Anomalies cérébrales et diagnostic prénatal

Dr Anne-Claude TabetLaboratoire de Cytogénétique, Robert-Debré. Paris

Dr Nadia BelarbiImagerie pédiatrique, Robert-Debré. Paris

DESC cytogénétique 19 Janvier 2011

Fréquence des anomalies cérébrales

Goetzinger et al. , 2008: 587 / 62 111 femmes suivis en DPN (0,9%)

Trisomie 21 : Ventriculomégalie isolée Kyste des plexus choroïdes

Trisomie 13 : Spina bifida isolé Holoprosencéphalie isolée Agénésie Corps Calleux isolé

Trisomie 18 : Anencéphalie

Premier trimestre

Anomalie de fermeture du TN Exencéphalie – anencéphalie : absence de voûte osseuse crânienne puis destruction encéphalique progressive

Premier trimestre Anomalie de fermeture du TN : Spina bifida - Méningocèle - Encéphalocèle

Anomalie de fermeture du Tube Neural-1-

Parmi les anomalies cérébrales les plus fréquentes.

1/500 à 1/1000 grossesses

Varie selon groupe ethnique, localisation géographique….

Différents types :

Anencéphalie : la plus sévère, ~ 50% des FTN,

tri 13, tri 18, r(13), Sd de Meckel

Encéphalocèle : Tri 13, Tri 18, ….., Sd de Turner Syndrome de Walker-Warburg ; Sd de MeckelSpina Bifida : ~ 50% des FTN

Spina bifida Acranie/anencéphalie CéphalocèleFréquence du

type d’ano FTN50% 44% 6%

Fréquence des ano chrom

10% 3% 7-14%

Ex d’ano chrom Tri 18 : 15 cas

Tri 13 : 2 cas

Triploidie, Turner…

Tri 18

Autre…

Tri 18

Autre….

Anomalie de fermeture du Tube Neural -2-

Etude A (Sepulveda et al., 2004)

Etude 144 fœtus : 10 (7%) ont une anomalie chromosomique Tous les fœtus porteurs d’une anomalie chromosomique ont une anomalie de fermeture du TN non isolée. Etude B (Chen et al., 2007) Etude 339 fœtus : 22 (6.4%) ont une anomalie chromosomique

Pronostic : dépend des malformations associéesde l ’étiologie

• Spina bifida isolé : Risque de récurrence , selon la parenté du patient atteint : 1 cas ds la fratrie : 5% 2 cas dans la fratrie : 10% 3 cas dans la fratrie : 21% 1 parent atteint : 3 à 4,5% 1 patient du second degré (oncle, tante, ½ frère ou sœur) : 2% 1 patient dans le troisième degré : <1%

•Traitement préventif :

Anomalie de fermeture du Tube Neural -3-

Premier trimestre

Holoprosencéphalie : défaut de clivage longitudinal et transversal du prosencéphale

Alobaire : ventricule unique , pas de faux ni scissure interhemisphérique, pas de corps calleux , fusion des thalami Semi lobaire : faux et scissure partielles , pas de corps calleux , fusion

alobaire Semi lobaire

Holoprosencéphalie -1-

Anomalie de la ligne médianeIncidence : 1/ 16 000 « naissances »

1/ 250 FCS

Etiologie : variée Isolée et sporadique le plus souvent Une cause est retrouvée dans peu de cas… Grande hétérogénéité génétique Chromosomique : Tri 13++++, Tri 18,

Triploïdie 4 gènes majeurs :

Bendavid C et al. 2010

Gènes majeurs 25% des causes génétiques

Délétions chrom

Remaniemt MLPA ou CGH

Ttel : 8/181 (4.4%)aCGH : 17% anomalies dn

Bendavid C et al. 2010

Gènes majeurs 25% des causes génétiques

Délétions chrom

Remaniemt MLPA ou CGH

Ttel : 8/181 (4.4%)aCGH : 17% anomalies dn

Bendavid C et al. 2010

Gènes majeurs 25% des causes génétiques

Délétions chrom

Remaniemt MLPA ou CGH

Ttel : 8/181 (4.4%)aCGH : 17% anomalies dn

Bendavid C et al. 2010

Gènes majeurs 25% des causes génétiques

Délétions chrom

Remaniemt MLPA ou CGH

Ttel : 8/181 (4.4%)aCGH : 17% anomalies dn

Cas clinique 1

Examen foetopath : Fente palpébrale unique médiane, microphtalmieNez remplacé par un sillon horizontalMicrostomie avec palais étroitMalformation des OGE

Foetopath SNC : Os frontal unique Atélencéphalie (absence d’hémisphère cérébraux, forme extrème du spectre de l’HPE)Pas de chiama optique,nerf unique

46,XX,del(2)(p21p22)

46,XX,del(2)(p21p22).ish del(2)(p21p22)(SIX3-)

RP11-3H18 : 2p21

Cas clinique 2Holoprosencéphalie semi lobaire

46,XY,t(7;8)(q31.3;q12)dn

WCP7- WCP8 Tel :7p/7q Tel : 8p /8q

7qter

8qter

SHH

cent8

7q34

WCP7- WCP8 Tel :7p/7q Tel : 8p /8q

7qter

8qter

SHH

cent8

7q34

Premier trimestre

Kystes des plexus choroïdes

Disparaissent a 27-28 SA

Isolés <1% d’ano chrom

Associés Tri18++++,Tri21, Tri13, autres…

Deuxième trimestre - biométrie

Microcéphalie : PC < 3e percentile

Macrocéphalie : PC > 97e percentile

Sd de Beckwith-Wiedman

Sd de Wolff Hirschorn

Génétique : gène LIS1 (chromosome 17p13) = PAFAH1b1

Autosomique dominant40% des lissencéphalies Lissencéphalie plus sévère en occipital

2 tableaux LIS : mutation ponctuelle ou délétion LIS

(FISH) LIS (agyrie) + dysmorphie: Miller-Dieker:

grande délétion (gènes LIS1 + YWHAE)

Diagnostic 1: FISH locus LIS1 2: si (-): séquençage (Cochin)

Deuxième trimestre – ligne médiane

Anomalies calleuses : agénésie , dysgénésie

témoin

ACC-Epidémiologie

Malformation cérébrale la plus fréquente,

Anomalie totale ou partielle (souvent partie postérieure)Pronostic peu différentPronostic dépend des malformations associées (cérébrales ou autres)

ACC - Etiologies Causes multiples… 226 causes dans POSSUM

• Tératogène (syndrome d’alcool fœtal)• Génétiques

Syndromique Aicardi : ACC et polymicrogyries, Fille, West, lacunes

rétiniennes Syndrome de Mowat-Wilson : ACC, dysmorphie et Hischsprung

Métabolique

Chromosomiques Trisomie 18Trisomie 8 en mosaïqueAutres…….

>6patients3-5 patients2 patients

Mary C. O’Driscoll et al. AmJMedGenet, 2004

374 patients sources diverses (rétrospectif sur 35 ans)12 loci associés (del 1p36, 1q44, del 4p16, del 6q25…)30 loci suspect d’association

>6patients3-5 patients2 patients

Mary C. O’Driscoll et al. AmJMedGenet, 2004

374 patients sources diverses (rétrospectif sur 35 ans)12 loci associés (del 1p36, 1q44, del 4p16, del 6q25…)30 loci suspect d’association

Deuxième trimestre – ligne médiane

Agénésie septale - isolée ou dysplasie septo optique ou avec agénésie calleuse , ou clastique

Deuxième ou 3e trimestre – système ventriculaire

Dilatation ventriculaire : carrefours ventriculaires >ou = 10mm coupe frontale ou axiale

<15mm modérée

>15mm sévère

Cornes frontales carrées !

Parois ventriculaires ondulées !

Ventriculomégalie -1-

Gravité selon le degré de dilatation Modérée : 10-15mm Sévère >15mm

Risque d’aneuploidie : - VM modérée isolée : 3 à 15%

- VM sévère isolée : peu d’aneuploidies - VM moyenne ou sévère + anomalies

cérébrales >15%

Malformations cérébrales associées : - 60% en cas de VM sévère

- 10-15% si VM modéréeRevue : Gaglioti, Prenat Diag, 2009

Ventriculomégalie - Etiologies

Aneuploidies Trisomie 21++, 13, 18

Syndromes génétique : Miller Dicker : VM+ lissencéphalie+microcéphalie Sd De Seckel : VM+ microcéphalie SLO : VM+ microcéphalie Sd Apert : VM+craniosténose Walker-Warburg : VM+encéphalocèle+lissencéphalie Sd Aicardi : VM+ACC

Autres :

Malformations Infection : TORCH Hémorragie (Thrombocytopénie, allo immunisation)

Pronostic :

Selon la gravité de la dilatation (pool de plusieurs études) VM sévère : 28% de phénotype normal VM modérée (12-15mm) : 76% de phénotype normal VM Moyenne (10-12mm) : 96% de phénotype normal

Selon les malformations cérébrales associées

Selon les autres malformations associées

Selon l’évolution au cours de la grossesse

Ne dépend pas du fait que la VM soit uni ou bilatérale.

Ventriculomégalie – Etiologies -2-

Deuxième ou 3e trimestre– parenchyme cérébral

Kystes

sous épendymaires para ventriculaires

arachnoïdiens

Deuxième ou 3e trimestre – parenchyme cérébral

Parenchyme hyperéchogène +/-hétérogène

Schizencéphalie- fente du ventricule a la surface du cortex bordée d une SG dysplasique (clastique ou mutation du gène EMX2 en 10q26)

Anomalie de la migration neuronale = hétérotopies sporadique ou héréditaire

STB

Deuxième trimestre -fosse postérieure : biométrie , morphologie

Grande citerne < 10mm

Diamètre transversal du cervelet

Vermis

Insertion de la tente du cervelet

Aspect du 4e ventricule

Tronc , protubérance

Dandy Walker

Agénésie Vermis Inférieur

Hypoplasie ponto-cérébelleuse

Dandy WalkerTriade : hypoplasie ou agénésie du vermis cérébelleux + élargissement (kyste) de la fosse postérieure + dilatation du 4ème ventricule

Incidence : 1/5000 à 1/25000 naissances

Etiologies variables

Infections : CMV, Toxo, Rubéole Tératogène : Alcool, AVK Génétique :

Chromosomique : Tri13, Tri 18, Triploidie région 3q25q26.3 (ZIC1 et ZIC4) Génique : Walker-Warburg : AR, DC avant 3 ans Forme rare de dystrophie musculaire congénitale +

malformations Cérébrales+ oculaires. DW, lissencéphalie, dysplasie rétinienne,

encéphalocèle. ……..

Expérience à Robert Debré 2008-2010

130 / 1600 (8%) DPN pour anomalie cérébrale

11/130 (8.5%) ont une anomalie chromosomique

hydrocéphalie, hygroma, omphalocèle, ano cardiaque , ATCD : turner

47, XY, +18

Dilatation ventriculaire gauche, CIV 47, XY, +18

Myeloméningocèle, SPINA BIFIDA 47, XX + 18

PC < 10ème percentile, BIP < 10ème percentile, CAV, RCIU 47, XX, +18

Corps calleux court. 46, XX, del (18) (q21)

Holoprosencéphalie 69, XXX

Holoprosencéphalie, tétralogie de Fallot 69, XXY

Holoprosencéphalie semi-lobaire 69, XXY

Holoprosencéphalie 47, XX, + 13

Microcéphalie, microphtalmie bilat, CIV, hypoplasie de l'aorte. 47, XX, +13

Cervelet<10ème P, hydramnios, RCIU 47, XY, +21

Conclusions

Kystes des plexus isolés : pas de PLAAutres anomalies cérébrales : PLA Pronostic dépend des anomalies cérébrales ou extra cérébrales associées et du CARYOTYPE foetal

Echographies (contrôle et suivi) en centre de référence

IRM : Pas au 1er trimestre 28/29 SA : conforter un dg en vue IMG 32 SA : bilan (gyration)

Remerciements

Le laboratoire de cytogénétique de l’hôpital Robert Debré

Dr Samia KanafaniDr Sonia MasmoudiDr Nadia Belarbi