ANALYSE FINALE DE LÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE

ANALYSE FINALE DE L’ÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE

ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA

RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALEMENT AVANCÉ

(NCICCTG, SWOG, MRC-UK, INT :T94-0110)

D’après la communication orale de MD. Mason, abstract #4509

ASCO 2012

Déprivation androgénique + RadiothérapieDessin de l’étude

T3/T4N0/NXOu

T2 et PSA > 40µg/lOu

T2 et PSA > 20 µg/l et GS 8-10

Déprivation androgénique continue

Orchidectomie bilatérale ou agoniste de la LH-RH (avec un anti-androgène pendant 2 semaines, avec la possibilité de le

poursuivre en option)

Déprivation androgénique continue+

Radiothérapie• 45 Gy/ 25 fractions en 5 semaines sur le pelvis• Plus 20-24 Gy/ 10-12 fractions en 2-2,5 semaines sur la prostate• Ou en cas de radiothérapie localisée de la prostate : 65-69 Gy/35-37 fractions en 7-7,5 semaines.

Critères de stratification• Niveau de PSA initial : < 20 vs 20-50 vs >50• Hormonothérapie: Orchidectomie vs analogue de la LH-RH + anti-androgène• Ganglions lymphatiques : radiologique vs chirurgical vs aucun• Score Gleason : < 8 vs 8-10• Hormonothérapie antérieure : oui vs non• Centre

• Critère primaire : Survie globale

• Critères secondaires : - Survie spécifique à la maladie- Temps jusqu’à progression- Symptômes- Qualité de vie

MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012

Déprivation androgénique + radiothérapie Critère d’évaluation principal

• La déprivation androgénique associée à la radiothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé entraine une amélioration significative de la survie globale et spécifique de la maladie.

• La déprivation androgénique associée à la radiothérapie devrait être proposée à tous les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé candidats à la radiothérapie

• L’ADT associée à la radiothérapie est la seule recommandation thérapeutique soutenue par un niveau de preuve 1.

Survie globale


POINTS FORTS :• Etude compliquée à réaliser

• Lorsque les taux d’évènements étaient plus faibles que prévu, des corrections de mi-parcours ont été réalisées.

• N = 1 205 !

• Poursuivie pendant une décennie

• Etude intergroupe

POINTS FAIBLES :• Il n’y a pas de plateau des courbes de survies à 12

ans

• La différence absolue à 10 ans en survie globale est modérée – 6% (Risque relatif 11%)

• L’étude a duré 10 ans, débutant en 1995, donc ces patients ne sont pas le reflet des patients à haut risque vus à l’heure actuelle (aux Etats-Unis): l’étude est donc difficile à extrapoler

• Alors qu’aucune différence de toxicité aïgue n’a été constatée, l’augmentation absolue de 5 % des décès dus à des tumeurs malignes secondaires (augmentation de 42% du risque relatif) justifie une étude.

NCIC CTG PR.3caPSURE

Patients à haut risque 2007

T3/T4 88% <10%

GS 8-10 18% 40%

PSA > 20 64% 24%

Cooperberg et al. J Clin Oncol 2012; 28:1117

Déprivation androgénique + radiothérapie Discussion


EFFET DU DENOSUMAB SUR LA SURVIE SANS MÉTASTASE OSSEUSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA

PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC) EN FONCTION DE LA CINÉTIQUE

DU PSA.

D’après la communication orale de F. Saad, abstract #4510

ASCO 2012

DenosumabDessin de l’étude

Placebo SC toutes les 4 semaines (N = 716)

Denosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines (N = 716)CPRC M0 à haut risque de

métastases osseuses basé sur :- valeur du PSA ≥ 8,0 ng/mL

Et/ou- PSADT ≤ 1,0 mois

Supplementation enCalcium et Vitamine D

Critère primaire : • Survie sans métastase osseuse

Critères secondaires

• Temps jusqu’à la première métastase osseuse

symptomatique ou asymptomatique• Survie globale

Incluant les décès pendant l’étude et pendant le suivi

Suivi de la survie

Métastases osseuses ou

décès

F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012

Survie sans métastase osseusePSADT ≤ 6 mois

Survie sans métastase osseusePSADT ≤ 4 mois

Survie sans métastase osseuseTous patients

Tous les patients (PSADT < 10 mois)Temps jusqu’à la première métastase

osseuse sous placebo: 25,2 moisAllongement avec Denosumab : 4,2 mois

PSADT < 6 moisTemps jusqu’à la première métastase


PSADT < 4 moisTemps jusqu’à la première métastase


DenosumabRésultats


POINTS FORTS :

• Première utilisation chez ce groupe de patients, s’appuyant sur un essai antérieur avec l’acide zolédronique.

• Etude importante et internationale, menée a bien rapidement dans un groupe de patients supposé ne pas exister

• Valide le PSADT comme un facteur de stratification important dans ce groupe de patients ( Est-ce le cas du score de Gleason ?)

• Analyse sérieuse du bénéfice thérapeutique en fonction du PSADT. Pour le denosumab, cela semble suggérer que l’inclusion de patients à haut risque n’induit pas de diminution du bénéfice thérapeutique

POINTS FAIBLES :

• Le Denosumab n’est pas enregistré dans cette indication

• Analyse de sous-groupe à postériori : génère des hypothèses valides, mais n’est pas à la base de décisions thérapeutiques

• Identifie un petit groupe de patients présentant un bénéfice important. Pose le problème de l’hypothèse de départ dans les essais cliniques.

• Il serait utile de comprendre l’impact du Denosumab sur le développement des métastases osseuses symptomatiques, ce qui pourrait éventuellement suggérer un intérêt clinique aux autorités.

DenosumabDiscussion


SWOG S0421 : ETUDE DE PHASE III COMPARANT DOCETAXEL (D) +

ASTRASENTAN (A) VS DOCETAXEL + PLACEBO (P) CHEZ DES PATIENTS

ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC).

D’après la communication orale de DI. Quinn, abstract #4511

ASCO 2012

SWOG S0421Dessin de l’étude

Eligibilité• Métastases en progression, CPRCa• ECOG PS ≤ 2• Métastases osseuses• Fonctions hématologique, hépatique, rénale adéquates

Stratification• Type de progression• Douleur• Pathologies non osseuses• Bisphosphonates• n=930, 1.038 inclus , 991 éligibles

• Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines• Prednisone 10 mg/jour• Placebo tous les jours per os

• Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines• Prednisone 10 mg/jour• Atrasentan 10 mg tous les jours per os

Evaluation par imagerie avec IRM/CT et scanner corps entier Tc tous les 4 cyclesLe maintien de la castration est exigé

• Critères principaux : -Survie sans progression-Survie globale

• Critères secondaires : - Qualité de vie- Tolérance et toxicité- Réponse du PSA- Validation des marqueurs de réponse- Etude des cellules tumorales circulantes

DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012

Survie sans progression Survie globale

Atrasentan Placebo P valueSurvie globale 18 mois 18 mois ns

Survie sans progression 9 mois 9 mois ns

Taux de réponse (RECIST) 13% 14% ns

Taux de réponse de PSA 49% 49% ns

SWOG S0421Résultats


Médianeen mois

Médianeen mois

SWOG S0421Discussion

Ce qui n’a pas été ?• L’état de la maladie Une amélioration progressive sous docetaxel est difficile à mesurerDe nombreux nouveaux traitements post-Docétaxel rendent difficile l’évaluation d’un impact sur l’OS

• L’agent thérapeutiqueEst-ce que les nouveaux agents doivent obligatoirement avoir un effet en monothérapie avant d’être ajoutés à la chimiothérapie ?

• Le design de l’étude et les hypothèsesLa survie sans progression dans une étude de phase III antérieure ne prédit pas nécessairement la survie globale dans une étude suivante.

Corollaire: la PFS est-elle ou non un bon critère ?

Les analyses de sous groupe à postériori génèrent des hypothèse. Extrapoler ces hypothèses directement dans une phase III peut être hasardeux.

Ce qui a été?

• L’investigation de biomarqueurs dans cette étude

• Les biomarqueurs du métabolisme osseux : intéressants, mais ne sauveront pas astrasentan

• La telomérase des CTC (Goldkorn et al.) mérite une étude exploratoire.


Le cimetière des médicaments du CRPC

ALSYMPCA: RADIUM-223 CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA

PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION ET PRÉSENTANT DES MÉTASTASES

OSSEUSES

MISE A JOUR

D’après la communication orale de C. Parker, abstract #LBA4512

ASCO 2012

ALSYMPCADestruction des cellules et faible pénétration dans la moelle osseuse hématopoïétique : deux avantages des particules α

Grande molécule +

Transfert de haute énergie linéaire

Plus de lésions double-brin dans les cellules (cancéreuses)

Faible pénétration dans la moelle

(≤ 100µm)

Toxicité hématologique

limitée

• Les particules α induisent des lésions double-brin de l’ADN des cellules tumorales adjacentes1

• Faible pénétration des rayonnements α (2-10 cellules) = effet anti-tumoral hautement localisé et diminution des dommages des tissus adjacents

1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. 2007:103.

C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

Placebo+ Meilleure option thérapeutique

Radium-223 (50kBq/kg)+ Meilleure option thérapeutique

Patients- CPRC symptomatiques- ≥2 métastases osseuses- Aucune métastase viscérale connue- Post-Docétaxel ou inéligible au tt par Docétaxel

STRATIFICATIONPAL totales:< 220U/L vs ≥ 220 U/LBiphosphonates (Oui vs Non)Avant Docétaxel (Oui vs Non)

RANDOMISATION 2:1

N = 921

6 injections à 4 semaines d’intervalle

• Critère principal: Survie globale (OS)

• Critères secondaires:Temps jusqu’au premier événement osseuxTemps jusqu’à la progression des PAL totalesRéponse PAL totalesNormalisation des PAL totalesTemps jusqu’à la progression du PSAToléranceQualité de vie

Mise à jour de l’analyse- 528 évènements parmi les 921 patients randomisés dans l’étude

- Mise à jour de l’étude avant que les patients du groupe placebo n’aient reçu le radium-223 et alors que les patients traités par le radium-223 avaient terminé leur traitement. Cut-off juillet 2011

ALSYMPCADessin de l’étude


Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Radium-223

614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0

Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0

Radium-223, n = 614Médiane OS: 14,9 moisRadium-223, n = 614Médiane OS: 14,9 mois

Placebo, n = 307Médiane OS: 11,3 moisPlacebo, n = 307Médiane OS: 11,3 mois

HR = 0,69595% CI: 0,581-0,832P = 0,00007

00

1010202030304040

5050

60607070

8080

9090

100100

% %

ALSYMPCARésultats

Survie globale Bénéfice en survie - analyse de sous groupes


0,587-0,923

Tous grades Grades 3-4

Patients présentant des effets indésirables n, (%)

Radium-223n=600

Placebon=301

Radium-223n=600

Placebon=301

Hématologiques

Anémie 187 (31) 92 (31) 77 (13) 39 (13)

Neutropénie 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1)

Thrombocytopénie 69 (12) 17 (6) 38 (6) 6 (2)

Non-hématologiques

Douleurs osseuses 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26)

Diarrhées 151 (25) 45 (15) 9 (2) 5 (2)

Nausées 213 (36) 104 (35) 10 (2) 5 (2)

Vomissements 111 (19) 41 (14) 10 (2) 7 (2)

Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1)

Patients présentant des effets indésirables (EI), n (%)

Radium-223n=600

Placebon=301

EIs tous grades 558 (93) 290 (96)

Grades 3 ou 4 339 (57) 188 (63)

EIs sévères 281 (47) 181 (6)

Arrêt dû aux EIs 99(17) 62 (21)

ALSYMPCAEffets indésirables


LES POINTS FORTS - Grande étude de phase III- Etude d’une population de patients

habituellement exclue des essais (patients non éligibes au Docétaxel)

- Résultats positifs pour la survie globale, et les événements osseux

- Excellente tolérance globale

LES POINTS FAIBLES

- Manque d’activité sur les métastases non osseuses

- Discordance frappante entre PSA et survie globale

- Faisabilité/activité de la chimiothérapie post Radium-223?

- Indication idéale ? Patients symptomatiques uniquement ? PAL élevées ?

- Re-traitement ?- Disponibilité (production) ? Prix?

ALSYMPCADiscussion


LE CABOZANTINIB (XL184) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA

PROSTATE MÉTASTATIQUE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAÏFS :

RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE COHORTE D’EXPANSION NON RANDOMISÉE DE

PHASE II.

D’après la communication orale de MR. Smith, abstract #4513

ASCO 2012

Cabozantinib

Critères d’éligibilité- Traitement antérieur par docetaxel (≥ 225 mg/m²) et métastases osseuses

évaluées par scintigraphie osseuse- Progression radiographique dans les 6 mois après la dernière dose de

docetaxel

Critère d’évaluation principal

Réponse sur le scanner osseux par CAD (détection assistée par ordinateur) et par un examinateur indépendant

Autres critères d’évaluation- Survie sans progression radiologique- Effets sur la douleur/l’usage de stupéfiants, les CTCs, les marqueurs osseux,

les évènements osseux

Deux niveaux de doses évaluées séquentiellement 100 mg po/j (N=93); 40 mg po/j (N=51)

MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012

Evaluation assistée par ordinateur des lésions osseuses

Scintigraphie osseuse évaluable (N=93)a n(%)

Réponse sur la scintigraphie osseuse 62 (67)

Complète (100% de réduction de BSLA) 4 (4)

Partielle (≥30% de réduction de BSLA) 58 (62)

Stabilisation 15 (16)

Progression de la maladie 7 (8)

Durée médiane de réponse, mois (intervalle) 5,4 (5,0-6,9)


CabozantinibCritère d’évaluation principal

Réponse sur la scintigraphie osseuse

BSLA = aire des lésions osseuses sur le scannera métastases osseuses à la baseline et ≥ 1 scanner post-baseline disponibles pour 84 patients

Variation des lésions osseuses sur le scannerPatients avec ≥ 1 scan post-baseline (n=84)


Variation des lésions des tissus mous mesurablesPatients avec ≥ 1 évaluation post-baseline (n=35)

Cabozantinib

CabozantinibDiscussion

LES POINTS FORTS

• Originalité : ni hormonothérapie, ni chimiothérapie

• Activité importante (scintigraphie osseuse, douleur)

• Activité chez des patients prétraités par Docétaxel et Abiratérone

LES POINTS FAIBLES ET QUESTIONS OUVERTES

• Met et VEGFR2 sont-elles les vraies cibles ? (AMG 102, Sunitinib, Bevacizumab : essais négatifs)

• Durée de l’activité ? Mécanismes précoces de résistance ?

• Probablement difficile à combiner• Dose idéale : 100 mg ? 40 mg?• Effet assez puissant pour réussir à

améliorer la survie globale?


ETUDE DE PHASE II RANDOMISÉE COMPARANT OGX-427 PLUS

PREDNISONE VS PREDNISONE SEULE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D’UN

CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION

D’après la communication orale de KM. Chi, abstract #4514

ASCO 2012

OGX-427Dessin de l’étude

CPRC métastatiquePas de chimiothérapie antérieure

1 : 1

Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jourOGX-427

600 mg IV x 31000 mg IV toutes les semaines x 24 semaines

Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jour

Croisement à la progression

Objectif principal:Proportion de patients présentant un CPRC sans progression de la maladie lors d’une évaluation à 12 semaines

Objectifs secondaires :- Proportion de patients présentant une diminution du PSA- Réponse de la maladie mesurable- Survie sans progression et temps jusqu’à progression de la maladie- Evaluation des CTCs (VeridexTM) avant et après traitement - Evaluation de la sécurité et de la tolérance

KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012

OGX-427 + Prednisone(N=22)

Prednisone(N=20)

Trop précoce 1 3

Non évaluable 4 2

Evaluable 17 15

Pas de progression de la maladie 12 (71%)(95% CI : 0,440-0,897)

6 (40%)(95% CI : 0,163-0,677)

Progression de la maladie 5 (29%) 9 (60%)

Progression du PSA uniquement 2 1

Autres +/- progression du PSA 3 8

OGX-427Résultats: patients sans progression à 12 semaines


LES POINTS FORTS

• Rationnel biologique important

• Premières preuves cliniques préliminaires de l’activité intéressantes

• Autre exemple de stratégie « bench to bedside » du groupe de Vancouver

LES POINTS FAIBLES

• Données préliminaires• Taux élevé d’effets

indésirables aigus (frissons, nausées, diarrhée), principalement de grade 1-2

• Si confirmées, quel développement de phase III?

OGX-427Discussion


Conclusion

1 agent avec une activité démontrée en phase III : Alpharadin1 agent avec un activité impressionnante chez les patients présentant des métastases osseuses dues au CPRC : Cabozantinib1 agent avec une activité très prometteuse et une nouvelle cible : OGX-427

Mécanisme d’action

Auteur

Alpharadin Rx-Pharm Parker(LBA 4519)

OGX-427 Oligonucléotide antisense

Chi (4514)

Cabozantinib TKI Smith(4513)

COU-AA-302: ACÉTATE D’ABIRATERONE (AA) CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE

CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAIFS

ANALYSE INTERMEDIAIRE

D’après la communication orale de C. Ryan, Abstract #LBA4518

ASCO 2012

COU-AA-302Dessin de l’étude

• Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, réalisée dans 151 sites, 12 pays; USA, Europe, Australie, Canada

• Stratification sur le statut ECOG: 0 vs. 1

Abiratérone 1000 mg par jourPrednisone 5 mg 2x/j

(n = 546)

Co-Principaux:

• Survie sans progression radiologique (rPFS)

• Survie globale (OS)

Secondaires:• Temps jusqu’à la prise d’opiacés

(douleurs liées au cancer) • Temps jusqu’à l’initiation de la

chimiothérapie• Temps jusqu’à la déterioration

du statut ECOG • Temps jusqu’à la progression du

PSA (TTPP)

Critères d’efficacité

Placebo (/j)Prednisone 5 mg 2x/j

(n = 542)

RANDOMI

S ATION

1:1

• Patients atteints de CPRCm chimio-naïf en progression (n = 1.088)

• Asymptomatiques ou moyennement symptomatiques

Patients

C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

COU-AA-302Plan statistique

IA = interim analysis. Ho, HR=1,0.

HypothèseSurvie sans progression radiologique

Survie globale

α 0,01 0,04

Puissance 91% 85%

HR 0,67 0,80

Evènements attendus 378 773

IA3 (55% OS events)425 Evènements

= 0,0034

IA2 (40% OS Events)311 Evènements

= 0,0005

Analyses planifiée de la survie globale

IA1 (~15% OS Events)116 Evènements

< 0,0001

1Q10 2Q10 3Q10 4Q10 1Q11 2Q11 3Q11 4Q11 1Q12 2Q12 3Q12 4Q12

Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

Abiratérone + Prednisone (médiane, mois): NR

Placebo + Prednisone (médiane, mois): 8,3

HR (95% IC): 0,43 (0,35-052)

P value: < 0,0001100

80

60

40

20

00

Sur

vie

sans

pro

gres

sion

(%

)

3 6 9 15 1812

546542

489400

340204

16490

123

00

AA Placebo

4630

Temps jusqu’à la progression ou la mort (mois)

AA + PPL + P

Data cutoff 20/12/2010

546542

538534

482465

452437

2725

00

524509

503493

02

120106

258237

412387

100

80

60

40

20

00

Sur

vie

(%)

3 12 15 27Temps jusqu’au décès (Mois)

33

AA + PPL + P

6 9 30242118

AAPlacebo

Data cutoff 20/12/2011

Abiratérone + Prednisone (médian, mois): NR

Placebo + Prednisone (median, mois): 27,2

HR (95% IC): 0,75 (0,61-0,93)

P value: 0,0097

COU-AA-302Critères primaires

Survie sans progression

Survie globale


Variable Sous-groupe

Médiane(mois)

AA Placebo HR 95% CI

En faveur de AA

En faveur duPlacebo

NE

NE

NE

NE

25.5

NE

NE

NE

NE

NE

26.9

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

Tous les patients

Statut ECOG initial

Score BPI initial

Métastases osseuses à l’entrée dans l’étude

Age

PSA à la baseline (au dessus de la médiane)

LDH à la baseline (au dessus de la médiane)

ALK-P à la baseline (au dessus de la médiane)

Région

0,75

0,71

0,86

0,71

0,87

0,68

0,81

0,80

0,73

0,71

0,72

0,77

0,69

0,79

0,79

0,66

0,66

0,89

(0,60-0,93)

(0,55-0,92)

(0,58-1.28)

(0,54-0,94)

(0,59-1,29)

(0,48-0,96)

(0,61-1,06)

(0,51-1,24)

(0,57-0,94)

(0,51-1,00)

(0,55-0,94)

(0,54-1,09)

(0,53-0,91)

(0,55-1,12)

(0,60-1,04)

(0,46-0,94)

(0,49-0,88)

(0,65-1,22)

0.2 0.75 1 1.5

27,2

27,2

26,4

27,2

NE

27,2

27,5

NE

26,4

23,8

23,8

NE

23,6

27,5

23,6

27,5

27,2

NE

TOUS

0

1

0-1

2-3

OUI

NON

< 65

≥ 65

≥ 75

OUI

NON

OUI

NON

OUI

NON

N.A.

Autre

COU-AA-302Survie globale - Analyse de sous-groupes


Abiraterone + Prednisone(n = 542)

%

Placebo + Prednisone(n = 540)

%Tous grades Grades 3/4 Tous grades Grades 3/4

Fatigue 39 2 34 2

Rétention hydrique 28 0,7 24 1,7

Hypokaliémie 17 2 13 2

Hypertension 22 4 13 3

Troubles cardiaques 19 6 16 3

Fibrillation auriculaire 4 1,3 5 0,9

Augmentation ALT 12 5,4 5 0,8

Augmentation AST 11 3,0 5 0,9

La plupart des augmentations des ALT et AST sont survenues pendant les 3 premiers mois du traitement

COU-AA-302Effets indésirables


AFFIRM: ENZALUTAMIDE (MDV3100), INHIBITEUR DE LA SIGNALISATION

ANDROGÉNIQUE.

D’après la communication orale de J. De Bono, Abstract #4519

ASCO 2012

AFFIRMDessin de l’étude

MDV3100160mg par jour

N=800

PlaceboN = 399

Critère principal: Survie globaleCritères secondaires:Réponse PSARéponse des lésions des tissus mousQualité de vie (FACT-P)DouleurCellules Tumorales CirculantesTemps jusqu’à progression du PSASurvie sans progression radiologiqueTemps jusqu’au 1er évènement osseux

1.199 patients atteints de CPRC progressif*

*Echec de la chimiothérapie par Docetaxel

RANDOMISATION 2:1

Les glucocorticoïdes n’étaient par requis mais autorisésLes critères PCWG2 ont été utilisés (Continuation du traitement jusqu’à des variations du PSA, confirmées par une progression de la scintigraphie osseuse) (Scher et al., 2008)

Recrutement dans 156 centres de 15 pays et sur 5 continentsRecrutement entre Septembre 2009 et Novembre 2010

J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

Amélioration significative avec l’Enzalutamide

AFFIRMCritère primaire

Survie globale


Basé sur l’analyse des données de l’analyse intermédiaire

AFFIRMAnalyse de sous-groupe


Survie sans progression radiographique

Survie sans progression radiographique définie par les critères RECIST 1.1 pour les tissus mous et les critères PCGW2 pour la maladie osseuseProgression du PSA définie par les critères PCWG2

Temps jusqu’au premier évènement osseux

AFFIRM Critères secondaires


AFFIRMEffets indésirables


Tous grades Grades ≥ 3

Enzalutamide(n=800)

Placebo(n=399)

Enzalutamide(n=800)

Placebo(n=399)

Effets indésirables 98,1% 97,7% 45,3% 53,1%

Effets indésirables sévères 33,5% 38,6% 28,4% 33,6%

Arrêts dûs aux effets indésirables 7,6% 9,8% 4,6% 7,0%

Décès liés aux effets indésirables 2,9% 3,5% 2,9% 3,5%

Tous grades Grades ≥ 3

Enzalutamide(n=800)

Placebo(n=399)

Enzalutamide(n=800)

Placebo(n=399)

Fatigue 33,6% 29,1% 6,3% 7,3%

Troubles cardiaques 6,1% 7,5% 0,9% 2,0%

Infarctus du myocarde 0,3% 0,5% 0,3% 0,5%

Anomalies LFT* 1,0% 1,5% 0,4% 0,8%

Epilepsie 0,6% 0,0% 0,6% 0,0%

* Inclut les termes hyperbilirubinémie, augmentation AST, augmentation A LT, anomalie LFT, augmentation des transaminases, et augmentation de la bilirubine sanguine.

Effets indésirables particuliers

EFFET SUR LE PSA, LA RÉPONSE COMPLÈTE (OU PRESQUE) PATHOLOGIQUE (RCP) DE L’ACETATE

D’ABIRATERONE PLUS L’ACETATE DE LEUPROLIDE ADMINISTRES EN NÉOADJUVANT

DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALISÉ DE HAUT RISQUE.

RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE PHASE II RANDOMISÉE

D’après la communication orale de ME. Taplin, Abstract #4521

ASCO 2012

Acétate d’abiratérone en néoadjuvantDessin de l’étude

Cancer de la prostate de haut risque et de risque

intermédiaire récemment diagnostiqué

• Biopsie positive (≥3)• Score de Gleason ≥7 (4+3), T3, PSA ≥ 20 ng/mL ou Vélocité du PSA > 2 ng/mL/année

Confirmer la pathologie

LHRHa pendant 12 semaines

AA/LHRHa/pred 5mg tous les jours

pendant 12 semaines

AA/LHRHa/pred pendant 12 semaines

Biopsie• Pathologie• Taux d’androgènes prostatiques (critère primaire)• Signalisation AR

Prostatectomie radicale

• Réponse pathologique• Taux d’androgènes prostatiques• Signalisation AR

AA : Acétate d’abiratérone, LHRHa : Acétaté de leuprolide, Pred : prednisone

ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012

Acétate d’abiratérone en néoadjuvant Résultats du PSA et des androgènes

AA pendant 12 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines

(n=28)

AA pendant 24 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines

(n=30)

Résultats n=28 n=29* P value

Médiane du PSA (ng/mL) à la semaine :

4 4,34 0,65

-

8 1,35 0,17

12 1,06 0,10

16 0,20 0,09

20 0,09 0,06

24 0,06 0,04

PSA à 12 semaines ≤ 0,2 ng/mL 1/28 (4%) 26/29 (90%) < 0,0001

PSA à 24 semaines ≤ 0,2 ng/mL 23/28 (82%) 26/28 (93%) 0,4216

* Semaine 4, n=30; semaine 24, n=28

• A 12 semaines, AA/LHRHa/pred diminue significativement les taux de DHT et DHEA sériques comparé à HRHa seul

• L’addition de AA/pred au LHRHa à 12 semaines entraîne une diminution significative des taux de DHT et DHEA à 24 semaines comparé à LHRHa seul à 12 semaines.

ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012

SWOG 9343: DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE INTERMITTENTE VS

CONTINUE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-

SENSIBLE

D’après la communication orale de M. Hussain, abstract #4ASCO 2012

SWOG 9343 Dessin de l’étude

Début du recrutement (3.040 patients)Cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué avec PSA ≥ 5 ng/ml

Induction de la déprivation androgénique: Goséréline + Bicalutamide x 7 mois

Si PSA ≤ 4 ng/ml les mois 6 & 7 (1.535 patients)

Déprivation androgénique continue (CAD) (770 patients)

Déprivation androgénique intermittente (IAD) (765 patients)

PSA mensuel,Reprise de la déprivation androgénique si nécessaire

ETAPE 1

ETAPE 2Randomisation

Ouverture: 15/05/1995, fermeture: 1/09/2008

Objectif principal:- Déterminer si la survie avec l’IAD est non inférieure à celle avec la CAD.- Qualité de vie : comparer 3 symptômes spécifiques des traitements (impotence, libido, énergie/vitalité) et les fonctions physiques et émotionnelles entre les bras

Objectifs secondaires :-Mesures générale de la qualité de vie-La dynamique du PSA entre les bras, et les corrélations avec les autres critères d’évaluation

Critère d’éligibilité• Cancer de la prostate récemment diagnostiqué• PSA ≥ 5 ng/ml avant l’initiation de l’ AD.• Hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ou traitement antérieur au finasteride autorisés avec quelques restrictions.• Statut de performance SWOG : 0-2• Consentement signé

M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012

Survie globale Survie globale - Analyse de sous groupes

La thérapie intermittente est inférieure comparée à la thérapie continue

SWOG 9343 Résultats


Dans cette étude de phase III internationale chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible :

1. L’IAD est inférieure à la CAD sur la base de la définition de la comparaison de survie pré-spécifiée [HR : 1,09, 95% IC (0,95-1,24)]. Ainsi, la CAD continue d’être le traitement standard.

2. Dans une seconde analyse : - L’IAD était non inférieure à la CAD chez les patients avec une maladie étendue

[HR : 0,96, 95% IC (0,80-1,16)]. - L’IAD était inférieure chez les patients avec une maladie peu étendue et la

CAD était statistiquement significativement supérieure [HR : 1,23, 95% IC (1,02-1,49), p=0,034].

- Ces observations suggèrent des différences biologiques inhérentes et justifient une évaluation mécanistique plus poussée.

SWOG 9343 Conclusions


Documents

ANALYSE FINALE DE LÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE