ALTERAZIONI NELLA FUNZIONE DI RECETTORI

1. Difetti di FUNZIONE su base genetica:

Geni mutati codificano per recettori che trasducono il segnale anche in assenza/basse concentrazioni di ligandi

Geni mutati codificano per proteine citoplasmatiche che fanno parte dei sistemi di trasduzione del segnale con guadagno di funzione (gain-of-function) di funzione

Geni mutati codificanti per proteine ad attività di regolazione negativa di componenti della trasduzione del segnale hanno una ridotta attività inibitoria (loss-of-function)

2. Difetti di FUNZIONE su base acquisita:

Fattori esogeni (tossine batteriche, sostanze tossiche) o endogeni (ormoni, molecole biologicamente attive, risposte dell’ospite a danni di diversa natura) alterano la trasduzione del segnale da parte di recettori modificando la funzione di componenti della trasduzione del segnale

1° messaggero (STIMOLO)

Recettore

Trasduttore(Enzima o Proteina adattatrice)

2° messaggero

Trasduttore(Enzima o Proteina adattatrice)

3° messaggero

BERSAGLIO

RISPOSTA BIOLOGICA

La trasduzione del segnale non è necessariamente lineare, ma più spesso “divergente” o a “rete”

La trasduzione del segnale comporta il più delle volte una modificazione post-traduzionale di proteine. le più frequenti sono:•Fosforilazione•Ubiquitinazione•Acetilazione•Poli(ADP)ribosilazione•Proteolisi

Proteine possono anche essere modificate da processi di ossidazione o nitrosilazione

le

ain

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Una modificazione covalente di una proteina può modificare la sua funzione in diversi modi. Due frequentisono: 1) una modificazione conformazionale, che nel caso di un enzima ne determina accesso al substrato;2) la generazione di sito che viene riconosciuto da domini specifici di altre proteine

VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI PROTEINA -PROTEINA

1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:

SH3 Pro-x-x-ProWW Pro-Pro-x-Tyr

2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:

SH2, PTB fosfoTyr

14-3-3 fosfoSer

3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:

C1 diacilgliceroloC2 fosfatidilserina, acido fosfatidicoPH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3

4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:

Death domain (DD) DDCARD CARDPYD PYD

CLASSI DI MESSAGGERI PRIMARI

I. MOLECOLE BIOLOGICAMENTE ATTIVE ED IN GRADO DI INTERAGIRE CON DIVERSI BERSAGLI CELLULARI A DISTANZA O NELLA SEDE DI PRODUZIONE.

II. MOLECOLE ADESIVE IMPLICATE NELL’INTERAZIONE CELLULA-CELLULA E CELLULA-PROTEINE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE (ECM).

III. PICCOLE MOLECOLE A BREVE EMIVITA IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA MEMBRANA PLASMATICA (ROIs, NO E RNIs, GLUCOSIO, OSSIGENO)

IV. STIMOLI MECCANICI

La trasduzione del segnale ha spesso come ultimo bersaglio la regolazione della trascrizione genica. Recettori cellulariper agonisti di diversa natura possono agire secondo due modalità

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Receptor Protein Tyrosine Phosphatases

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Residuo di tirosina

Fattore di crescita (GF)

P

P P

P SH2SH2

ENZIMI:•PLC•Tirosin chinasi citoplasmatiche (Src)•Fosfatidil inositolo 3-chinasi (mediante adattatore p85)•Tirosin fosfatasi (SHP1/2)

“ADATTATORI”:•Grb2•Shc•Nck•IRS

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Guanine nucleotide Exchange Factor

GTPase Activating Protein

Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

Regolazione delle small GTP-binding proteinsRegolazione delle small GTP-binding proteins

FAK-P

IRS-P

LAT-P

1. Ras viene attivato da proteine fosforilate in tirosina1. Ras viene attivato da proteine fosforilate in tirosina

FATTORI DI CRESCITA

INTEGRINE

RECETTORI IMMUNI 7TMRs

Grb2

SH2 SH3

Sos1YPGEF

Ras

Raf MAP kinase kinase kinase (MAPKKK); Ser/Thr

MEK1, MEK2 MAP kinase kinase (MAPKK); Ser/Thr e Tyr

Elk-1, Ets1, Sap1a, c-Myc, Tal, TRANSCRIPTION FACTORS

ERK1, ERK2 MAP kinase (MAPK); Ser/Thr

Sindromi NCFC (neuro-cardio-facciali-cutanee) o CFC (cardio-facciali-cutanee).Sindromi caratterizzate da diverse combinazioni di anomalie facciali, difetti cardiaci,

bassa statura e ritardo mentale

Ras-GDP

Ras-GTP

Raf

MEK 1/2

ERK 1/2

Neurofibrimina(Ras GAP)

SHP2

?

?

Juvenile Myelomonocytic LeukemiaJuvenile Myelomonocytic Leukemia

SHP2 può favorire attivazione di Ras attraverso diversi meccanismiSHP2 può favorire attivazione di Ras attraverso diversi meccanismi

VI SONO 4 MODALITA’ PRINCIPALI DI REGOLAZIONE DI INTERAZIONI PROTEINA -PROTEINA

1. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica:

SH3 Pro-x-x-ProWW Pro-Pro-x-Tyr

2. Il sito di riconoscimento è una corta sequenza aminoacidica contenente una modificazione covalente:

SH2, PTB fosfoTyr

14-3-3 fosfoSer

3. Il sito di riconoscimento è un componente della membrana plasmatica:

C1 diacilgliceroloC2 fosfatidilserina, acido fosfatidicoPH, PX fosfoinositidi fosforilati in posizione 3

4. Il sito di riconoscimento è un dominio uguale a quello di interazione:

Death domain (DD) DDCARD CARDPYD PYD

Importanti nell’assemblaggio di inflammosoma