13.02.2011

1

TIPURI

MECANISME DE PRODUCERE

CONSECINŢE

DIAGNOSTIC

PROFILAXIE

ANOMALII CROMOZOMIALE

Anomalii cromozomale

Numerice

Poliploidii

Tetraploidii – 4n

Triploidii – 3n

Aneuploidii

Monosomii – 45,X

Trisomii – 47,XXY 47,XX,+21

Structurale

Neechilibrate

Deleţii – del

Duplicaţii – dup

Inversii – i, inv

Cromozomi inelari - r

Echilibrate

Inversii – inv

Translocaţii – t

Translocaţii robertsoniene - rob

ANOMALII DE DOZAJ GENIC (+/- MATERIAL GENETIC)

Anomalii cromozomiale de număr şi de structură

• Constituţionale (~0,83% nn; >8% sarcini)

– Neechilibrate (0,4%) – fenotip anormal:

– Echilibrate (0,43% nn) – fenotip normal + tulburări de reproducere;

• Dobândite → cancere

!!! Anomalii neechilibrate – poliploidii,

aneuploidii, aberaţii cromozomiale neechilibrate (del, dup, i, r)

Purtătorul de t 9/22 – MLC

În regiunea H – protooncogena ABL

MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE POLIPLOIDIILOR

• ERORI DE MEIOZĂ – nesepararea citelor de ordinul II

• ERORI DE FECUNDARE

– Diginia

– Dispermia

– Diandria

– Endoreduplicarea

MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE ANEUPLOIDIILOR

• FORMĂRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN PĂRINŢI

– Nedisjuncţie cromozomială AI

– Întârziere anafazică AI

– Nedisjuncţie cromatidiană AII

– Întârziere anafazică AII

ACCIDENT în cursul:

• PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI

• Nedisjuncţie cromatidiană

• Întârziere anafazică

13.02.2011

2

NEDISJUNCŢIA MEIOTICĂ

• Maternă 92% din trisomiile 21

• Paternă 100% 47,XYY; 70% 45,X sau 47,XXY

• Cauze ???

– Factorii externi nu au nici un rol !!!

– Efectul vârstei materne (sinapsa prelungită a cromozomilor omologi) – parţial !!! (75% din copii cu s.Down se nasc din mame tinere)

ABERAŢIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE CROMOZOMIALE DE

STRUCTURĂ

• Cauze:

– Acţiunea clastrogenă a unor agenţi chimici, fizici sau virusuri în timpul replicării ADN determină rupturi în ambele catene ale ADN urmate de reunirea anormală a fragmentelor cromozomice;

– Existenţa unor situsuri fragile pe anumiţi crs rupturi specifice;

– Conjugarea anormală a crs în timpul PI meiotice cu crossing-over inegal.

Mecanismele de producere ale aberaţiilor cromozomiale

• Ruperea crs în unul sau două puncte urmată de:

– Pierderea fragmentului crs del, r;

– Inversia fragmentului crs inv;

– Inserţia pe alt crs – t rec şi t nerec;

– Crossing-over inegal – del şi dup;

– Ruperea a doi crs G sau D în regiunea centr şi unirea lor – rob;

– Clivarea transversală a centromerului – ip sau iq.

SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21

• John Langdon Down – 1866; Jerome Lejeune – 1959 trisomia 21.

• Incidenţa 1:700 nn;

• Simptomatologia aspect fenotipic caracteristic> – hipotonie musculară, hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie

nervoasă.

– dismorfie cranio-facială sugestivă.

– mâinile sunt scurte şi late, clinodactilie deget V şi, frecvent, pliu simian;

– inconstant, malformaţii viscerale (defecte cardiace, atrezie duodenală, imperforaţie anală).

– Întârziere dezvoltare psiho-motorie / RM (QI - variază între 20 şi 85).

ANALIZA CITOGENETICĂ în s. Down

• trisomie liberă şi omogenă (92-95%); • trisomie 21 liberă în mozaic cromozomic (47/46) (2-3%

din cazuri); • trisomie 21 prin translocaţie Robertsoniană

neechilibrată – între cromozomul 21 şi un alt cromozom acrocentric –

(4-5% din cazuri); – frecvent t(21q;14q), mai rar t(21q;22q) sau

t(21q;21q); • t(21q;Dq) sunt moştenite în 50% cazuri, cel mai adesea

de la mamă; • t(21q;Gq) sunt de obicei de novo. !!! în aceste cazuri se va face cariotipul ambilor părinţi

Carotipuri posibile în s. Down

• 47,XX,+21

• 47,XY,+21

• 46,XX / 47,XX,+21

• 46,XY / 47,XY,+21

• 46,XX,rob(21;21)

• 46,XY,rob(21;14)

• 46,XY, i (21q)

• etc

13.02.2011

3

SINDROAMELE CU ANOMALII ALE CROMOZOMILOR SEXUALI

• Anomaliile cromozomilor sexuali – au o incidenţă globală de: – 1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY)

– 1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)

• Fenotipuri mai puţin severe; se asociază frecvent cu: – întârziere în dezvoltarea pubertară,

– disgenezii gonadice (amenoreea primară-secundară; azoospermia)

– sterilitate.

SINDROMUL TURNER

• Disgenezie gonadică monosomia X, comletă sau parţială; omogenă sau în mozaic: 45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp); 46,X,i(Xq);

46,X,Xp-; 46,X,Xq-; 46,X,rX...

• 2% din concepţii, dar este letală în 95% din cazuri,

• 1/2500-1/3000 din nou-născuţi de sex feminin.

Analiza citogenetică este decisivă

pentru diagnosticul s.Turner

• Testul cromatinei X este negativ; testul cromatinei X= test screening simplu şi ieftin

• Examenul cromozomial – esenţial pentru diagnostic de certitudine.

• monosomie X omogenă (50-60%) ND paternă (70%);

• mozaicuri 45,X/46,XX ş.a.(25%); • anomalii structură cromozom X: isocromozomi,

deleţii, inelari.

Evoluţie şi prognostic în s. Turner

• Depistarea precoce – permite folosirea unei terapii eficace:

• hormon de creştere (se câştigă 6-10 cm la talia finală),

• prepubertar, cu estrogeni, corijează deficitul de sexualizare fenotipică.

• probleme deosebite pun copiii cu sindrom Turner care au malformaţii cardiace sau renale – complicaţii.

• Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate şi DZID. • sterilitate • Inserţia socială este de obicei bună, viaţa de familie

este posibilă.

SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)

• Incidenţă 1 la 1000 nn de sex masculin (probabil 1/600)

• Diagnosticul clinic este posibil doar postpubertar.

• multe cazuri nu sunt diagnosticate – modificări fenotipice reduse.

• talia creşte, pe seama membrelor inferioare.

• Penisul se dezvoltă, de obicei, normal şi funcţia sexuală este normală.

• Testiculele rămân mici (sub 3 cm x 1.5 cm), fermi, nedureroşi la palpare („disociaţie peno-orhitică”).

SINDROMUL KLINEFELTER (47,XXY)

datorită disgeneziei gonadice: – absenţa spermatogenezei – sterilitate primară şi definitiv; – absenţa testoteron caracterele sexuale secundare slab dezvoltate +

valori crescute FSH şi LH.

În circa 30% din cazuri apare ginecomastia Dezvoltarea intelectuală este aproape normală Speranţa de viaţă este normală. Pot apărea probleme de

adaptare socială şi tulburări de comportament. Analiza citogenetică: cromatina X= pozitivă 47,XXY (85%), mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY, 49,XXXXY) –

13%; un fenotip asemănător au şi „bărbaţii XX”.

13.02.2011

4

SINDROAMELE CU MICRODELEŢII ŞI MICRODUPLICAŢII CROMOZOMIALE

Hipotonie neonatală, dismorfie craniofacială caracteristică, obezitate, hipogonadism, retard mintal moderat, tulburări de comportament.

del (15)(q11-q13)

crs patern Prader – Willi

Sindrom plurimalformativ congenital: microcefalie, hipotrofie staturo-ponderală, dismorfie facială caracteristică, malformaţii cardiace grave, retard mintal sever.

4p- Wolf Hirschhorn

Sindrom plurimalformativ congenital: microcefalie, deficienţă mintală, hipertelorizm, epicant, fante palpebtale de tip antimongolian, ţipăt specific datorat malformaţiilor laringelui, malformaţii viscerale şi scheletice.

5p- Cri-du-chat

Manifestări clinice majore Anomalia crs Sindromul

Dispicătură palatină, malformaţii cardiace, dismorfie facială caracteristică, hipoplazia paratiroidei şi timusului.

Del 22(q11.2) sau Del 10(p13)

Velo cardio- facial DiGeorge

Dismorfie facială caracteristică, stenoză aortică, laxitate articulară, hipostatură, retard mintal, dereglări psihice

Del (7) (q11.23)

Williams

Microcefalie, retard mintal sever, tulburări de mers şi echilibru, absenţa vorbirii, tulburări de comportament

del (15)(q11-q13), crs matern

Angelman

Manifestări clinice majore Anomalia cromozomică

Sindromul

SINDROAMELE CU MICRODELEŢII ŞI MICRODUPLICAŢII CROMOZOMIALE

INDICAŢIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI

• (1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore) asociate cu: – tulburări de creştere prenatală, – întârziere în dezvoltarea psiho-motorie postnatală, – anamneza familială – tulburări reproducere.

• (2) Debilităţi mintale (indiferent de grad) de cauze nedeterminate şi/sau tulburări de comportament – asociate cu: – dismorfie facială, – anamneză familială pozitivă – teste pentru X fragil).

• (3) Dacă în situaţiile (1),(2) se identifică o anomalie de structură neechilibrată (monosomie sau trisomie parţială) se va studia cariotipul. – părinţilor anomaliile cromozomială echilibrată; – rudelor gr.I

• (4) Stări intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau XY) sau anomalii ale cromozomilor sexuali.

• (5) Tulburări de dezvoltare pubertară semne de disgenezie gonadică: – spermogramă anormală (azo- sau oligospermie)

– amenoree primară sau amenoree secundară precoce.

INDICAŢIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI

Cupluri cu tulburări de reproducere Hemopatiile maligne, Sindroame cu instabilitate cromozomică (sindromul Bloom, anemia

Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul ICF ş.a). Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale sau

accidentale la radiaţii ionizante şi unele substanţe chimice (clastogene).

În DIAGNOSTICUL PRENATAL, studiul cromozomilor în celulele fetale este indicat la femeile gravide. – peste 35 de ani; – unul din părinţi are o anomalie cromozomică echilibrată; – copil cu o anomalie cromozomică de novo (deşi cariotipul părinţilor

este normal este posibil un mozaicism gonadic prenatal); – semne ecografice de alarmă – pentru stabilirea sexului genetic, în cazul mamelor purtătoare de

mutaţii recesive gonosomale

TESTUL CROMATINEI SEXUALE • oferă informaţii privind numărul cromozomilor sexuali stabilirea

sexului genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali. • test simplu, ieftin şi util în practică, în situaţii clinice bine definite. • Diagnosticul final va fi pus însă numai prin analiza cromozomică. • Testul cromatinei X se recomandă, în prezent, în două situaţii

frecvente: – o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi

necoborâţi congenital, micropenis etc) sau o stare intersexuală evidentă; cromatina sexuală va permite stabilirea sexului genetic.

– Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii gonadice (în special 45,X sau 47,XXY):

– la fete: • hipostatură proporţională; • pubertate întârziată, caractere sexuale secundare reduse, • amenoree primară sau secundară precoce;

– la băieţi: • talie înaltă, pe seama membrelor inferioare; • caractere sexuale secundare reduse; • ginecomastie, • testicule mici.