ANEMII HEMOLITICE

DEFINITIEAn hemolitice distrugere prematura a eritrocitelor prin diferite mecanisme, urmata de o crestere a productiei de eritrocite (raspuns medular compensator)ereditare vs. dobanditeimune vs. non-imuneextravascular vs. intravascularintracorpusculare vs extracorpusculare

ClasificareAnemii hemolitice dobandite (debut acut, adulti)ImuneCu ac. IG la caldCu ac. IgM la receCu ac. IgG la receCu ac. indusi de medicamenteTraumaticeDefecte Macrovasculare protezeMicrovasculare (TTP/HUS; DIC)

Efect Toxic pe membrana erMuscatura de animal sau paianjenMetale (Cu)Compusi organici

2. Anemii hemolitice congenitale (istoric de anemie in copilarie, alti membrii din familie, litiaza veziculara, icter, splenectomie)Defecte enzimatice (deficit de Piruvat kinaza ,deficit de G6PD)Hemoglobinopatii (siclemie, talasemii)Anomalii membranare (sferocitoza ereditara)

ClasificareIntracorpusculareEnzimopatiiHemoglobinopatiiAnomalii membranare RBC

ExtracorpusculareHipersplenismAnticorpi (hemoliza imuna)Hemoliza microangiopaticaInfectii, toxine

Sindrom hemoliticCaracteristici clinice:anemie, paloare, icter,+/- hepatomegalie, +/-splenomegalie, urobilinogen, hemoglobinurieTeste confirmatorii pentru hemoliza:HB, HtFrotiu sg periferic- policromatofile, sferocite (sferocitoza ereditara, hemoliza extravasculara), Er fragmentate schizocite (hemoliza intravasculara), Er in tinta (talasemii) nr. reticulocite bilirubina (neconjugata), LDH, haptoglobina /absenta (leaga Hb libera), hemosiderina urinara (hemoliza intravasculara cronica), hemoglobinurie (hemoliza acuta intravasculara)Diagnostic diferential:Teste Coombs (direct +indirect), aglutinine la rece (hemoliza imuna), electroforeza Hb (talasemie+ hemoglobinopatii), teste de fragilitate osm er (sferocitoza ereditara), dozare G6PD.

Sferocitoza ereditaraincidenta 1:1000 1:4500; cea mai mare frecventa in N Europei se caracterizata prin anemie, icter intermitent, splenomegalie si raspuns la splenectomie(micro)sferocitele -apar ca urmare a defectelor membranare, proteinele citoscheletului (spectrina , ankirina, proteina bandei 3)pierdere membranara ratio suprafata/volumtransmitere AD; 25% apar datorita unor mutatii de novo; AR (genele spectrina si prot 4.2)

Defects in vertical stabilization of the phospholipid bilayer of the RBC membrane cause separation of the spectrin - phospholipid bilayer. Portions of the phospholipid bilayer form vesicles and are lost from the RBC surface resulting in decreased surface area and spherocytosis.

Manifestari cliniceHeterogenitate clinica importanta, de la o conditie asimptomatica anemie hemolitica fulminantaanemieictersplenomegalieComplicatiiLitiaza veziculara (pigmentara)Exacerbari ale anemiei asociate cu: infectii, trauma, sarcina, operatii majoreCrize aplastice/hipoplastice infectie cu Parvovirus B19 precursorii er si inh. ( Hb, Rt)

Diagnostic

Istoric familialmorfologia eritrocitelor -specifica dar nu diagnosticaTestul de fragilitate osmotica : Sange incubat in solutie hipotona, 37C , timp de 24h hemoliza er crescutaTestul de Autohemoliza Masoara gradul de hemoliza spontana aparuta dupa 48h de incubatie; nu prezinta avantaje fata de testul de fragilitate osmotica

Sferocitoza ereditara 10-50% celule lizateNormal 4% celule lizate

TRATAMENTSplenectomie Numai boala simptomatica; la copii dupa varsta de 6 anirisc de infectii cu germeni gram-pozitivi incapsulati (sepsis)Presplenectomie: vaccin polivalent anti pneumococ, Haemophillus influenzae si meningococProfilactic antibiotice postsplenectomieColecistectomie (laparoscopica) la pacientii cu litiazashould not be performed without splenectomy ?Acid Folic 1-5 mg/zi

Anomaliile hemoglobinei

Hemoglobinopatii anomalii structurale ale hemoglobinei dat unor mutatii in ADN-ul genelor care codifica sinteza lanturilor de globina (structura de aa anormala)

Talasemii- afectarea cantitativa a sintezei lanturilor de globina, lanturile au structura normala

TALASEMII talasemia (afectata sinteza lt globina) talasemia (sinteza globina)Lanturile -like (, ) si -like ( ..) sunt codificate de o familie de gene Gene -like pe cr 16 ; gene -like pe cr 11Genele globinei se exprima succesiv in timpul ontogeniei

TALASEMII

La nastere f putine lt sunt exprimate HbF (2 2)Hemoglobina la adultHbA1 (2 + 2 )

Cand nu se sintetizeaza lt homotetrameri -likeTetrameri lanturi =hemoglobina Barttetrameri lanturi = hemoglobina H

TALASEMIAPrevalenta crescuta in Africa, reg Mediteraneana, Orientul Mijlociu, SE AsieiReg unde malaria era endemica si tara talasemica oferea protectieProductia in exces a lanturilor - like hemoglobina H (adulti si copii), hemoglobina Bart (nou nascuti) Hb anormale, instabile, au capacitate redusa de transport a O2 Manifestarile clinice ale talasemiei se coreleaza cu extensia productiei de homotetrameri cati din cei 4 loci sunt afectati de deletie sau inactivati de o mutatie

TALASEMIADeletie sau mutatie afectand 4 loci (- -/- -)Hemoglobina Bart incompatibila cu viata extrauterina; hidrops fetalisDeletie sau mutatie afectand 3 loci (- -/- ) Hemoglobina H diseaseHbA 70-95% HbH 5-30%debut in copilarie sau formele usoare in viata adultasplenomegalie anemie microcitara hipochroma, corpi Heinz si hematii in tinta, reticulocitoza.

TALASEMIADeletie/mutatie afectand 2 loci(- /- ) (--/ ) Talasemia trait (HbA 85-95%)2 loci sunt suficienti pentru o eritropoieza ~ normala Anemie usoara, moderata hipocromie si microcitozaDeletie/mutatie afectand 1 locus(- / )Purtatori (Silent carriers)eritropoieza normala, fara anemie sau hipocromie.

TALASEMIA Diagnostic prenatal: teste ADN din vilozitatile corionice si lichidul amniotic

hidrops fetalis nu are tratamentHemoglobin H disease Splenectomie

TALASEMIAPrevalenta in regiunea Mediteraneana, Orientul Mijlociu, India, Pakistan, Asia SE, mai putin frecventa in AfricaFenotipul talasemiei este heterogen si mai multi factori influenteaza boala diferite mutatii afecteaza in diferite grade sinteza lt si excesul relativ de lanturi sinteza Hb (MCV, MCH)Dezechilibru al stz lt de globina; lt formate in exces nu formeaza tetrameri, dar se leaga de membrama Er. afecteaza membrana er. ; distructie prematura extensiva in MO (eritropoieza ineficienta) si extramedular hemoliza.hipercoagulabilitate

thalassemia

talasemia majora/ Anemia Cooley Anomalii ale ambelor gene pt lt Clinica:Anemie severa retard de crestereModificari osoase dat. expansiunii spatiului medular craniu mare, deformat prin boselare frontala si posterioara, oase zigomatice proeminente, turtirea bazei nasului, dezvoltarea exagerata a maxilarului malocluzie si aspect de rozatorOsteoporoza; mase extramedulare de hematopoezapielea paloare, icter, melanina si depunere de FeHepato-splenomegalie masiva

CARII DENTARE

Frotiu sange periferic -talasemia majora: anizo-poikilocitoza cu celule in tinta, schizocite, picaturi si ovalocite

talasemia majora/ Anemia CooleyManifestari date de complicatiile transfuzionaleSupraincarcarea cu Fe: Miocard: cardiomegalie, insuficienta cardiaca Ficat: fibroza hepatica Glande endocrine: pubertate intarziata, hipotiroidism, hipoparatroidism, diabet pieleInfectii virale cronice (VHB, VHC, VHG)

talasemia major/ Anemia CooleyNetratata in copilarie este fatalaTransfuzii regulate pentru mentinerea Hb 9-10g/dlSplenectomie (> 5ani, risc crescut pentru infectii)

Supraincarcare cu Fe (hemosideroza)Desferrioxamine sc, 8-12h/d, 5 zile/saptamanaDeferiprone oral, 3 x, greata, artralgii, leucopenieDeferasirox- oral, o data pe zi, efecte adverse: g-i, crea

talasemia major/ Anemia Cooleytratament Episoadele infectoase se trateaza prompt

nivelului de HbF amelioreaza talasemia ( 5 azacitidina, hidroxicarbamida)

Transplantul medular de la donator inrudit compatibil poate vindeca boala; mortalitatea si morbiditatea legate de transplant sunt inca crescute

talasemia intermedia mai severa decat talasemia minora, mai usoara decat cea majora Homozigoti pt alele (+/ +) sau +/ o talasemiaHb Lepore/ tal talasemia minora severaManagement depinde de severitate

Beta Talasemia Minora O gena normala + o gena mutata/deletataSe prezinta ca anemie hemolitica usoara/ asimptomaticaSimptomatica in sarcina, infectii, deficit de acid folicRar hepatomegalie/ splenomegalie Hb A2(3.5-8.0%) si +/- nivele de Hb F usor crescute Nu necesita tratament Diagnostic diferential cu anemia feripriva.

*

-talasemie minora

SiclemiaAfectiuni cu celule in secera: toate situatiile in care o gena S de siclemie a fost mostenitaBoli cu hematii in secera (Sickle disease): o conditie morbida HbSC, HbS- thalassemiaAnemia cu celule in secera (siclemia) se refera la homozigoti HbSSgena S: in gena globinei o singura baza substituita amino acid in poz 6 (gluval)Prevalenta in Africa, Orientul Mijlociu, anumite zone din India si reg. Mediteraneeana

Hb SHbS in conditii de reducere a oxigenarii formeaza fibre lungi tactoizi(elongate) si deformeaza celulele intr-o forma tipica secera (alterarea formei si rigiditate) nu circula normal prin vasele mici si adera mai mult la endoteliul vascular ocluzie vasculara criza de siclizareIn timpul crizelor vasculare lezarea endoteliului laminina, fibronectina, thrombospondina sunt expuseactivarea coagularii si plachetelor

Factori importanti in precipitarea crizelor: infectiile, febra, deshidratarea, expunerea la p O2 scazute talasemia/HbS si nivelele crescute de HbF protejeaza impotriva manifestarilor severe

Sickling disorders

Anemia cu celule in seceraClinica foarte variabilaPutine simptome crize severe si frecvente, afectare organicaCopii sunt protejati de HbF in primele 8-20 sapt HbF simptomatici. Ulcere gambiere, anemie, icter, litiaza pigmentaraInfarcte pulmonare repetitive hipertensiune pulmonaraSplina este marita la copii infarcte splenice repetate autosplenectomie functionalacreste susceptibilitatea la infectii septicemie cu Pneumoccoc, meningoccoc, E Coli, H influenzae.

Ulcere gambiere

Anemia cu celule in secera cresterea si dezvoltarea sexuala sunt intarziatenecroza avasculara a capului femural si humeralGenito-urinar: necroza papilara renala, priapismOchi: ocluzie artera retina, retinopatie proliferativa, dezlipire de retina, cecitateSNC: convulsii, accidente vasculare ischemice

1. Crize aplastice infectii Parvovirus B19, autolimitata2. Crize de sechestrarecopii

Anemia cu celule in secera3. episodul acut criza de siclizareDactilitis (copii) tumefierea dureroasa a membrelor (mana si picior)Dureri osoase, articulare si abdominaleSd toracic acut (10% mortalitate)febra, durere toracica, infiltrate pulmonare si lichid pleural

DiagnosticTestul de Siclizare cu metabisulfit de sodiu apar hematii cu morfologia caracteristica de secera (sickle cells)Electroforeza hemoglobinei identifica prezenta HbSDeterminarea cantitativa a hemoglobinelor prin electroforezaHbA>>HbS tara de Hb S (heterozigot)HbS>>HbA HbS/HbS (homozigot)HbS /HbC SC diseaseDiagnostic prenatal: analiza ADN -ului (PCR) din biopsia vilozitatilor corionice sau prin amniocenteza

Laborator

Diagnostic Electroforeza Hemoglobinei Celuloza acetat, pH 8.4Embury SH et al. Diagnosis of sickle cell syndromes. In: UpToDate, Rose, BD(Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.

TratamentSimptomaticMasuri profilactice: Evitarea excursiilor la altitudine Consum adecvat de lichide Tratarea prompta a infectiilorAcid folic 1mg/ziVaccinare anti Haemophilus influezae, pneumococ si meningococProfilaxie cu penicilina -copii

TratamentMasuri specificeUlceratii gambiere- repaus la pat si grefa (chirurgicala)Priapism- antialgice, nifedipine, chirurgieCrize dureroase: hidratare, oxigen, analgezice (pev continua cu morfina), transfuziiSd toracic acutAntibiotice cu spectru largHidratare, oxigenInsuficienta respiratorie exsanguinotransfuzie

TratamentAgenti care cresc nivelul Hb F: hidroxicarbamida interfera cu eritropoeza crescand productia de lanturi gamma Eritropoietina5-azacytidinaTransplantul allogeneic de maduva osoasa curativ5-10% mortalitate, poate scadea la 1% criterii pentru identificarea pacientilor eligibili

*****