Sympesie

Analytische Aspekte der Optimierung der ATG-Therapie und der Therapie mit monoklonalen Antikiirpern W. Knapp Institut ffir Immunologic, Universit/it Wien, Borschkegasse 8a, A-J090 Wien, r

Analytical aspects of optimizing ATG therapy and therapy with monoclonal antibodies

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Fresenius Z Anal Chem (1988) 330:333 �9 Springer-Verlag 1988

Analytik und Diagnostik der Abstofiungsreaktion: Mediatoren der Immunantwort Ch. Huber

Abteilung ffir Klinische Immunbiologie, Universit/its- Klinik ffir Innere Medizin, A-6020 Innsbruck, 0sterreich

Analysis and diagnostics of allograft rejection: mediators of the immunoresponse

Trotz bedeutsamer Fortschritte auf dem Gebiet der Prophylaxe yon AbstoBungsreaktionen durch Auswahl histokompatibler Spender bzw. durch verbesserte Anwendung pharmakologischer Immunosuppressiva, stellen Abstol3ungsreaktionen bzw. bei Knochenmarkstransplantationen die Graft-versus-Host-E> krankung nach wie vor die wesentlichen Komplikationen dieser Therapieformen dar. AbstoBungen zerst6ren nicht nur funk- tionsf~ihige Transplantate, sondern begfinstigen auch die Repli- kation yon opportunistischen Infektionserregern, wie beispiels- weise jene des Cytomegaloviruses. AbstoBungsreaktionen sind in ihrer Frfihphase mehrheitlich durch Intensivierung der immu- nosuppressiven Therapie reversibel. Ihre frfihzeitige Erkennung stellt daher eine wesentliche Voraussetzung zur Senkung der abstof3ungsbedingten Morbiditfit und Mortalitfit dieser Patien- tengruppe dar. Vor Diskussion klinischer MeBparameter soll zunfichst auf den Mechanismus der FremdorganabstoBung ein- gegangen werden.

Solide Fremdorgane werden in erster Linie durch zellulfire Immunreaktionen, bei denen T-Lymphozyten eine Schliissel- rolle einnehmen, zerst6rt. Diese reagieren gegen histoinkompa- tible Gewebsstrukturen, welche in erster Linie yon der HLA-D- Region des Haupthistokompatibilitfitskomplexes kodiert wer- den. Fremde HLA-DR-Antigene werden bevorzugt von CD-4 positiven T-Lymphozyten der Helfer- oder Inducerklasse er- kannt und ffihren zu Aktivierung und klonalen Expansion sowie zur Freisetzung yon Lymphokinen. An die Antigenerken-

nungsphase schliel3t sich eine Amplifikationsphase an, die durch die antigen-unspezifischen Lymphokine IL-2 und Interferon- gamma vermittelt wird. IL-2 als essentieller T-Zell-Wachstums- und Differenzierungsfaktor begiinstigt dabei die weitere klonale Expansion, sowie die Differenzierung von Effektorzellen. Inter- feron-gamma induziert eine de-novo-Synthese yon HLA-DR- Antigenen an zahlreichen Zellen, welche im Ruhezustand diese Strukturen nicht tragen. Weiterhin steigert es die Expression von HLA-A- and HLA-B-Antigenen insbesondere an Geweben nichth/imopoetischen Ursprungs. Nach dieser Amplifikations- phase schlieBt sich die Phase der Gewebszerst6rung an, welche dutch spezifische T-Killer-Zellen und durch fiber IL-2 und/oder IFN-gamma aktivierte Monozyten/Makrophagen bestimmt wird. Dabei werden Killerzellen der T-, NK- und Monozyten- reihe durch Interferone und IL-2 zus~itzlich aktiviert. Zum ande- ren werden die HLA-A,B-Antigene, welche die wesentlichen Zielstrukturen zytotoxischer T-Lymphozyten darstellen, ver- mehrt exprimiert.

Abstogungsreaktionen sind klinisch in der Regel durch ent- zfindliche Symptome, und bei h6hergradiger Gewebsl/ision und/ oder Odem durch Organfunktionsausf/ille bestimmt. In keinem Fall sind diese klinischen Symptome jedoch ausreichend zur Etablierung einer gesicherten Diagnose. Dazu stehen zwei Me- thoden zur Verffigung: einerseits die histologische Auswertung yon Transplantatbiopsien. Diese Technik ist nach wie vor die einzige akzeptierte Methode zum Nachweis einer Allotrans- plantatabstol3ung, und stellt den Standard dar, an dem sich Alternativmethoden zu messen haben. Zum anderen stehen eine Reihe yon immunologisehen Parametern zur Erfassung von Ab- stoBungsreaktionen zur Verfiigung. Zur Erfassung des afferen- ten Schenkels einer alloantigen-induzierten Immunantwort bie- tet sich die Messung von antigenspezifischen Lymphozyten mit- tels Limiting Dilution-Analyse in der sogenannten gemischten Lymphozytenkultur bzw. durch Einsatz anti-idiotypischer Anti- k6rper, die Bestimmung von Aktivierungsantigenen unter Ein- schlul3 des IL-2-Receptors, die Messung der Lymphokine IL-

Tabelle 1. Spezifit~it und klinische Wertigkeit einiger immunologischer Parameter in der Uberwachung von Fremdorganempf/ingern

Parameter AbstoBungs- Abgrenzungen Positivitfit vor Zeit zur Klinische spezifisch von Infekten Symptomen Auswertung Wertigkeit

Bestimmung der Transplant-spezifischen T-Helfer- Frequenzen (MLC-LD, anti-Id AK) ja

Nachweis von Aktivierungsantigenen an T-Lymphozyten (IL-2 Receptor u.a.) nein

Nachweis yon Mediatoren (IL-2, IFN-gamma, TNF) bzw. von ihnen induzierter Epiph/inomene (16sliche IL-2 Receptoren, Beta-2-Mikroglobulin, 16sliches CD-8, Neopterin) nein

Nachweis spontaner Lymphozytenproliferation (Lymphoblasten-Monitoring) nein

Auswertung spenderspezifischer Killings ja

ja ja Wochen ?

nein ? Stunden ?

nein ja Stunden

nein ? Stunden

ja ja Tage

Nfitzlich

Niitzlich ?

MLC gemischte Lymphozytenkultur; LD limiting dilution analysis; anti-Id antiidiotypischer Antik6rper

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