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ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORMEN, STÄRKEN, ARTEN DER ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 1

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ANHANG I

VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORMEN, STÄRKEN, ARTEN DER ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS,

DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN

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Mitgliedstaat EU/EWR

Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Name Stärke Darreichungsform

Art der Anwendung

Deutschland AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupirtinmaleat AbZ 100 mg Kapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen Germany

Flupirtinmaleat AL 100 mg Hartkapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Awegal inject 164,5 mg / 3 ml

Injektionslösung intramuskuläre Anwendung

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Katadolon inject 164,5 mg / 3 ml

Injektionslösung intramuskuläre Anwendung

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Katadolon Kinderzäpfchen 75 mg Zäpfchen rektale Anwendung

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Katadolon Zäpfchen 150 mg Zäpfchen rektale Anwendung

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Trancopal Dolo 100 mg Kapsel zum Einnehmen

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Mitgliedstaat EU/EWR

Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Name Stärke Darreichungsform

Art der Anwendung

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Trancopal Dolo Suppositorien 150 mg Zäpfchen rektale Anwendung

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Katadolon S long 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Katadolon 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Trancolong 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Katadolon retard 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen

Deutschland AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Flupirtinmaleat Winthrop 400 mg Retardtabletten

400 mg Retardtabletten zum Einnehmen

Deutschland CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupirtinmaleat-CT 100 mg Hartkapsel

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

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Mitgliedstaat EU/EWR

Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Name Stärke Darreichungsform

Art der Anwendung

Deutschland CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupin 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistr. 2 12277 Berlin Germany

Dolokadin einmal täglich 400 mg Retardtabletten zum Einnehmen

Deutschland Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 60389 Frankfurt Germany

Flupigamma 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 60389 Frankfurt Germany

Flupirtinmaleat-Hormosan 100 mg Hartkapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1 61352 Bad Homburg Germany

Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1 61352 Bad Homburg Germany

Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49 55218 Ingelheim Germany

Flupirtinmaleat Midas 100 mg Hartkapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

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Mitgliedstaat EU/EWR

Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Name Stärke Darreichungsform

Art der Anwendung

Deutschland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupirtinmaleat-ratiopharm 100 mg Hartkapsel

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Miflumal 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Vitapharma Generics GmbH Benzstr. 1 61352 Bad Homburg v. d. H. Germany

Flupirtinmaleat Vitapharma 100 mg Hartkapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Vitapharma Generics GmbH Benzstr. 1 61352 Bad Homburg v. d. H. Germany

Flupivil 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Vitapharma Generics GmbH Benzstr. 1 61352 Bad Homburg v. d. H. Germany

Flupirtinmaleat Viatris 100 mg Hartkapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany

Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany

Flupimal 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

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Mitgliedstaat EU/EWR

Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Name Stärke Darreichungsform

Art der Anwendung

Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany

Flupsadim 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany

Miphaflumix 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany

Fluporol 100 mg Hartkapseln 100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

Deutschland Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany

Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln

100 mg Hartkapsel zum Einnehmen

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Anhang II

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen unter

Auflagen und detaillierte Erklärung der Abweichungen von der Empfehlung des PRAC

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Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen unter Auflagen und detaillierte Erklärung der Abweichungen von der Empfehlung des PRAC Die CMDh berücksichtigte die unten aufgeführte Empfehlung des PRAC vom 13. Juni 2013 in Bezug

auf Flupirtin-haltige Arzneimittel.

1. Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung Flupirtin-haltiger Arzneimittel durch den PRAC

Flupirtin ist ein „selektiver neuronaler Kaliumkanalöffner“ (engl. selective neuronal potassium channel

opener, kurz SNEPCO), der wirkt, indem er die übermäßige elektrische Aktivität, die zu zahlreichen

Schmerzzuständen führt, reduziert. Es wirkt außerdem als funktioneller N-Methyl-D-Aspartat-

Rezeptorantagonist (NMDA-Rezeptorantagonist).

Es ist seit 1984 in der Europäischen Union als alternatives Analgetikum zu Opioiden und

nichtsteroidalen Entzündungshemmern (engl. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, kurz NSAIDs)

zur Behandlung akuter und chronischer Schmerzen (wie etwa schmerzhafte Muskelverspannungen,

Spannungskopfschmerz, Krebsschmerzen, Dysmenorrhö und Schmerzen infolge eines Traumas oder

eines orthopädischen chirurgischen Eingriffs oder einer Verletzung) zugelassen.

Flupirtin ist als 100-mg-Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, 400-mg-Tabletten mit

modifizierter Wirkstofffreisetzung, 75-mg- und 150-mg-Suppositorien sowie als Injektionslösung

(100 mg) erhältlich. Insgesamt sind die oralen und Suppositorienformulierungen zur Behandlung

akuter und chronischer Schmerzen angezeigt, während die Injektionslösung zur kurzfristigen

Anwendung bei akuten Schmerzen, wie etwa postoperativen Schmerzen, angezeigt ist. Die von der

WHO definierte Tagesdosis (engl. Defined Daily Dose, kurz DDD) von oralem Flupirtin beträgt 400 mg.

Die maximale Tagesdosis sollte 600 mg nicht überschreiten. Insgesamt wird empfohlen, dass der

verschreibende Arzt die Behandlungsdauer individuell festlegt.

Flupirtin-haltige Arzneimittel sind derzeit in 11 Mitgliedstaaten der Europäischen Union ausschließlich

auf Verschreibung zugelassen: Bulgarien, Deutschland, Estland, Italien, Lettland, Litauen, Polen,

Portugal, Rumänien, Slowakische Republik und Ungarn. Die 100-mg-Kapseln mit sofortiger

Wirkstofffreisetzung sind in allen Mitgliedstaaten erhältlich. Andere Dosierungen und

Darreichungsformen sind nur in Deutschland erhältlich.

Die Patientenexposition gegenüber Flupirtin war in Deutschland am größten und ist von 7,9 Millionen

DDD im Jahre 2001 auf 28,1 Millionen DDD im Jahr 2011 stetig angestiegen. Die 400-mg-Tabletten

mit modifizierter Wirkstofffreisetzung sind die am häufigsten verschriebene Formulierung in der

Europäischen Union seit 2007, obwohl diese Formulierung nur in Deutschland zugelassen ist.

Die zuständige nationale Behörde in Deutschland (BfArM) stellte eine wachsende Anzahl an

hepatotoxischen Reaktionen (wahrscheinlich idiosynkratisch), die im Zusammenhang mit Flupirtin

berichtet wurden, fest. Insgesamt 330 hepatische und biliäre Störungen wurden nach Markteinführung

berichtet, von denen 49 ein Leberversagen beinhalteten und 15 tödlich verliefen oder eine

Lebertransplantation zur Folge hatten. Es gab keine Berichte eines Leberversagens in den

veröffentlichten klinischen Prüfungen. Allerdings wurde in drei veröffentlichten Studien1,2,3 über

1 Li C, Ni J, Wang Z et al. Analgesic efficacy and tolerability of flupirtine vs. tramadol in patients with subacute low back pain: a double-blind multicentre trial. Curr Med Res Opin 2008; 24(12):3523-3530; 2 Michel MC, Radziszewski P, Falconer C, Marschall-Kehrel D, Blot K. Unexpected frequent hepatotoxicity of a prescription drug, flupirtine, marketed for about 30 years. British Journal of Clinical Pharmacology 2012;73(5):821-825;

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erhöhte Werte für Transaminasen bei 3 %, 31 % bzw. 58,6 % der mit Flupirtin behandelten Patienten

berichtet. Eine andere Veröffentlichung4 beschreibt sechs Fälle einer Flupirtin-induzierten

Leberschädigung, einschließlich eines Falls, in dem eine Lebertransplantation erforderlich war.

Auf Grundlage der oben genannten Sicherheitsbedenken und nach Berücksichtigung der derzeitigen

Belege für die Wirksamkeit von Flupirtin bei der Behandlung chronischer und akuter Schmerzen

erachtete das BfArM das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Behandlung chronischer Schmerzen nicht als

positiv und bei der Behandlung akuter Schmerzen vorbehaltlich der wirksamen Implementierung von

Maßnahmen zur Risikominimierung (z. B. begrenzte Behandlungsdauer, engmaschige Überwachung

der Leberfunktion) als potenziell positiv und leitete daher am 28. Februar 2013 ein

Dringlichkeitsverfahren der Union gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG ein.

Der PRAC überprüfte die von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen und anderen

Interessenvertretern eingereichten Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien,

epidemiologischen Studien, spontanen Berichten und der veröffentlichten Literatur.

Seit 1999 wurden insgesamt 11,8 Millionen Patienten mit Flupirtin-haltigen Arzneimitteln behandelt.

Klinische Sicherheit

Es wurden gemäß der Sicherheitsdatenbank des markführenden Inhabers der Genehmigung für das

Inverkehrbringen bis zum 28. März 2013 insgesamt 570 schwere (421) und nicht schwere (149)

hepatische Ereignisse im Zusammenhang mit Flupirtin berichtet. Bei den meisten Fällen handelte es

sich um Berichte über erhöhte Leberenzyme, Gelbsucht, Hepatitis bzw. Leberversagen.

Die Melderate für hepatische Ereignisse im Zusammenhang mit Flupirtin (ungeachtet der Kausalität)

beträgt 15,2 Fälle/100 Patientenjahre (basierend auf einer Patientenexposition von 893 000

Patientenjahren).

Zwischen 1999 und März 2013 wurden insgesamt 136 Berichte einer Flupirtin-induzierten

Leberschädigung (DILI, hepatische Nekrose, Leberversagen, einschließlich Fälle mit tödlichem

Ausgang) in spontanen Berichten und der Literatur erfasst, wobei 15 Fälle tödlich verliefen.

Die Zeit bis zum Auftreten des Leberversagens, die in spontanen Berichten beobachtet wurde, betrug

bei 25 % der Fälle 2-3 Wochen, bei weiteren 25 % 3-8 Wochen, bei wieder weiteren 25 % 8-13

Wochen und bei wieder weiteren 25 % >13 Wochen (Informationen zur Zeit bis zum Auftreten waren

bei 35 von insgesamt 49 Fällen verfügbar). Lebertransplantationen bzw. tödliche Verläufe aufgrund

von Leberversagen wurden bei 25 % der Fälle nach 3-5 Behandlungswochen und in den übrigen Fällen

nach 60 Behandlungstagen beobachtet (Informationen sind nur für 8 von insgesamt 15 tödlich

verlaufenen Fällen verfügbar).

Daten aus der Literatur sowie aus randomisierten klinischen Prüfungen,,, zeigten einen Zuwachs von

Markern für hepatobiliäre Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit der Flupirtin-Behandlung. In

Fällen, die möglicherweise auf eine Flupirtin-Behandlung zurückzuführen sind und in denen eine

Rechallenge berichtet wurde, kam es bei 93 % der Fälle zu einem erneuten Auftreten oder einer

Verschlechterung der Symptome. Es ist bekannt, dass in den meisten Fällen gleichzeitig eine

Behandlung erhalten wurde, die bekanntermaßen ein Potenzial für hepatische Nebenwirkungen hat,

3 Uberall MA, Mueller-Schwefe GH, Terhaag B. Efficacy and safety of flupirtine modified release for the management of moderate to severe chronic low back pain: results of SUPREME, a prospective randomized, double-blind, placebo- and active-controlled parallel-group phase IV study. Curr Med Res Opin 2012; 28(10):1617-1634; 4 Puls F, Agne C, Klein F et al. Pathology of flupirtine-induced liver injury: a histological and clinical study of six cases. Virchows Arch 2011;

458(6):709-16;

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und dass die Kombination von COX-2-Hemmern oder NSAIDs und Flupirtin den Schweregrad

hepatobiliärer Reaktionen signifikant erhöhen kann.

Der PRAC stellte auf Grundlage der klinischen und histologischen Merkmale fest, dass die

Hepatotoxizität von Flupirtin immunvermittelt und eine Hepatotoxizität im Zusammenhang mit einer

Flupirtin-Behandlung eine unerwünschte Arzneimittelwirkung vom Typ B bzw. idiosynkratisch sein

kann.

Auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten (siehe oben) schlussfolgerte der PRAC, dass Flupirtin mit

einem erhöhten Risiko für eine Hepatotoxizität verbunden ist. Da bisher keine Fälle von

Hepatotoxizität (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation als Folge) in den

ersten zwei Behandlungswochen festgestellt wurden, schlussfolgerte der PRAC, dass die Anwendung

von Flupirtin auf eine Höchstdauer von zwei Behandlungswochen begrenzt werden sollte.

Darüber hinaus wird die Behandlung mit Flupirtin bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung

oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine

arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können, nicht empfohlen. Außerdem sollte die

Leberfunktion während der Behandlung mit Flupirtin engmaschig überwacht werden, d. h.

wöchentlich, wobei die Behandlung bei Auftreten von Symptomen und Zeichen einer Lebererkrankung

beendet werden sollte.

Klinische Wirksamkeit

Die Daten zur Wirksamkeit von Flupirtin bei der Behandlung chronischer Schmerzen sind sehr

begrenzt. Die meisten vorgelegten Studien beziehen sich ausschließlich auf das Schmerzmanagement

bei kurzzeitiger Anwendung, wobei das Management chronischer Schmerzen in den meisten Fällen

langfristig ausgerichtet ist. Die zwei vorgelegten klinischen Langzeit-Studien (welche seit der Erteilung

der ersten Genehmigung für das Inverkehrbringen verfügbar wurden) waren nicht kontrolliert und

bezogen sich auf die Anwendung von Flupirtin über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten5 bzw. einem

Jahr6,7.

Die verfügbaren Studien zur Wirksamkeit decken sogar nur Zeiträume von maximal 8 Wochen ab.

Der PRAC stellte auch fest, dass nach derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnissen, einschließlich der

Leitlinie zur Durchführung von klinischen Studien mit Arzneimitteln zur Behandlung von nozizeptiven

Schmerzen (CPMP/EWP/612/00), klinische Daten aus mindestens 3 Monaten Behandlung leichter bis

mäßiger chronischer Rückenschmerzen erforderlich wären. Dies ist in Bezug auf das

Rückenschmerzmodell aufgrund der erwarteten hohen Rate spontaner Remission besonders wichtig.

Daher gelangte der PRAC zu der Ansicht, dass Flupirtin-haltige Arzneimittel nur sehr begrenzte

Wirksamkeit beim Management chronischer Schmerzen zeigen. Angesichts der Fälle von

Hepatotoxizität und der sehr begrenzten Wirksamkeit schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-

Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel für das Management chronischer Schmerzen nicht

mehr als positiv zu erachten ist.

5 Herrmann WM: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over a long period of time. – Open trial over 6 months or 8 weeks. Degussa-Report No. D-09998 / 75 101 6 Herrmann WM: Final report: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over long periods of time. Open study over 12 months, single blind subsequent observation period of 14 days (including an „Additional evaluation about a group of very old patients > 80 years“) Degussa-Report No. D-09998 / 75 057 C, (für die Veröffentlichung siehe auch unten) 7 Herrmann WM, Hiersemenzel R, Aigner M et al.: Die Langzeitverträglichkeit von Flupirtin. Offene multizentrische Studie über ein Jahr. Fortschr. Med. 111 (1993) 46-50

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Der PRAC war der Ansicht, dass die Wirksamkeit von Flupirtin bei akuten Schmerzen in den Studien

zur kurzzeitigen Anwendung mindestens vergleichbar mit den Vergleichspräparaten war. Der PRAC

gelangte zu der Ansicht, dass ausreichende Belege für die Wirksamkeit beim Anwendungsgebiet der

akuten (nozizeptiven) Schmerzen (leicht, mäßig und stark) vorliegen.

Maßnahmen zur Risikominimierung

Als Teil der Maßnahmen zur Risikominimierung empfahl der PRAC Änderungen der

Produktinformationen aller Flupirtin-haltigen Arzneimittel. Ziel der Änderungen ist es, widerzuspiegeln,

dass die Anwendungsdauer auf maximal zwei Wochen begrenzt wird und das Arzneimittel folglich nur

zur Anwendung bei akuten Schmerzen und bei Kontraindikation anderer Analgetika angezeigt ist.

Zur Minimierung des Risikos einer Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Flupirtin sollte während der

Behandlung außerdem eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion stattfinden und die

Anwendung bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung kontraindiziert sein. Darüber hinaus

führt die Häufigkeit des beobachteten Zuwachses hepatobiliärer Marker in klinischen Studien zu einer

höheren Häufigkeit des Auftretens dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen und erfordert daher

entsprechende Änderungen der Produktinformationen.

Der genaue vom PRAC empfohlene Wortlaut für die entsprechenden Abschnitte der Zusammenfassung

der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage finden sich in Anhang III dieser Empfehlung.

Angesichts der Risiken einer Hepatotoxizität gelangte der PRAC zu der Ansicht, dass eine Empfehlung

weiterer Maßnahmen zur Risikominimierung notwendig ist, um die Sicherheit und wirksame

Anwendung bei akuten Schmerzen sicherzustellen.

Der PRAC empfahl auch, dass regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte jährlich eingereicht

werden sollten.

Der PRAC befürwortete eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal (engl. Direct

Healthcare Professional Communication, kurz DHPC), um dem medizinischen Fachpersonal das

Ergebnis der vorliegenden Überprüfung mitzuteilen, insbesondere die Beschränkung der

Anwendungsgebiete und die maximale Anwendungsdauer, sowie um das Risiko einer Hepatotoxizität

und die erforderlichen Maßnahmen zur Risikominimierung aufzuzeigen.

Der PRAC einigte sich auch auf die Notwendigkeit eines Risikomanagementplans, der zusammen mit

einem Prüfplan für eine Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der

Verschreibungspraxis im Zuge der typischen klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen

verschreibender Ärzte eingereicht werden soll.

Darüber hinaus forderte der PRAC dazu auf, dass der Prüfplan einer Unbedenklichkeitsstudie nach der

Zulassung (Post Authorisation Safety Study, PASS) im Zuge der Einreichung des

Risikomanagementplans vorgelegt werden sollte, um die Wirksamkeit der Maßnahmen zur

Risikominimierung zu bewerten.

Abschließend wurde festgestellt, dass Schulungsmaterialien notwendig sind, um verschreibende Ärzte

und Patienten deutlich über das Risiko einer Hepatotoxizität in Zusammenhang mit Flupirtin und über

die erforderlichen Maßnahmen zur Risikominimierung aufzuklären. Der PRAC forderte dazu auf, dass

diese als Teil des Risikomanagementplans eingereicht werden.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

Auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten (siehe oben) gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass

Flupirtin mit einem erhöhten Risiko für eine Hepatotoxizität verbunden ist. Da bisher keine Fälle von

Hepatotoxizität (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation als Folge) in den

ersten zwei Behandlungswochen festgestellt wurden, schlussfolgerte der PRAC, dass die Anwendung

von Flupirtin auf eine Höchstdauer von zwei Behandlungswochen begrenzt werden sollte. Angesichts

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dessen und der sehr begrenzten Wirksamkeit von Flupirtin beim Management chronischer Schmerzen

schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel für das

Management chronischer Schmerzen nicht mehr als positiv zu erachten ist.

In Bezug auf die Behandlung akuter Schmerzen empfahl der PRAC, dass der Nutzen weiterhin

gegenüber dem Risiko einer Hepatotoxizität überwiegt, wenn die Behandlung mit anderen Analgetika

(z. B. nichtsteroidale Entzündungshemmer oder schwache Opioide) kontraindiziert ist. Um ein

positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für dieses Anwendungsgebiet sicherzustellen, schlussfolgerte der

PRAC, dass die Behandlung auf eine Höchstdauer von 2 Wochen begrenzt sein sollte.

Darüber hinaus ist die Behandlung mit Flupirtin bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung

oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine

arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können, kontraindiziert. Außerdem sollte die

Leberfunktion während der Behandlung mit Flupirtin engmaschig überwacht werden, d. h.

wöchentlich, wobei die Behandlung bei Auftreten von Symptomen und Zeichen einer Lebererkrankung

beendet werden sollte. Ferner einigte sich der PRAC auf zusätzliche Pharmakovigilanz-Aktivitäten und

Maßnahmen zur Risikominimierung.

Schlussfolgerung und Auflagen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen

Unter Berücksichtigung der Gesamtheit der Daten, die von den Inhabern der Genehmigung für das

Inverkehrbringen im Zuge schriftlicher und mündlicher Erklärungen eingereicht wurden, gelangte der

PRAC zu dem Schluss, dass:

a. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Unbedenklichkeitsstudie nach der

Zulassung (PASS) sowie eine Folgeauswertung der Ergebnisse dieser Studie sponsern sollten;

b. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Maßnahmen zur Risikominimierung

implementieren sollten;

c. die Genehmigungen für das Inverkehrbringen geändert werden sollten.

Der PRAC war der Ansicht, dass eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal (DHPC)

erforderlich ist, um das Ergebnis der vorliegenden Überprüfung bekannt zu geben.

Der PRAC empfahl auch, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen einen

vollständigen Risikomanagementplan (RMP) innerhalb eines bestimmten Zeitrahmens einreichen

sollte. Der Prüfplan der Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der

Verschreibungspraxis für die Arzneimittel im Zuge der typischen klinischen Anwendung in

repräsentativen Gruppen verschreibender Ärzte und zur Beurteilung der Hauptgründe für eine

Verschreibung sollte ebenfalls als Teil des RMP eingereicht werden.

Der PRAC schlussfolgerte, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel bei der

Behandlung akuter Schmerzen vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Warnhinweise,

anderen Änderungen der Produktinformationen, zusätzlichen Pharmakovigilanz-Aktivitäten und

zusätzlichen Maßnahmen zur Risikominimierung weiterhin positiv ist.

In Bezug auf das Management chronischer Schmerzen schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-

Risiko-Verhältnis bei diesem Anwendungsgebiet nicht mehr positiv ist.

Gründe für die Empfehlung des PRAC

In Erwägung nachstehender Gründe:

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Der PRAC berücksichtigte das Verfahren gemäß Artikel 107i der Richtlinie 2001/83/EG für

Flupirtin-haltige Arzneimittel.

Der PRAC überprüfte alle verfügbaren Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien,

epidemiologischen Studien, spontanen Berichten und der veröffentlichten Literatur zur

Sicherheit und Wirksamkeit Flupirtin-haltiger Arzneimittel sowie die Einreichungen der

Interessenvertreter, insbesondere in Bezug auf das Risiko einer Hepatotoxizität.

Der PRAC ist der Meinung, dass die Daten zur Sicherheit Belege für ein erhöhtes Risiko einer

Hepatotoxizität liefern, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation

als Folge, wenn die Behandlungsdauer mehr als 2 Wochen beträgt.

Der PRAC war der Ansicht, dass Flupirtin-haltige Arzneimittel nur sehr begrenzte Wirksamkeit

beim Management chronischer Schmerzen zeigen. Angesichts der Fälle von Hepatotoxizität

und der sehr begrenzten Wirksamkeit schlussfolgerte der PRAC, dass das Nutzen-Risiko-

Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel für das Management chronischer Schmerzen nicht

mehr als positiv zu erachten ist.

Der PRAC schlussfolgerte, dass Flupirtin-haltige Arzneimittel angesichts der derzeit verfügbaren

Sicherheitsdaten eine auf 2 Wochen begrenzte Behandlungsdauer haben und bei Patienten mit

vorbestehender Lebererkrankung kontraindiziert sein sollten, um beim Management akuter

Schmerzen weiterhin ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis zu haben. Darüber hinaus sollte

die Leberfunktion der Patienten nach jeder vollen Behandlungswoche überprüft und die

Behandlung abgesetzt werden, wenn Zeichen einer Lebererkrankung auftreten.

Der PRAC schlussfolgerte außerdem, dass weitere Maßnahmen zur Risikominimierung, wie etwa

Informationen für Patienten und medizinisches Fachpersonal, notwendig sind. Man einigte sich

über eine direkte Mitteilung an das medizinische Fachpersonal zusammen mit dem Zeitplan für

die Verteilung und kam überein, dass eine Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (PASS)

sowie eine Studie zur Arzneimittelanwendung durchgeführt werden sollten —

gelangte der PRAC zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel

zum Management chronischer Schmerzen nach Artikel 116 der Richtlinie 2001/83/EG nicht positiv ist.

Der PRAC schlussfolgerte, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Flupirtin-haltiger Arzneimittel bei der

Behandlung akuter Schmerzen vorbehaltlich der vereinbarten Beschränkungen, Gegenanzeigen,

Warnhinweise, anderen Änderungen der Produktinformationen und zusätzlichen Maßnahmen zur

Risikominimierung weiterhin positiv ist.

Der PRAC empfahl gemäß Artikel 107j Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG mehrheitlich

Folgendes:

a. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten eine Unbedenklichkeitsstudie

nach der Zulassung (PASS) und eine Folgeauswertung der Ergebnisse dieser Studie sowie eine

Studie zur Arzneimittelanwendung sponsern (siehe Anhang IV – Auflagen für die

Genehmigungen für das Inverkehrbringen);

b. die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten Maßnahmen zur

Risikominimierung implementieren;

c. die Genehmigungen für das Inverkehrbringen Flupirtin-haltiger Arzneimittel (siehe Anhang I)

sollten (entsprechend den in Anhang III aufgeführten Änderungen der Produktinformationen)

geändert werden.

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2. Detaillierte Erklärung der Abweichungen von der Empfehlung des PRAC

Nach Überprüfung der Empfehlung des PRAC stimmte die CMDh den wissenschaftlichen

Schlussfolgerungen und Begründungen für die Empfehlung zu. Allerdings war die CMDh der Ansicht,

dass Änderungen am Wortlaut, der für Abschnitt 2 der Packungsbeilage vorgeschlagen wurde,

erforderlich sind, um die vom PRAC empfohlenen Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale

des Arzneimittels im Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ genau widerzuspiegeln.

Die CMDh formulierte daher diesen Abschnitt wie folgt um:

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von <Bezeichnung des Arzneimittels> beachten? [Die folgenden Formulierungen sollten in die entsprechenden Abschnitte eingefügt werden] [Orale Darreichungsformen und Suppositorien] <Bezeichnung des Arzneimittels> darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden, - wenn Sie an einer vorbestehenden Lebererkrankung leiden; - wenn Sie alkoholkrank sind; - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen eine

arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können. [Injektionslösung (i.m.)] <Bezeichnung des Arzneimittels> darf nicht angewendet werden, - wenn Sie an einer vorbestehenden Lebererkrankung leiden; - wenn Sie alkoholkrank sind; - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen eine

arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen können. […]

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen [Alle Darreichungsformen] Ihr Arzt wird Ihre Leberfunktion während der Behandlung mit <Bezeichnung des Arzneimittels> wöchentlich überprüfen, da im Zusammenhang mit Flupirtin über erhöhte Leberenzymspiegel, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Wenn die Leberfunktionstests Hinweise auf eine Erkrankung geben, wird Ihr Arzt Sie auffordern, die Einnahme/Anwendung von <Bezeichnung des Arzneimittels> unverzüglich zu beenden. Wenn Sie während der Behandlung mit <Bezeichnung des Arzneimittels> Symptome bei sich feststellen, die auf einen Leberschaden hinweisen (z. B. verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Beschwerden, Ermüdung, dunkler Urin, Gelbsucht, Juckreiz), müssen Sie die Einnahme/Anwendung von <Bezeichnung des Arzneimittels> abbrechen und unverzüglich ärztlichen Rat aufsuchen. […]

Position der CMDh

Die CMDh nahm unter Berücksichtigung der Empfehlung des PRAC vom 13. Juni 2013 gemäß

Artikel 107k(1) und (2) der Richtlinie 2001/83/EG eine Position zur Änderung der Bedingungen für die

Genehmigungen für das Inverkehrbringen Flupirtin-haltiger Arzneimittel ein, für welche die

entsprechenden Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der

Packungsbeilage in Anhang III dargelegt sind, sowie vorbehaltlich der Bedingungen, die in Anhang IV

aufgeführt sind.

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ANHANG III

Änderungen relevanter Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage

Hinweis:

Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten müssen die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels und die Packungsbeilage in Zusammenarbeit mit dem Referenzmitgliedstaat nach Bedarf

aktualisieren.

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A. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

< Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.> Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete [Die derzeit zugelassenen Indikationen sind zu löschen und durch Folgendes zu ersetzen:] [Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen]Zur Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln (beispielsweise nichtsteroidalen Antirheumatika oder schwachen Opioiden) kontraindiziert ist. [Injektionslösung (i.m.)] Verabreichung einer einzelnen Dosis bei Erwachsenen mit postoperativen Schmerzen. Für eine längere Anwendung sind andere Darreichungsformen verfügbar. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln (beispielsweise nichtsteroidalen Antirheumatika oder schwachen Opioiden) kontraindiziert ist.

Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […]

[100 mg Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung, Zäpfchen] Flupirtin sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten. […]

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [400 mg Retard-Darreichungsform] Flupirtin sollte über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten. […] Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [Injektionslösung (i.m.)] Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

[…]

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Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […] [Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen] Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder einem Alkoholabusus dürfen <Name des Arzneimittels> nicht einnehmen. Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). [Injektionslösung (i.m.)] <Name des Arzneimittels> sollte bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder einem Alkoholabusus nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). […]

Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:]

[…] [Alle Darreichungsformen] Während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> muss die Leberfunktion einmal wöchentlich untersucht werden, weil unter Flupirtin-Therapie über eine Erhöhung der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Wenn Ergebnisse der Leberuntersuchung auffällig sind oder klinische Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, muss die Behandlung mit <Name des Arzneimittels> abgebrochen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> auf jegliche Symptome für Leberschäden zu achten (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, dunkler Urin, Gelbsucht, Pruritus), und bei Auftreten solcher Symptome die Einnahme von <Name des Arzneimittels> abzubrechen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. […] Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […] [Alle Darreichungsformen] Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin mit anderen Leber schädigenden Arzneimitteln muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3). […] Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen [Folgender Wortlaut ist in diesem Abschnitt einzufügen:] […] [Alle Darreichungsformen]

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Leber- und Gallenerkrankungen: Sehr häufig: Erhöhung der Transaminasen. Nicht bekannt: Hepatitis, Leberversagen.

[…] [Folgender Wortlaut ist am Ende dieses Abschnitts einzufügen:] Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes on EMA’s website. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version. Linguistic adjustments may also be necessary depending on the grammatical rules of the languages used.]

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B. Packungsbeilage

< Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4. >

1. Was ist <Name des Arzneimittels> und wofür wird es angewendet? [Dieser Abschnitt mit folgendem Wortlaut sollte vorhandene Abschnitte ersetzen:]

[Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen] Zur Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln nicht möglich ist. [Injektionslösung (i.m.)] Verabreichung einer einzelnen Dosis bei Erwachsenen mit postoperativen Schmerzen. Für eine längere Anwendung sind andere Darreichungsformen verfügbar. <Name des Arzneimittels> darf nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit anderen Schmerzmitteln nicht möglich ist. 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von <Name des Arzneimittels> beachten? [Folgender Wortlaut ist in die relevanten Abschnitte einzufügen:] [Darreichungsformen zum Einnehmen und Zäpfchen] <Name des Arzneimittels> darf nicht <eingenommen> <angewendet> werden, - wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden - wenn Sie unter Alkoholismus leiden - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die eine Leber schädigende Wirkung haben. [Injektionslösung (i.m.)] <Name des Arzneimittels> darf nicht <angewendet> werden, - wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden - wenn Sie unter Alkoholismus leiden - wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die eine Leber schädigende Wirkung haben.

[…] Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen [Alle Darreichungsformen] Während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> untersucht Ihr Arzt Ihre Leberfunktion einmal wöchentlich, weil im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie über eine Erhöhung der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Wenn die Ergebnisse der Leberuntersuchung abnormal sind, wird Ihr Arzt Sie auffordern, die Einnahme/Anwendung von <Name des Arzneimittels> sofort abzubrechen. Wenn Sie während der Behandlung mit <Name des Arzneimittels> Symptome für Leberschäden (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, dunkler Urin, Gelbsucht, Pruritus) bei sich feststellen, müssen Sie die Einnahme von <Name des Arzneimittels> abbrechen und unverzüglich einen Arzt aufsuchen. […] 3. Wie ist <Name des Arzneimittels> einzunehmen? [Folgender Wortlaut ist in die relevanten Abschnitte einzufügen:]

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[…] [100 mg Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung, Zäpfchen] Flupirtin sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten.

[…] Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [400 mg Retard-Darreichungsform] Flupirtin sollte über den kürzest möglichen Zeitraum zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung angewendet werden. Die Behandlungsdauer darf 2 Wochen nicht überschreiten. […] Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. [Injektionslösung (i.m.)] Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen. <Name des Arzneimittels> sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. […] 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? […] [Alle Darreichungsformen] Lebererkrankungen: Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis (Gelbsucht), Leberversagen […]

[Folgender Wortlaut ist am Ende dieses Abschnitts einzufügen:] Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren <Arzt> <oder> <,> <Apotheker> <oder das medizinische Fachpersonal>. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version.]

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Anhang IV

Auflagen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

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Auflagen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

Die zuständigen nationalen Behörden des Mitgliedstaates bzw. der Mitgliedstaaten oder gegebenenfalls

des Referenzmitgliedstaates bzw. der Referenzmitgliedstaaten sollten sicherstellen, dass folgende

Auflagen vom Inhaber bzw. den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt werden:

Auflagen Datum

Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n

die Kernelemente (einschließlich einer Übersicht über die Studie zur

Arzneimittelanwendung, die PASS und die Schulungsmaterialien)

eines Risikomanagementplans im EU-Format einreichen.

Innerhalb von 3 Monaten

nach Entscheidung der

Europäischen Kommission

Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n

den nächsten jährlichen PSUR bis zu diesem Datum einreichen:

10. April 2014

(Datenstichtag: 22. Januar

2012)

Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n

im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans einen Prüfplan

für die Studie zur Arzneimittelanwendung zur Charakterisierung der

Verschreibungspraxis für das Arzneimittel im Zuge der typischen

klinischen Anwendung in repräsentativen Gruppen verschreibender

Ärzte und zur Beurteilung der Hauptgründe für eine Verschreibung

vorlegen. Abschließender Studienbericht bis:

Innerhalb von 18 Monaten

nach Entscheidung der

Europäischen Kommission

Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n

im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans einen Prüfplan

einer PASS zur Bewertung der Wirksamkeit der Maßnahmen zur

Risikominimierung vorlegen. Abschließender Studienbericht bis:

Innerhalb von 18 Monaten

nach Entscheidung der

Europäischen Kommission

Der/die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte/n

im Zuge der Einreichung des Risikomanagementplans

Schulungsmaterialien für verschreibende Ärzte und Patienten

vorlegen. Diese werden in den Risikomanagementplan

aufgenommen, wobei Risiken, Warnhinweise und die Überwachung

hinsichtlich einer Hepatotoxizität hervorgehoben werden.

Entwurf der

Schulungsmaterialien

innerhalb von 3 Monaten

nach Entscheidung der

Europäischen Kommission