si No

46

8. CONCLUSIONI

L’amiodarone è un farmaco antiaritmico molto utilzzato in particolare nei pazienti con cardiopatia

ischemica. Tuttavia, una significativa percentuale di pazienti (14-18%) sviluppa alterazioni della

funzione tiroidea, sia ipotiroidismo che ipertiroidismo, che possono manifestarsi sia su ghiandole

apparentemente normali che su tiroidi con preesistenti alterazioni. L’ipotiroidismo non

necessariamente deve essere trattato con la sospensione del farmaco e l’istituzione di una terapia

sostitutiva poiché, in molti casi, è transitorio e comunque soggetto a remissione spontanea con la

sospensione dell’amiodarone. Al contrario, l’ipertiroidismo necessita di una maggior attenzione

nella diagnosi e nel trattamento. Le opzioni terapeutiche includono le tionamidi (da sole o associate

al perclorato di potassio), i glucocorticoidi, la tiroidectomia. La terapia radiometabolica è poco

efficace dati i valori bassi o soppressi di captazione tiroidea di iodio, ma può essere considerata in

quei pazienti in cui la captazione di radioiodio risulta elevata. Nell’AIT di tipo I, che si manifesta in

ghiandola patologica e correlato ad un’aumentata sintesi di ormoni tiroidei iodio-indotta, la terapia

di scelta si basa sull’uso delle tionamidi associate al cloruro di potassio. Nell’AIT di tipo II, che è

dovuto ad una tiroidite distruttiva, il trattamento di scelta si basa sui glucocorticoidi. Le forme miste

di AIT spesso richiedono associazioni terapeutiche di tionamidi, perclorato di potassio e cortisonici.

Nei pazienti in cui l’amiodarone non può essere sospeso e la terapia medica risulta inefficace, si

ricorre all’intervento chirurgico. L’amiodarone, se assolutamente necessario, può essere

somministrato in gravidanza, ma con attento controllo della funzionalità tiroidea neonatale per

possibile insorgenza di AIH. L’amiodarone in età pediatrica presenta la stessa efficacia che

nell’adulto, ed è impiegabile con una certa sicurezza presentando effetti pro aritmici scarsi ed effetti

collaterali percentualmente inferiori, e meno gravi, rispetto a quelli osservati nell’adulto. In quei

pazienti che non tollerano l’amiodarone o che hanno patologie che ne controindicano l’uso, come le

Tossicità polmonare/tiroidea Si No

47

malattie tiroidee, è stato recentemente proposto l’uso del dronedarone, un farmaco con

caratteristiche elettrofisiologiche e terapeutiche simili, ma con assenza di effetti collaterali sulla

tiroide.

_____________

Nella tabella 9 vengono sintetizzate le caratteristiche delle patologie tiroidee indotte

dall’amiodarone (122)

Nella figura 17 viene illustrato un recente algoritmo per il management delle malattie tiroidee

indotte dall’amiodarone (123).

Tabella 9: Caratteristiche delle patologie tiroidee indotte dall’amiodarone (122)48

AIH AIT

Tipo I Tipo II

Sesso Più spesso F RR 7.9 Più spesso M

TPO presenti all’inizio RR 7.3 - -

Sesso F e TPO presenti RR 13,5

Patologie preesistenti Hashimoto Gozzo multi nodulare non tossico o morbo di Graves

-

Assunzione basale di iodio

Normale-alta bassa bassa

Segni di laboratorio

FT4 Basso-normale alto alto

FT3 Basso Normale o aumentato Normale o aumentato

TPO Persistente AIH: 70%+

Captazione Radioiodio

Bassa-normale Molto bassa-soppressa

Ecocolor Doppler Normale-vascolarizzazione aumentata

Vascolarizzazione assente

Clinica

Tempo dopo l’inizio 6-12 mesi 1-2 anni >2 anni

Inizio Ipotiroidismo “normale”

brusco brusco

Disturbi Ipotiroidismo “normale”

Scarsi: perdita di peso, palpitazioni

Scarsi: perdita di peso, palpitazioni

Trattamento

Sospensione amiodarone

Se possibile Se possibile Non sempre necessaria

Farmaci Levotiroxina Tionamidi, litio, perclorato

Prednisone, litio

Evoluzione A volte guarigione spontanea

A volte recidiva, no ipotiroidismo

Spesso ipotiroidismo

49

Figura 17. Algoritmo per il management delle malattie tiroidee indotte dall'amiodarone (123)

Ipertiroidismo (AIT)

Livelli di TSH >10.0 mlU/I Livelli di TSH <0,1mlU/ITests di funzione tiroidea in condizioni basali e periodicamente per tutta la durata del trattamento

Ipotiroidismo (AIH)

Dosaggio TSH, FT3, FT4

Iniziare con basse dosi di levotiroxina (25/50 microg/die)

AIT tipo I con gozzo, aumentata vascolarizzazione della ghiandola e presenza di autoimmunità

AIT tipo II

Valutare 131 I Stabile Segni clinici o sintomi

Modificare le dosi ogni 6-12 settimane per normalizzare i livelli di TSH sierico o interrompere il trattamento

Metimazolo Glucocorticoidi

Eutiroideo EutiroideoAIT persistente

Monitoraggio Intervento chirurgico

Follow-up per ipotiroidismo

50

APPENDICE

Scheda tecnica del farmaco AMIODARONE:

INFORMAZIONI CLINICHE

• Indicazioni terapeutiche

Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche:

tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche) extrasistoli atriali, flutter e

fibrillazione atriale. Tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti come in corso di

Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari. Trattamento

profilattico delle crisi di angina pectoris.

• Posologia e modo di somministrazione

L'amiodarone ha peculiari caratteristiche farmacologiche (assorbimento orale del 50%,

estesa distribuzione tissutale, lenta eliminazione, ritardata risposta terapeutica per via orale)

ampiamente variabili da individuo ad individuo; per questo la via di somministrazione, il

dosaggio iniziale e quello di mantenimento debbono essere valutati caso per caso,

adattandoli alla gravità dell'affezione e alla risposta clinica. I dosaggi raccomandati sono: -

Trattamento dei disturbi del ritmo: Il dosaggio medio iniziale consigliato è di 600 mg al

giorno fino ad ottenere una buona risposta terapeutica, in media entro due settimane.

Successivamente la dose può essere gradualmente ridotta fino a stabilire la dose di

mantenimento abitualmente compresa tra 100-400 mg al giorno. Quando sia difficile

stabilire una soddisfacente dose giornaliera di mantenimento, si può ricorrere ad una terapia

discontinua (es. 2/3 settimane al mese o 5 giorni a settimana). - Trattamento profilattico

delle crisi di angor: attacco: 600 mg al giorno per circa 7 giorni mantenimento: 100-400 mg

al giorno o in maniera discontinua (5 giorni a settimana o 2/3 settimane al mese). Terapia

concomitante Per i pazienti che assumono amiodarone in concomitanza a inibitori

dell'HMG-CoA reduttasi (statine), (vedere paragrafi 4.4 - Speciali avvertenze e precauzioni

per l'uso e 4.5 - Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione).

• Controindicazioni

51

Ipersensibilità nota verso il prodotto o allo iodio. Bradicardie sinusali; blocco senoatriale;

disturbi gravi di conduzione, senza elettrostimolatore (blocchi atrio-ventricolari gravi,

blocchi bi- o trifascicolari); malattia sinusale senza elettrostimolatore (rischio di arresto

sinusale); associazione con farmaci in grado di determinare "torsades de pointe" (vedere

"Interazioni"). Distiroidismi o antecedenti tiroidei. Nei casi dubbi (antecedenti incerti,

anamnesi tiroidea familiare) fare un esame della funzionalità tiroidea prima del trattamento.

Gravidanza, eccetto casi eccezionali (vedere 4.6 “Gravidanza ed allattamento”).

Allattamento (vedere 4.6 “Gravidanza ed allattamento”).

• Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Speciali avvertenze L'amiodarone può provocare manifestazioni collaterali di frequenza e

gravità diverse. Le manifestazioni osservate con maggiore frequenza non giustificano la

sospensione del trattamento (vedere 4.8 "Effetti indesiderati"). Tuttavia sono stati segnalati

effetti collaterali gravi, in particolare a carico del polmone o lesioni da epatite cronica.

Tossicità Polmonare La tossicità polmonare correlata all'assunzione di amiodarone è una

frequente e grave reazione avversa che si può manifestare fin nel 10% dei pazienti e che può

essere fatale in circa l'8% dei pazienti affetti, soprattutto a causa di una mancata diagnosi. Il

tempo d'insorgenza della reazione durante la terapia varia da pochi giorni ad alcuni mesi o

anni di assunzione; in alcuni casi l'insorgenza può avvenire anche dopo un certo periodo di

tempo dalla sospensione del trattamento. Il rischio di tossicità non rende tuttavia,

sfavorevole il rapporto rischio/beneficio dell'amiodarone che mantiene la sua utilità. Occorre

comunque prestare la massima attenzione per individuare immediatamente i primi segni di

tossicità polmonare, in particolare nei pazienti affetti da cardiomiopatia e gravi malattie

coronariche nei quali tale individuazione può essere più problematica. Il rischio di tossicità

polmonare da amiodarone aumenta con dosaggi superiori a 400 mg/die, ma può presentarsi

anche a bassi dosaggi assunti per periodi inferiori a 2 anni. La tossicità polmonare si

manifesta con alveolite polmonare, polmonite, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare,

asma bronchiale. Pazienti che sviluppano tossicità polmonare spesso presentano sintomi non

specifici, quali tosse non produttiva, dispnea, febbre e calo ponderale. Tutti questi sintomi

possono essere mascherati dalla patologia per la quale è indicato l'amiodarone, e possono

essere considerevolmente gravi in pazienti oltre i 70 anni di età, i quali di norma presentano

ridotte capacità funzionali o pre-esistenti patologie a carico dell'apparato cardiorespiratorio.

52

La diagnosi precoce mediante controllo radiografico polmonare ed eventualmente i

necessari accertamenti clinici e strumentali, è di cruciale importanza in quanto la tossicità

polmonare è altamente reversibile, soprattutto nelle forme di bronchiolite obliterante e

polmonite. La sintomatologia e la obiettività polmonare devono essere quindi controllate

periodicamente, e la terapia deve essere sospesa in caso di sospetta tossicità polmonare,

prendendo in considerazione la terapia cortisonica: la sintomatologia regredisce di norma

entro 2-4 settimane della sospensione dell'amiodarone. In taluni casi la tossicità polmonare

può manifestarsi tardivamente, anche dopo settimane dalla sospensione della terapia: i

soggetti con funzionalità organiche non ottimali, che potrebbero eliminare il farmaco più

lentamente debbono essere quindi monitorati attentamente. In ogni caso la riduzione della

posologia o la sospensione del trattamento dovranno venire considerate in funzione sia della

potenziale gravità dell'effetto collaterale sia della gravità della forma cardiaca in atto. Il

farmaco quindi deve essere utilizzato solo dopo aver valutato accuratamente le condizioni

del paziente al fine di valutare se i benefici attesi compensano gli ipotetici svantaggi; inoltre

il paziente dovrà essere attentamente sorvegliato dal punto di vista clinico e di laboratorio

per poter cogliere le manifestazioni avverse ai loro primi segni ed adottare le misure idonee.

L'azione farmacologica dell'amiodarone provoca cambiamenti elettrocardiografici:

prolungamento del QT (correlato ad un allungamento della ripolarizzazione), con eventuale

comparsa di onde U; questi non sono segni di tossicità. Nei pazienti anziani può essere più

accentuato il rallentamento della frequenza cardiaca. Il trattamento deve essere interrotto in

caso di insorgenza di blocco A-V di 2° o 3° grado, di blocco senoatriale o di blocco

bifascicolare. In relazione al ridotto effetto inotropo negativo, l'amiodarone può venire

utilizzato per via orale in caso di insufficienza cardiaca. In caso di contemporanea

prescrizione di altri farmaci cardiologici, assicurarsi che non esistano interazioni

medicamentose note (vedere 4.5 "Interazioni con altri medicinali e altre forme di

interazione”). La presenza di iodio nella molecola di amiodarone può interferire con la

fissazione dello iodio radio-attivo. Comunque i test di funzionalità tiroidea (T3, T4, TSH

ultrasensibile (us TSH)) rimangono interpretabili. In caso di offuscamento visivo o di

diminuzione dell'acuità visiva, praticare un esame oftalmologico (vedere 4.8 "Effetti

indesiderati"). Ogni compressa contiene 71 mg di lattosio, pertanto in accordo al dosaggio

raccomandato la quantità massima di lattosio che è possibile assumere con Cordarone è di

213 mg al giorno. Queste compresse possono non essere adatte per persone con intolleranza 53

al lattosio, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Precauzioni

per l'uso Prima di iniziare il trattamento si raccomanda di effettuare l'ECG, il test usTSH e

di misurare il potassio sierico. Gli effetti indesiderati dell'amiodarone (vedere 4.8. “Effetti

indesiderati”) sono generalmente dosedipendenti, quindi si deve prestare particolare

attenzione nel determinare la dose minima efficace di mantenimento, per evitare o

minimizzare gli effetti indesiderati. Nel corso del trattamento è consigliabile evitare

l'esposizione alla luce solare o proteggersi. L'amiodarone può provocare distiroidismi

(vedere 4.8. “Effetti indesiderati”) in particolare in quei pazienti con anamnesi personale o

familiare di disturbi della tiroide, o nei soggetti anziani. Quindi si raccomanda di effettuare

monitoraggi clinici e biologici prima di iniziare e durante il trattamento, e per parecchi mesi

dopo la sua interruzione. Nel caso di disfunzione tiroidea sospetta si devono misurare i

livelli sierici di usTSH. La conferma di un ipertiroidismo impone la sospensione del

trattamento che generalmente è sufficiente ad avviare la guarigione clinica. In caso di

ipertiroidismo di grado preoccupante, come tale, o in funzione delle sue ripercussioni a

livello cardiaco, per l'efficacia incostante degli antitiroidei di sintesi, è raccomandabile il

ricorso ad una corticoterapia decisa (1 mg/kg) e sufficientemente protratta (3 mesi). Durante

il trattamento si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica

(transaminasi). In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il farmaco dovrebbe essere

tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controllo ecografico. Un aumento (2-4

volte la norma) asintomatico delle sole transaminasi non sembra costituire invece

indicazione alla sospensione del farmaco. Per questi motivi il farmaco non può essere

utilizzato nei pazienti con evidenti segni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi

più lievi esso potrà essere impiegato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso

allorché si manifesti un peggioramento del danno epatico.

Pazienti in età pediatrica: in questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di amiodarone non sono

state dimostrate. Anestesia. Prima dell'intervento chirurgico l'anestesista deve venire

informato che il paziente è in trattamento con amiodarone (vedere 4.5 “Interazioni con altri

medicinali ed altre forme di interazione”). Nel corso di uno studio clinico non ancora

concluso è stato osservato un aumento del rischio di miopatia di 10 volte nei pazienti trattati

con simvastatina alla dose di 80 mg/die e con amiodarone. Pertanto nei pazienti che

assumono amiodarone in associazione a simvastatina, il dosaggio di Simvastatina non deve

54

superare i 20 mg/die (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di

interazione). La possibile interazione di amiodarone con le altre statine non è nota. Si

suggerisce comunque una particolare attenzione quando amiodarone viene somministrato in

associazione agli inibitori dell'HMG - CoA reduttasi (statine). Tenere fuori della portata dei

bambini.

• Interazioni

Associazioni controindicate - Farmaci in grado di provocare “torsade de pointes” (vedere

4.3 “Controindicazioni”): · antiaritmici come quelli della Classe IA, sotalolo, bepridil. · non

antiaritmici come vincamina, sultopride, eritromicina i.v., pentamidina per somministrazione

parenterale, poiché si può avere un aumento del rischio di “torsade de pointes”

potenzialmente letali. - Farmaci IMAO Associazioni sconsigliate - Betabloccanti ed alcuni

calcioantagonisti (verapamil, diltiazem) per la possibilità di disturbi di automatismo

(bradicardia eccessiva) e di conduzione. - Lassativi stimolanti: per la comparsa di una

possibile ipokaliemia aumentando di conseguenza il rischio di “torsade de pointes”; si

devono quindi utilizzare altri tipi di lassativi. Associazioni che necessitano cautela - Farmaci

in grado di dare ipokaliemia: · diuretici in grado di dare ipokaliemia, soli o associati ·

glucocorticoidi e mineralcorticoidi per via generale, tetracosactide · amfotericina B per via

i.v. E' necessario prevenire l'ipokaliemia (e correggerla se necessario), si deve monitorare

l'intervallo QT e, in caso di “torsade de pointes”, non somministrare antiaritmici (utilizzare

un elettrostimolatore; si può utilizzare magnesio per via i.v.). - Anticoagulanti orali: Poiché

l'effetto degli anticoagulanti orali è potenziato, aumentando così il rischio di sanguinamento,

è necessario monitorare i livelli di protrombina in modo più regolare ed aggiustare la

posologia degli anticoagulanti sia durante il trattamento con amiodarone che dopo la sua

interruzione. - Digitale Possono presentarsi disturbi nell'automatismo (eccessiva

bradicardia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un

aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della

clearance della digossina. Deve quindi essere effettuato un monitoraggio clinico,

elettrocardiografico e biologico (includendo eventualmente anche i livelli plasmatici di

digossina); potrebbe essere necessario aggiustare la posologia della digitale. - Fenitoina E'

possibile un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina con sintomi di sovradosaggio (in

particolare sintomi neurologici); quindi si deve effettuare un monitoraggio clinico e non

55

appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deve ridurre il dosaggio della fenitoina; si

devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina. - Ciclosporina E' possibile un

aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina dovuti ad una diminuzione della sua clearance;

si deve aggiustare il dosaggio. - Flecainide E' possibile un aumento dei livelli plasmatici di

flecainide; si deve aggiustare il dosaggio. - Anestesia (vedere 4.4.2 “Precauzioni per l'uso”)

In pazienti sottoposti ad anestesia generale sono state riportate complicazioni

potenzialmente gravi: bradicardia (che non risponde all'atropina), ipotensione, disturbi della

conduzione, diminuzione della gettata cardiaca. E' stato osservato qualche caso di

complicazioni respiratorie gravi, qualche volta ad evoluzione fatale, generalmente nel

periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico (sindrome da distress

respiratorio acuto dell'adulto); ciò può essere correlato ad una possibile interazione con

un'alta concentrazione di ossigeno. - Farmaci metabolizzati dal citocromo P450 3A4:

Quando tali farmaci sono co-somministrati con amiodarone, inibitore del CYP 3A4, si può

verificare un innalzamento delle loro concentrazioni plasmatiche che comporterebbe un

possibile aumento della loro tossicità. L'associazione di amiodarone con alte dosi di

simvastatina aumenta notevolmente il rischio di miopatia (vedi paragrafo 4.4 Speciali

avvertenze e precauzioni per l'uso). La possibile interazione di amiodarone con le altre

statine non è nota. Si suggerisce comunque una particolare attenzione quando amiodarone

viene somministrato in associazione agli inibitori dell'HMG- CoA reduttasi (statine).

• Gravidanza ed allattamento

Gravidanza Amiodarone è controindicato in gravidanza, eccetto in casi eccezionali, a causa

dei suoi effetti sulla tiroide del feto. Allattamento Amiodarone è controindicato nelle madri

che allattano poiché viene escreto nel latte materno in quantità significative.

• Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

La sostanza non interferisce, normalmente, sulla capacità di guidare e sull'uso delle

macchine.

• Effetti indesiderati

Cardiaci - Bradicardia, che è generalmente moderata e dose-dipendente. In alcuni casi

(disfunzioni del nodo sinusale, pazienti anziani) sono stati riportati bradicardia marcata o,

eccezionalmente, arresto sinusale. - Si sono manifestati casi rari di disturbi della conduzione

56

(blocco seno-atriale, blocco A-V di vario grado). - Sono stati riportati casi di insorgenza o di

peggioramento dell'aritmia, seguiti a volte da arresto cardiaco; sulla base delle conoscenze

attuali, non è possibile differenziare ciò che è dovuto al farmaco da ciò che può essere

correlato alle condizioni cardiache di base o da ciò che può essere il risultato di una perdita

di efficacia della terapia. Questi effetti vengono riportati più raramente che con la maggior

parte degli altri farmaci antiaritmici e generalmente si presentano nel caso di alcune

interazioni con altri farmaci o di disturbi elettrolitici (vedere 4.5. “Interazioni con altri

medicinali ed altre forme di interazione”). Oftalmologici - Sono generalmente presenti

microdepositi corneali, ma sono limitati all'area sotto la pupilla e non richiedono

l'interruzione del trattamento. Eccezionalmente possono accompagnarsi alla percezione di

aloni colorati in una luce abbagliante o a visione offuscata. I microdepositi corneali sono

costituiti da depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo sospensione del trattamento. -

E' stato osservato qualche caso di neuropatia/nevrite ottica. Attualmente non è stato

formalmente stabilito il rapporto con amiodarone. Poichè la neuropatia ottica può progredire

a cecità, si raccomanda un esame oftalmologico completo, che comprende la fondoscopia,

qualora la visione si presenti offuscata o diminuita. La comparsa di neuropatia e/o neurite

ottica richiede una rivalutazione della terapia con amiodarone. Dermatologici -

Fotosensibilizzazione: i pazienti devono essere informati che durante la terapia devono

evitare di esporsi al sole (e ai raggi UV). In corso di radioterapia possono presentarsi casi di

eritema. - Sono stati riportati rash cutanei, generalmente non specifici, che includono casi

eccezionali di dermatite esfoliativa, la cui relazione con il farmaco non è stata formalmente

stabilita. - In caso di trattamento prolungato con dosaggi giornalieri elevati possono

presentarsi pigmentazioni di colore bluastro o grigio ardesia; tali pigmentazioni scompaiono

lentamente dopo l'interruzione del trattamento. Tiroidei (vedere 4.4.2 “Precauzioni per

l'uso”) - In relazione alla struttura chimica dell'amiodarone, sono solite presentarsi isolate

alterazioni biochimiche (aumento del T4, mentre il T3 è normale o leggermente diminuito).

In tali casi e in assenza di qualsiasi manifestazione clinica di disfunzione tiroidea, il

trattamento non deve essere interrotto. - Ipotiroidismo: i seguenti segni clinici, generalmente

lievi, devono portare ad una diagnosi di ipotiroidismo: aumento di peso, attività ridotta,

bradicardia eccessiva in relazione all'effetto atteso dell'amiodarone. Tale diagnosi è

supportata da un chiaro aumento nel siero di TSH ultrasensibile. In genere si ottiene

l'eutiroidismo entro 1-3 mesi dall'interruzione del trattamento. In situazioni di pericolo di 57

vita, è possibile proseguire la terapia con amiodarone, in associazione a L-tiroxina. Il

dosaggio di L-tiroxina deve essere stabilito in base ai livelli di TSH. - Ipertiroidismo: può

presentarsi durante il trattamento e fino a parecchi mesi dopo la sua interruzione. I seguenti

segni clinici, generalmente lievi, devono portare ad una diagnosi di ipertiroidismo: perdita di

peso, insorgenza di aritmia, angina, insufficienza cardiaca congestizia. Tale diagnosi è

supportata da una chiara diminuzione nel siero di usTSH: in tale caso il trattamento con

amiodarone deve essere sospeso. Il ricupero generalmente avviene entro pochi mesi dalla

fine del trattamento, mentre la guarigione clinica precede la normalizzazione dei test della

funzionalità tiroidea. I casi gravi, che qualche volta possono essere fatali, richiedono un

trattamento terapeutico d'urgenza. Il trattamento deve essere stabilito su base individuale:

farmaci antitiroidei che possono non essere sempre efficaci, terapia corticosteroidea,

betabloccanti... Epatici (vedere 4.4.2.”Precauzioni per l'uso”) - Sono stati riportati, all'inizio

della terapia, aumenti isolati, generalmente moderati (da 1,5 a 3 volte rispetto alla norma)

delle transaminasi sieriche; questi aumenti possono regredire con la diminuzione della dose

o anche spontaneamente. - E' stato anche riportato qualche caso di epatopatia acuta, talvolta

fatale, con transaminasi sieriche elevate e/o ittero; in tali casi il trattamento deve essere

interrotto. Sono state anche riportate epatopatie croniche (epatiti pseudo-alcooliche, cirrosi).

I segni clinici e le alterazioni biologiche possono essere minime (possibile epatomegalia,

transaminasi elevate da 1,5 a 5 volte il normale). Si raccomanda quindi durante la terapia un

monitoraggio regolare della funzionalità epatica. Generalmente le anormalità cliniche e

biologiche regrediscono quando si interrompe il trattamento, ma sono stati riportati dei casi

fatali. Polmonari - Nel 10% circa dei pazienti si può manifestare grave tossicità polmonare

che può anche essere fatale, soprattutto se non viene fatta una diagnosi tempestiva. Tale

tossicità comprende alveolite polmonare, polmonite, sintomi asmatici, polmonite lipoide e

fibrosi polmonare. La tossicità polmonare, la tosse e la dispnea possono essere

accompagnate da segni radiografici e funzionali di polmonite interstiziale (alterazione della

diffusione alveolo-capillare); l'emergere di questi segni clinici richiede la sospensione della

terapia e la somministrazione di farmaci corticosteroidei. Tale sintomatologia può

manifestarsi anche tardivamente dopo sospensione della terapia: è quindi richiesto un attento

e prolungato monitoraggio del paziente al fine di individuare possibili alterazioni della

funzionalità polmonare - Nei pazienti che manifestano dispnea da sforzo, da sola o associata

a un decadimento dello stato generale (affaticamento, diminuzione di peso, febbre) deve 58

essere effettuato un esame radiologico del torace. - I disturbi polmonari sono generalmente

reversibili dopo una precoce interruzione della terapia con amiodarone. Generalmente i

segni clinici si risolvono entro 3-4 settimane, seguiti da un miglioramento più lento della

funzionalità polmonare e del quadro radiologico (parecchi mesi). Quindi si deve sospendere

la terapia con amiodarone e si deve valutare la terapia con i corticosteroidi. - E' stato

riportato qualche caso di broncospasmo nei pazienti con insufficienza respiratoria grave, e

specialmente nei pazienti asmatici. - E' stato osservato qualche caso, talvolta fatale, di

sindrome da distress respiratorio acuto, in genere immediatamente dopo un intervento

chirurgico (può essere correlata ad una possibile interazione con un'alta concentrazione di

ossigeno). Neurologici - Sono stati osservati rari casi di neuropatia periferica sensomotoria

e/o miopatia, generalmente reversibile con l'interruzione del farmaco. - Altri: tremore

extrapiramidale, atassia cerebellare, eccezionale ipertensione intracranica benigna (pseudo-

tumor cerebri), incubi. Altri - Generalmente, con la dose di carico si presentano disturbi

gastrointestinali benigni (nausea, vomito, disgeusia) che regrediscono con la riduzione della

dose. - Alopecia. - Sono stati riportati qualche caso di epididimite e alcuni casi di impotenza.

La relazione con il farmaco non è stata stabilita. - Si sono verificati casi rari di

manifestazioni cliniche varie che possono essere segno di una reazione di ipersensibilità:

vasculiti, complicazioni renali con aumento dei livelli di creatinina e trombocitopenia. E'

stato anche riportato qualche caso eccezionale di anemia emolitica o aplastica.

• Sovradosaggio

Sono disponibili poche informazioni relative al sovradosaggio acuto con amiodarone. E'

stato riportato qualche caso di bradicardia sinusale, arresto cardiaco, attacchi di tachicardia

ventricolare, “torsade de pointes”, insufficienza circolatoria e danno epatico. Il trattamento

deve essere sintomatico. Amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

• Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: C01BD01, Sistema cardiovascolare, antiaritmici, classe III Proprietà anti-

aritmiche: - Allungamento della fase 3 del potenziale d'azione della fibra cardiaca dovuto

principalmente ad una diminuzione della corrente del potassio (Classe III secondo la

classificazione di Vaughan Williams); questo allungamento non è correlato con la frequenza

59

cardiaca. - Automaticità sinusale ridotta, che porta a bradicardia, insensibile alla

somministrazione di atropina. - Inibizione alfa- e beta-adrenergica non competitiva. -

Rallentamento nella conduzione senoatriale, atriale e nodale, che è più marcato quando la

frequenza cardiaca è alta. - Nessun cambiamento della conduzione intraventricolare. - A

livello atriale, nodale e ventricolare: aumento del periodo refrattario e diminuzione

dell'eccitabilità del miocardio. - Rallentamento della conduzione e prolungamento dei

periodi refrattari in vie atrioventricolari accessorie. Proprietà anti-ischemiche: - Caduta

moderata della resistenza periferica e diminuzione della frequenza cardiaca con conseguente

riduzione del fabbisogno di ossigeno. - Antagonismo non competitivo per i recettori alfa- e

beta-adrenergici. - Aumento della gettata coronarica dovuto ad un effetto diretto sulla

muscolatura liscia delle arterie del miocardio. - Mantenimento della gettata cardiaca dovuto

a diminuzione della pressione aortica e della resistenza periferica. Altro: - Nessun effetto

inotropo negativo significativo.

• Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, amiodarone è assorbito lentamente e in modo variabile.

Amiodarone ha un volume di distribuzione molto grande, ma variabile a causa del vasto

accumulo in vari distretti (tessuto adiposo, organi altamente perfusi come il fegato, i

polmoni e la milza). La biodisponibilità orale varia tra il 30 e l'80%, a seconda del singolo

paziente (il valore medio è circa il 50%). Dopo somministrazione singola, la concentrazione

plasmatica al picco viene raggiunta dopo 3-7 ore. Gli effetti terapeutici si ottengono

generalmente dopo una settimana (da pochi giorni a due settimane) a seconda della dose di

carico. Amiodarone ha un'emivita lunga e mostra una variabilità individuale considerevole

(da 20 a 100 giorni). Durante i primi giorni di terapia, il farmaco si accumula in quasi tutti i

tessuti, specialmente in quello adiposo. L'eliminazione si verifica dopo qualche giorno e la

concentrazione plasmatica allo steady-state viene raggiunta tra uno e parecchi mesi, a

seconda del singolo paziente. Considerando le caratteristiche suddette, devono essere usate

dosi di carico per ottenere rapidamente i livelli tissutali necessari ad avere un effetto

terapeutico. Ogni dose di 200 mg di amiodarone contiene 75 mg di iodio, dei quali 6 mg si

staccano dalla molecola come iodio libero. Amiodarone viene escreto principalmente per via

biliare e fecale. L'escrezione renale è trascurabile: ciò consente la somministrazione di dosi

standard in pazienti con insufficienza renale. Dopo interruzione del trattamento,

60

l'eliminazione continua per parecchi mesi; quindi si deve tenere in considerazione la

persistenza, da 10 giorni ad un mese, dell'effetto farmacodinamico.

• Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta: DL50 nel ratto 170 mg/kg i.v., > 3000 mg/kg os, nel topo 450 mg/kg i.p., >

3000 mg/kg os, nel cane beagle 85-150 mg/kg i.v. Tossicità cronica: non sono stati rilevati

fenomeni di mortalità, cali ponderali o variazione dei parametri biologici a dosi orali fino a

37,5 mg/kg/die (4 settimane) e 16 mg/kg/die (52 settimane) nel ratto e fino a 12,5 mg/kg/die

nel cane. Teratogenesi: indagini effettuate nel ratto (100 mg/kg/die) e nel coniglio (75 mg/

kg/die) non hanno evidenziato segni di tossicità fetale.

61

BIBLIOGRAFIA

1. Vassallo P, Trohman RG. Prescribing amiodarone: an evidence-based review of clinical

indications. JAMA 2007; 298:1312-22.

2. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid.

Endocr Rev 2001; 22:240-54.

3. Deltour G, Binon F, Tondeur R, et al. Studies in the benzofuran series. VI. Coronary-dilating

activity of alkylated and aminoalkylated derivatives of 3-benzoylbenzofuran. Archives

internationales de pharmacodynamie et de thérapie 1962; 139: 247-54.

4. Charlier R, Deltour G, Tondeur R, Binon F. Studies in the benzofuran series. VII. Preliminary

pharmacological study of 2-butyl-3-(3,5-diiodo-4-beta-N-diethylaminoethoxybenzoyl)-benzofuran.

Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie 1962; 139: 255-64.

5. Rosenbaum MB, Chiale PA, Halpern MS, et al. Clinical efficacy of amiodarone as an

antiarrhythmic agent. Am. J. Cardiol. 1976; 38 (7): 934-44.

6. Rosenbaum MB, Chiale PA, Haedo A, Lázzari JO, Elizari MV. Ten years of experience with

amiodarone. Am. Heart J. 1983; 106 (4 Pt 2): 957-64.

7. Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed,

McGraw Hill, 2006.

8. Drvota V; Carlsson B; Häggblad J; Sylvén C Amiodarone is a dose-dependent noncompetitive

and competitive inhibitor of T3 binding to thyroid hormone receptor subtype beta 1, whereas

disopyramide, lignocaine, propafenone, metoprolol, dl-sotalol, and verapamil have no inhibitory

effect. Journal of cardiovascular pharmacology 1995; 26(2):222-6.

9. Kamiya K, Nishiyama A, Yasui K, Hojo M, Sanguinetti MC, Kodama I. Short- and long-term

effects of amiodarone on the two components of cardiac delayed rectifier K(+) current. Circulation

2001; 103: 1317-24.

10. Holmes DS, Sun ZQ, Porter LM, et al. Amiodarone inhibits cardiac ATP-sensitive potassium

channels. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 1152-8.

11. Watanabe Y, Kimura J. Inhibitory effect of amiodarone on Na(+)/Ca(2+) exchange current in

guinea pig cardiac myocytes. Br J Pharmacol 2000; 13: 80-4.

12. Ide T, Tsutsui H, Kinugawa S, Utsumi H, Takeshita A. Amiodarone protects cardiac myocytes

against oxidative injury by its free radical scavenging action. Circulation 1999; 100: 690-2.

62

13. Morady F, DiCarlo LA Jr, Krol RB, Baerman JM, de Buitleir M. Acute and chronic effects of

amiodarone on ventricular refractoriness, intraventricular conduction and ventricular tachycardia

induction. J Am Coll Cardiol 1986; 7: 148-57.

14. Kulakowski P, Karczmarewicz G, Karpinski G, Soszynska M, Ceremuzynski L. Effects of

intravenous amiodarone on ventricular refractoriness, intraventricular conduction, and ventricular

tachycardia induction. Europace 2000; 2: 207-15

15. Bosch RF, Li GR, Gaspo R, Nattel S. Electrophysiologic effects of chronic amiodarone therapy

and hypothyroidism, alone and in combination, on guinea pig ventricular myocytes. J Pharmacol

Exp Ther 1999; 289: 156-65.

16. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001; 344:

501-9.

17. Polster P, Broekhuysen J. The adrenergic antagonism of amiodarone. Biochem Pharmacol 1976;

25: 131-4.

18. Vassy R, Starzec A, Yin Y, Nicolas P, Perret GY. Amiodarone has exclusively non-genomic

action on cardiac beta-adrenoceptor regulation. Eur J Pharmacol 2000; 408: 227-32.

19. Chow MSS. Amiodarone per via endovenosa: farmacologia, farmacocinetica, e l'uso clinico.

Ann Pharmacother 1996; 30:637-43.

20. Kopp, P. in The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 9th edn Ch. 4B (eds Braverman, L.

E. & Utiger, R. D.) 52–76 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005).

21. Libersa CC, Brique SA, Motte KB, et al. Dramatic inhibition of amiodarone metabolism

induced by grapefruit juice. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 373-8.

22. Holt DW, Tucker GT, Jackson PR, Storey GCA Amiodarone pharmacokinetics. Am Heart J

1983; 106:843–847

23. Alessandro Mugelli. Amiodarone: farmacologia clinica. Ital Heart J 2001; 2 (Suppl 5): 10S-16S.

24. Levey, G. S. & Klein, I. in Stein's Textbook of Internal Medicine 2nd edn Ch. 297 (ed. Stein, J.

H.) 1797–1817 (Little, Brown and Company, Boston, 1994).

25. Janna Cohen-Lehman, Peter Dahl, Sara Danzi & Irwin Klein. Effects of amiodarone therapy on

thyroid function. Nature Reviews Endocrinology 6, 34-41 (January 2010)

26. Bongiorni M. G. Amiodarone e tiroide. Ital Heart J 2001; 2 (Suppl 5): 47S-52S

27. Michele Bianconcini, Alfredo L. Giannini. Ipertiroidismo indotto da amiodarone: caso clinico e

revisione della letteratura. Ital Heart J Suppl 2003; 4 (8): 682-687

63

28. Sogol PP, Hershman JM, Rees AW, Dillman WH. The effects of amiodarone on serum thyroid

hormones and hepatic 5’-deiodinase. Endocrinology 1983; 113: 1464-9.

29. Hershman JM, Nademanee K, Sugawara M, et al. Thyroxine and triiodothyronine kinetics in

cardiac patients taking amiodarone. Acta Endocrinol (Copenh) 1986; 111: 193-9.

30. Wiersinga WM. Amiodarone and the thyroid. In: Weetman AP, Grossman A, eds.

Pharmacotherapeutics of the thyroid gland. Berlin: Springer-Verlag, 1997: 225-287.

31. Iudica-Souza C, Burch HB. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. The Endocrinologist

1999; 9: 216-27.

32. Harjai KJ, Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997; 126:

63-73.

33. Amico JA, Richardson V, Alpert B, Klein I. Clinical and chemical assessment of thyroid

function during therapy with amiodarone. Arch Intern Med 1984; 144: 487-90.

34. Nademanee K, Singh BN, Callahan B, Hendrickson JA, Hershman JM. Amiodarone, thyroid

hormone indexes, and altered thyroid function: long-term serial effects in patients with cardiac

arrhythmias. Am J Cardiol 1986; 58: 981-6.

35. Figge HL, Figge J. The effects of amiodarone on thyroid hormone function: a review of the

physiology and clinical manifestations. J Clin Pharmacol 1990; 30: 588-95.

36. Staubli M, Studer H. Amiodarone-treated patients with suppressed TSH test are at risk of

thyrotoxicosis. Klin Wochenschr 1985; 63: 168-75.

37. Melmed S, Nademanee K, Reed AW, Hendrickson JA, Singh BN, Hershman JM. Hyper-

thyroxinemia with bradicardia and normal thyrotropin secretion after chronic amiodarone

administration. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 997-1001.

38. Newman CM, Price A, Davies DW, Gray TA, Weetman AP. Amiodarone and the thyroid: a

practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart

1998; 79: 121-7.

39. Holt DW, Tucker GT, Jackson PR, Storey GC. Amiodarone pharmacokinetics. Am Heart J 1983;

106: 843-7.

40. Hudig F, Bakker O, Wiersinga WM. Amiodarone decreases gene expression of low-density

lipoprotein receptor at both the mRNA and the protein level. Metabolism 1998; 47: 1052-7.

41. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S, et al. Desethylamiodarone antagonizes the effect of T3 at

the molecular level. Eur J Endocrinol 2001; 145: 59-64.

64

42. Franklyn JA, Davis JR, Gammage MD et al. Amiodarone and thyroid hormone action. Clin

Endocrinol 1985; 22: 257-264.

43. Renate Porsche R. Brenner Z. R. Amiodarone-Induced Thyroid Dysfunction. Critical Care

Nurse. 2006; 26: 34-41

44. Burger A, Dinichert D, Nicofd P et al. Effect of amiodarone on serum triiodothyronine, eiverse

triiodothyronine, thyroxin, and thyrotropin. J Clin Invest 1976; 58: 255-259.

45. Perazza L. Scardi S. Amiodarone and thyroid malfunction: a still unresolved problem Monaldi

Arch Chest Dis 2003; 60: 3, 235-239.

46. Rajatanavin R, Braverman LE. Euthyroid hyperthyroxinemia. J Endocrinol Invest 1983; 6:

493-505.

47. Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F, et al. Environmental iodine intake and thyroid

dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med 1984; 101: 28-34.

48. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA, Chosich N, Harper RW, Stockigt JR. Amiodarone-

induced hyperthyroidism: assessment of the predictive value of biochemical testing and response to

combined therapy using propylthiouracil and potassium perchlorate. Aust N Z J Med 1988; 18:

37-44.

49. Pazin-Filho A, de Jesus AM, Magalhães PK, Melato LH, Campos D, Maciel BC, Maciel LM

How frequently should a patient taking amiodarone be screened for thyroid dysfunction?

Braz J Med Biol Res. 2009 Aug; 42(8):744-9.

50. Thorne SA, Barnes I, Cullinan P, Somerville J. Amiodaroneassociated thyroid dysfunction. Risk

factors in adults with congenital heart disease. Circulation 1999; 100: 149-54.

51. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S, et al. Amiodarone iodine-induced hypothyroidism:

risk factors and follow-up in 28 cases. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 26: 227-37.

52. Wendy Tsang, MD FRCPC and Robyn L Houlden, MD FRCPC Amiodarone-induced

thyrotoxicosis: A review, Can J Cardiol. 2009 July; 25(7): 421–424.

53. Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F, Rajatanavin R. Lenziardi M, Fay M, et al.

Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann

Intern Med. 1984; 101:28-34.

54. Trip MD, Wiersinga WM, Plomp TA. Incidence, predictability, and pathogenesis of

amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am J Med 1991; 91: 507-511.

55. KF Lee, KM Lee, TT Fung. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in the Hong Kong

Chinese population. Hong Kong Med J 2010; 16: Epub 2010 Oct 665

56. Ankit N. Mehta, MD, Raphaelle D. Vallera, MD, Chad R. Tate, MD, Rebecca A. Sager, MD,

and Brian J. Welch, MD, Total thyroidectomy for medically refractory amiodarone-induced

thyrotoxicosis, Proc (Bayl Univ Med Cent). 2008 October; 21(4): 382–385

57. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Approach to the Patient with Amiodarone-Induced

Thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun; 95(6): 2529-35.

58. Fragu P, Schlumberger M, Davy JM, Slama M, Berdeaux A. Effects of amiodarone therapy on

thyroid iodine content as measured by X-ray fluorescence. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66:

762-9.

59. Sato K, Yamazaki K, Kanaji Y, Ohnishi S, Kasanuki H, Demura H Amiodarone-induced

thyrotoxicosis associated with thyrotropin receptor antibody. Thyroid 1998; 8:1123–1126

60. Bartalena L, Grasso L, Brogioni S, Aghini-Lombardi F, Braverman LE, Martino E. Serum

interleukin-6 in amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 423-7.

61. Bogazzi F, Bartalena L, Gasperi M, Braverman LE, Martino E. The various effects of

amiodarone on thyroid function. Thyroid. 2001;11:511-519.

62. Sandhu RS, Davies PH. Amiodarone induced thyroid dysfunction: pathophysiology, diagnosis

and management. Adverse Drug React Toxicol Rev. 2001;20:105-116.

63. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD, Carney JA. Pathology of the thyroid in amiodarone-

associated thyrotoxicosis. Am J Surg Pathol 1987; 11: 197-204.

64. Ross DS. Syndromes of thyrotoxicosis with low radioactive iodine up-take. Endocrinol Metab

Clin North Am 1998; 27: 169-86.

65. Roti E, Minelli R, Gardini E, Bianconi L, Braverman LE. Thyrotoxicosis followed by

hypothyroidism in patients treated with amiodarone. A possible consequence of a destructive

process in the thyroid. Arch Intern Med 1993; 153: 886-92.

66. Guyétant S, Rousselet MC, Wion-Barbot N, Bigorgne JC, Victor J, Dupré F, Saint André JP.

Hyperthyroidism induced by amiodarone and hyperthyroidism induced by iodine. Histologic,

immunohistochemical and ultrastructural aspects. Ann Pathol. 1995;15(6):431-7.

67. Gough, J. & Gough, I. R. Total thyroidectomy for amiodarone-induced thyrotoxicosis in

patients with severe cardiac disease. World J. Surg. 30, 1957–1961 (2006).

68. Kurnik, D. et al. Complex drugdrugdisease interactions between amiodarone, warfarin, and the

thyroid gland. Medicine (Baltimore) 2004; 83, 107–113.

69. Han, T. S., Williams, G. R. & Vanderpump, M. P. J. Benzofuran derivatives and the thyroid.

Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2009; 70, 2–13.66

70. Bogazzi, F., Bartalena, L., Gaasperi, M., Braverman, L. E. & Martino, E. The various effects of

amiodarone on thyroid function. Thyroid 2001; 11, 511–519.

71. web: http://www.webalice.it/saveriopignata/ipertiroidismo-amiodarone

72. Bogazzi F, Martino E, Dell’Unto E, et al. Thyroid color flow Doppler sonography and

radioiodine uptake in 55 consecutive patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol

Invest. 2003; 26:635.

73. Eaton SE, Euinton HA, Newman CM, et al. Clinical experience of amiodarone induced

thryotoxicosis over a 3-year period: Role of colour-flow Doppler sonography. Clin Endocrinol.

2002; 56:33–8.

74. Eskes SA, WiersingaWM2009 Amiodarone and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab

23:735–751

75. Bogazzi F, Martino E, Dell’Unto E, Brogioni S, Cosci C, Aghini-Lombardi F, Ceccarelli C,

Pinchera A, Bartalena L, Braverman LE Thyroid color flow Doppler sonography and radioiodine

uptake in 55 consecutive patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis.

J Endocrinol Invest 2003; 26:635–640

76. Erdogan MF, Gu¨ lec¸ S, Tutar E, Ba°kal N, Erdogan G A stepwise approach to the treatment of

amiodarone-induced thyrotoxicosis. Thyroid 2003; 13:205–209

77. Piga M, Cocco MC, Serra A, Boi F, Loy M, Mariotti S The usefulness of 99mTc-sestaMIBI

thyroid scan in the differential diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis.

Eur J Endocrinol 2008; 159:423–429

78. Matino E, Bartalena L, Mariotti S, et al. Radioactive iodine thyroid uptake in patients with

amiodarone-iodine-induced thyroid dysfunction. Acta Endocrinol. 1988; 119:167–73.

79. Mulligan DC, McHenry CR, Kinney W, Esselstyn CB. Amiodarone-induced thyrotoxicosis:

clinical presentation and expanded indications for thyroidectomy. Surgery 1993; 114: 1114-9.

80. Farwell AP, Abend SL, Huang SKS, Patwardhan NA, Braverman LE. Thyroidectomy for

amiodarone-induced thyrotoxicosis. JAMA 1990; 263: 1526-8.

81. Samaras K, Marel GM. Failure of plasmapheresis, corticosteroids and thionamides to ameliorate

a case of protracted amiodarone-induced thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45: 365-8.

82. Albert SG, Alves LE, Rose EP. Thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. J Am

Coll Cardiol 1987; 9: 175-83.

67

83. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S, et al. Treatment of amiodarone-associated

thyrotoxicosis by simultaneous administration of potassium perchlorate and methimazole. J

Endocrinol Invest 1986; 9: 201-7.

84. Wolf J. Perchlorate and the thyroid gland. Pharmacol Rev. 1998; 50:89–105.

85. Dickstein G, Shechner C, Adawi F, Kaplan J, Baron E, Ish-Shalom S. Lithium treatment in

amiodarone-induced thyrotoxicosis. Am J Med 1997; 102: 454-8.

86. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Bogazzi F, Burelli A, Martino E. Treatment of amiodarone-

induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab

1996; 81: 2930-3.

87. Osman F, Franklyn JA, Sheppard MC, Gammage MD. Successful treatment of amiodarone-

induced thyrotoxicosis. Circulation 2002; 105: 1275-7.

88. Trip MD, Duren DR, Wiersinga WM. Two cases of amiodarone-induced thyrotoxicosis

successfully treated with a short course of antithyroid drugs while amiodarone was continued. Br

Heart J 1994; 72: 266-8.

89. Houghton SG, Farley DR, Brennan MD, et al. Surgical management of amiodarone-associated

thyrotoxicosis: Mayo Clinic experience. World J Surg. 2004; 28:1083–7

90. Sato K, Shiga T, Matsuda N, Onoda N, Takano K, Hagiwara N, Kasanuki H. Mild and short

recurrence of type II amiodarone-induced thyrotoxicosis in three patients receiving amiodarone

continuously for more than 10 years. Endocr J. 2006 Aug; 53(4): 531-8. Epub 2006 Jul 10.

91. Michele Bianconcini, Alfredo L. Giannini. Casi clinici-Ipertiroidismo indotto da amiodarone:

caso clinico e revisione della letteratura. Ital Heart J Suppl 2003; 4 (8): 682-687

92. Eng, P. H. et al. Escape from the acute Wolff–Chaikoff effect is associated with a decrease in

thyroid sodium/iodide symporter messenger ribonucleic acid and protein. Endocrinology 140,

3404–3410 (1999).

93. KF Lee, KM Lee, TT Fung. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in the Hong Kong

Chinese population. Hong Kong Med J 2010;16:Epub 2010 Oct 6.

94. Mazonson PD, Williams ML, Cantley LK, Daldorf LG, Utiger RD, Foster JR 1984 Myxedema

coma during long-term amiodarone therapy. Am J Med 77:751–754

95. Martino E, Aghini-Lombardi F, Bartalena L, et al. Enhanced susceptibility to amiodarone-

induced hypothyroidism in patients with thyroid autoimmune disease. Arch Intern Med 1994; 154:

2722-6.

68

96. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, et al. Amiodarone e tiroide. Cardiologia 1995; 40 (Suppl 1 al

n 12): 173-8.

97. Shaheen M. Indian Heart J. Severe congestive heart failure patient on amiodarone presenting

with myxedemic coma: a case report. 2009 Jul-Aug; 61(4): 392-3

98. Trudel K, Sanatani S, Panagiotopoulos C. Pediatr Crit Care Med. Severe amiodarone-induced

hypothyroidism in an infant. 2010 May 6.

99. Web: http://www.webalice.it/saveriopignata/ipotiroidismo-amiodarone.htm

100. Martino E, Mariotti S, Aghini-Lombardi F, Lenziardi M, Morabito S, Baschieri L, Pinchera A,

Barverman L, Safran M Short term administration of potassium perchlorate restores euthyroidism in

amiodarone iodine-induced hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63:1233–1236

101. Mason JW. Amiodarone. N Engl J Med 1987; 316: 455-66.

102. McKenna WJ, Harris L, Rowland E, et al. Amiodarone therapy during pregnancy. Am J

Cardiol 1983; 51: 1231-3.

103. Hobel CJ. Fetal Thyroid. Clin Obstet Gynecol 1980; 23:779-790.

104. DeWolf D, DeSchepper J, Verhaaren H, et al. Congenital hypothyroid goiter and amiodarone.

Acta Paediatr Scand 1988; 77:616–618.

105. Jefferson P Lomenick, Wendy A Jackson and Philippe F Backeljauw, Amiodarone-Induced

Neonatal Hypothyroidism: A Unique Form of Transient Early-Onset Hypothyroidism, Journal of

Perinatology 2004; 24, 397–399

106. Strunge P, Frandsen J, Andreasen F 1988 Amiodarone during pregnancy. Eur Heart J 9:106–

109

107. Magee LA, Downar E, Sermer M, Boulton BC, Allen LC, Koren G 1995 Pregnancy outcome

after gestational exposure to amiodarone in Canada. Am J Obstet Gynecol 172:1307–1311

108. Grosso S, Berardi R, Cioni M, Morgese G Transient neonatal hypothyroidism after gestational

exposure to amiodarone: a follow-up of two cases. J Endocrinol Invest 1998; 21:699–702

109. De Wolf D, de Schepper J, Verhaaren H, Deneyer M, Smitz J, Sacre-Smits L Congenital

hypothyroid goiter and amiodarone. Acta Paediatr Scand 1988; 77:616–618

110. Plomp TA, Vulsma T, de Vijlder JJM Use of amiodarone during pregnancy. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol 1992; 43: 201–207

111. Disertori M. Marini M. Ruolo dell’amiodarone in popolazioni particolari (età pediatrica,

anziani, gravidanza, nefropatici, epatopatici). Ital Heart J 2001; 2 (Suppl 5): 43S-46S

69

112. Coumel P, Fidelle J. Amiodarone in the treatment of cardiac arrhythmias in children: one

hundred thirty-five cases. Am Heart J 1980; 100: 1063-9.

113. Perry JC, Fenrich AL, Hulse JE, et al. Pediatric use of intravenous amiodarone: efficacy and

safety in critically ill patients from a multicenter protocol. J Am Coll Cardiol

1996; 27: 1246-50.

114. Guccione P, Paul T, Garson A. Long-term follow-up of amiodarone therapy in the young:

continued efficacy, unimpaired growth, moderate side effects. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1118-24.

115. Bucknall CA, Keeton BR, Curry PVL, et al. Intravenous and oral amiodarone for arrhythmias

in children. Br Heart J 1986; 56: 278-84.

116. Rokicki W, Durmała J, Nowakowska E. Amiodarone for long term treatment of arrhythmia in

children. Wiad Lek. 2001; 54(1-2):45-50.

117. Bosser G, Marçon F, Lethor JP, Worms AM. Long-term efficacy and tolerability of amiodarone

in children. Arch Mal Coeur Vaiss. 1995 May; 88(5):731-6.

118. Figa FH, Gow RM, Hamilton RM, et al. Clinical efficacy and safety of intravenous

amiodarone in infants and children. Am J Cardiol 1994; 74: 573-7.

119. J. Philip Saul, MD; William A. Scott, MD; Stephen Brown et al. Intravenous Amiodarone for

Incessant Tachyarrhythmias in Children. Circulation. 2005; 112:3470-3477.

120. Hughes PJ, Freeman MK, Cohenour FV, Price EM. Consult Pharm. Dronedarone: an

alternative to amiodarone? 2010 Sep; 25(9): 555-69.

121. Deborah Wolbrette, Mario Gonzalez, Soraya Samii, Javier Banchs, Erica Penny-Peterson, and

Gerald Naccarelli Dronedarone for the treatment of atrial fibrillation and atrial flutter: approval and

efficacy. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 517–523. Published online 2010 August 9.

122. Lieselot van Erven, Martin J Schalij. Amiodarone: an effective antiarrhythmic drug with

unusual side effects. Heart 2010;96:1593e1600.

123. Janna Cohen-Lehman, Peter Dahl, Sara Danzi & Irwin Klein Effects of amiodarone therapy on

thyroid function. Nature Reviews Endocrinology 2010; 6, 34-41.

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ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE TIROIDEA INDOTTE … · miocardio di lavoro (atriale e ventricolare) come pure a livello del tessuto di conduzione (nodo senoatriale, nodo atrioventricolare,