Upload
marko-vasic
View
82
Download
6
Embed Size (px)
Citation preview
1
Antidepresivi
Radica Stepanovi ć-Petrovi ć
Unipolarna depresija se nalazi na 4.mestu medju bolestima koje onesposobljavaju ljude u izvodjenju životnih i radnih obaveza, a prognozira se da će 2020. biti na 2.mestu.Kod poreme ćaja afekta dominantnosu ošte ćene emocije .
2
Ova oboljenja imaju 2 pola: depresiju (bolesnu tugu) i euforiju (bolesnu veselost). Klasifikacija poreme ćaja afekta:
1. Depresija (unipolarna)2. Bipolarni afektivni poreme ćaj
(smenjivanje depresije i manije) 3. Manična epizoda
(unipolarna manija)
Klinička slika velike endogene depresije :Depresivne epizode treba da se manifestuju sa najmanje 4 od 8 vodećih poremećaja:
1. psihomotorna agitacija ili usporenost2. gubitak interesovanja za svakodnevne
aktivnosti (uključujući i smanjivanje seksualnog nagona)
3. pojačan zamor4. osećaj krivice i bezvrednosti5. usporeno mišljenje i otežana koncentracija6. samoubilačke ideje7. poremećaj apetita8. smetnje u spavanju
3
Manija je sasvim suprotna po svojim znacima i simptomima od depresije:
1. bezrazložna preterana veselost, razdraganost (euforija)
2. preterano samopouzdanje3. impulsivno ponašanje4. iritiraju će nestrpljenje i agresija5. ponekad sa grandioznim obmanama
napoleonskog tipa
Kao i kod depresije, raspoloženje i postupci su neprilagodjeni okolnostima.
Depresije mogu biti povezane i sa boleš ću i/ili odgovaraju ćom terapijom.
Terapija antihipertenzivima ( β- blokatori, Ca+2 –blokatori), hipolipemicima, antiartimicima, glukokortikoidima, antimikrobnim lekovima, sistemskim analgeticima, antiparkinsonicima i antikonvulzivima može da izazove depresiju.
Bolesti : sr čani pacijenti (20-30%), pacijenti koji boluju od kancera (25%), pacijenti sa neurološkim poreme ćajima (cerebrovaskularni poreme ćaji, Parkinson-ova bolest, demencija, multipla skleroza, traumatske povrede mozga), diabetes mellitus, hipotireoidizam, HIV-pozitivni pacijenti , hepatitis C.
4
TEORIJE NASTANKA POREME ĆAJA RASPOLOŽENJAMonoaminska teorijaDepresija je rezultat funkcionalnog deficita monoaminergi čke transmisije (NA i/ili 5HT) u CNS-u, a manija je u vezi sa ekscesivnim oslobadjanjem ovih monoamina.
PODACI KOJI PODRŽAVAJU OVU TEORIJUTricikli čni antidepresivi (TCA) i inhibitori monoaminooksidaze (MAOI) olakšavaju monoaminergi čku transmisiju, dok sa druge strane rezerpin prazni depoe NOR i 5-HT i izaziva depresiju.PODACI KOJI NE PODRŽAVAJU OVU TEORIJUAmfetamini pove ćavaju oslobadjanje NA i blokiraju preuzimanje NA, ali nisu antidepresivi. Kokain blokira preuzimanje NA ali nije antidepresiv. Odložen terapijski efekat antidepresiva je više u vezi sa inhibicijom nego facilitacijom monoaminskog transporta. Biohemijske promene u depresiji su u nekim studijama identi čne promenama u mani čnih pacijenata.
5
Pretpostavljeni neuroendokrini mehanizam nastanka depresije
Mada monoaminska hipoteza u svom jednostavnom obliku nije održiva kao objašnjenje depresije, farmakološke manipulacije monoaminskom transmisijom ostaju najuspešnije terapijsko sredstvo.
6
GRUPE ANTIDEPRESIVNIH LEKOVA
1. Tricikli čni i njima sli čni antidepresivi (TCA)
2. Selektivni inhibitori preuzimanja 5-HT (SSRI)
3. Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)
4. “Atipi čni” antidepresivi
TRICIKLIČNI I NJIMA SLIČNI ANTIDEPRESIVI
Mehanizam dejstvaInhibicija preuzimanja ("reuptake") NA i/ili 5-
HT iz sinapti čkog prostora u presinapti čkenervne završetke.
Pri dužoj primeni dolazi do adaptivnihpromena pre- i postsinapti čkih receptora –nishodna regulacija β, α2, kao i 5-HT2-receptora.
Takodje blokiraju i H1M receptoreα
7
Ove promene predstavljaju samo deo adaptivnog odgovora CNS-a na dugotrajni terapiju ovim lekovima.
Dokazano je povećanje cAMP-a, izmenjena aktivnost proteinskih kinaza, uključujući i one koje kontrolišu citoskeletne i druge strukturne proteine, a dokazani su i efekti na transkripcione faktore i faktore rasta.
Sve ovo upućuje na pretpostavku da se terapijski efekat možda zasniva na rastu i grananju neurona, odnosno "remodelovanju mozga“.
8
Predstavnici:AmitriptilinKlomipramin (Anafranil®)DoksepinMaprotilin (Maprotilin, Maprotin®) Mianserin (Miansan®)Trazodon (Trittico®)Lofepramin
INDIKACIJE:• Ozbiljne depresije posebno kada se želi
sedacija• Noćno mokrenje u dece iznad 7 godina• Neuropatski bolovi• Fobi čna i opsesivna stanja
TCA su posebno efikasni u le čenju umerenih do ozbiljnih endogenih depresija koje su povezane sa gubitkom apetita i poreme ćajem spavanja. Poboljšanje spavanja je obi čno prvi terapijski efekat.
9
Sa manjim dozama treba otpo četi terapiju posebno u starih pacijenata, a onda postepeno pove ćavati dozu.
Zbog dugog poluvremena eliminacije obi čno je potrebno doziranje jednom dnevno, naj češće pred spavanje.
Za agitirane i anksiozne depresivne pacijente preporu čuju se TCA sa sedativnim dejstvom kao što su: amitriptilin, klomipramin (Anafranil®), maprotilin (Maprotin®), mianserin (Miansan®), trazodon (Trittico®).
Za apatične depresivne pacijente preporu čuju se TCA sa manje izraženim sedativni efektima kao što su: amoksapin, imipramin, nortriptilin, lofepramin.
NEŽELJENA DEJSTVA: • Sedacija (H1 – blokada)• Posturalna hipotenzija ( α1 blokada)• Antimuskarinski efekti (suva usta, zamu ćen vid,
konstipacija, retencija urina) • Manija, konvulzije (retko, oprez kod pacijenata sa
epilepsijom, posebno maprotilin)• Kardiovaskularni efekti (EKG-promene, aritmije, tah ikardija,
trenutna smrt)• Povećanje apetita • Hepato- i hematotoksi čnost (mianserin)• Impotencija
10
Hiponatrijemija (obi čno kod starijih, i verovatno je posledica neodgovaraju će sekrecije ADH) povezana je sa SVIM antidepresivima, ali se češće zapaža kod SSRI nego kod drugih. Savet: treba sumnjati na hiponatrijemiju kada se javi pospanost, konfuzije ili konvulzije tokom primene AD.
Na neke od neželjenih efekata se javlja tolerancija .Neželjeni efekti se mogu smanjiti i kada se postepeno pove ćava doza, onda kada je to mogu će.
Doze TCA treba postepeno smanjivati.Treba propisivati ograni čene koli čine TCA zbog
opasnosti od predoziranja.
PREDOZIRANJE:Simptomi: suva usta, koma, hipotenzija,
hipotermija, hiperrefleksija, konvulzije, respiratorna insuficijencija, aritmije, retencija urina, metabolička acidoza, delirijum sa konfuzijom, halucinacije.
Lečenje: aktivni ugalj, obezbediti prohodnost disajnih puteva, diazepam iv, NaHCO3 iv.
11
INTERAKCIJE:Alkohol + TCA = respiratorna depresijaHipotenzivni lekovi + TCA = potenciranje
hipotenzijeMAOI + TCA = NE!!!Antipsihotici + TCA = ventrikularne aritmijeAspirin + TCA = vezivanje za iste proteine
plazme
SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA 5-HT (SSRI)
Mehanizam dejstvaSelektivna inhibicija preuzimanja ("reuptake") 5-
HT iz sinaptičkog prostora u nervni završetak. Pri dužoj primeni dolazi do adaptivnih promena - nishodne regulacije pre- i postsinaptičkih 5-HT receptora.
Dejstvo na druge neurotransmiterske sisteme je zanemarljivo → manje mogućnosti za izazivanje neželjenih efekata (antimuskarinskih, antihistaminskih, antiadrenergičkih) → manje su opasni pri predoziranju i akutnoj toksičnosti.
12
Efikasnost im je slična TCA i lečenju umerenih depresija, ali su izgleda manje efikasni u lečenju najtežih oblika depresije u poredjenju sa TCA.
Predstavnici: • Fluoksetin (Flunirin®, Flunisan®, Flusetin®) • Fluvoksamin • Citalopram (Citalex)• Escitalopram (Cipralex®)• Paroksetin (Seroxat®)• Sertralin
13
Indikacije:• Depresija (koja ne zahteva sedaciju)• Panična stanja• Opsesivno-kompulzivni poremećaji• Socijalna fobija• Posttraumatski stresni poremećaj• Generalizovana anksioznost• Bulimija
Neželjena dejstva• Nauzeja, povraćanje• Insomnija• Seksualne disfunkcije• Hiponatrijemija• Gubitak apetita i telesne mase
*Kontraindikovana je primena sertralina, citaloprama, escitaloprama, paroksetina, sertralina, fluvoksamina, fluoksetina? i njima sličnog venlafaksina mladjima od 18 godina.
14
Interakcije
MAOI + SSRI → serotoninski sindrom (mioklonus, agitiranost, abdominalni grčevi, hipertermija, hipertenzija, kardiovaskularni kolaps), koji nastaje usled stimulacije 5HT1 receptora u moždanom stablu.
INHIBITORI MONOAMINOOKSIDAZE (MAOI)
Mehanizam dejstva
Ireverzibilna ili reverzibilna inhibicija MAO. MAOI uzrokuju odloženu nishodnu regulaciju adrenergičkih i 5HT receptora, sličnu onoj koju stvaraju TCA.
15
Predstavnici:Ireverzibilni inhibitori MAO : fenelzin,
izokarboksazid, tranilcipromin. Dejstvo im dugo traje.
Reverzibilni inhibitor MAO-A : moklobemid (Auromid®, Aurorix®)
MAO-A – uglavnom su mu supstrat: adrenalin, noradrenalin, serotonin, a MAO-B, feniletilamine: adrenalin, noradrenalin, dopamin.
16
Indikacije:Druga linija antidepresiva. Primenjuju se za
atipi čne depresije koje su često povezane sa hipohondrijom, histerijom i fobijom, i one koje ne odgovaraju na druge AD.
Neželjena dejstva• Posturalna hipotenzija (ireverzibilni)• Centralna stimulacija: insomnija, ekscitiranost• Povećanje telesne mase• Antimuskarinski efekti• Hepatotoksičnost (retko)
InterakcijeNajveći problem kod ove grupe AD, kod
moklobemida – manjeOpasna hipertenzija u interakciji sa hranom
bogatom tiraminom (stari kačkavalj, koncentrovani proizvodi kvasca, fermentisana soja) ili indirektnim simpatikomimeticima(efedrin, amfetamini).
Petidin +MAOI → CNS ekscitacija ili depresija (hipertenzija ili hipotenzija).
17
“ATIPI ČNI” ANTIDEPRESIVIPredstavnici: mirtazapin (Remeron®), reboksetin
(Edronax®), triptofan, venlafaksin, bupropion (Zyban®)
Mehanizmi dejstva• Inhibicija presinaptičkih α2 receptora (mirtazapin)• Selektivna inhibicija preuzimanja NA (reboksetin)• Prekurzor 5HT (triptofan)• Inhibicija preuzimanja NA i serotonina (venlafaksin) • Inhibicija preuzimanja NA i DA (bupropion)
Prednosti: manje izraženi antimuskarinski i sedativni efekti, početak terapijskog efekta manje odložen (venlafaksin) u poredjenju sa TCA.
Kantarion – efiksan kod blagih do umerenih depresija, gotovo bez neželjenih efekata izuzev indukcije mikrozomalnih enzima jetre .
18
Najčešće se primenjuje samo jedan antidepresiv. Samo u izuzetnim slu čajevima može se pribeći kombinovanoj terapiji, što se mora raditi pod strogim nadzorom lekara specijaliste. Izbor antidepresiva je individualan, jer će neki pacijenti bolje reagovati na jedan, a drugi na neki drugi antidepresiv. Antidepresivi deluju tek posle latentnog perioda od2-4 nedelje , i u tom periodu treba pacijenta zbrinuti drugim metodama lečenja (psihoterapija ) i držati ga pod nadzorom zbog rizika od samoubistva. Kada se antidepresivima postigne poboljšanje stanja pacijenta, treba ih primenjivati još 6-9 meseci . Terapija održavanja se primenjuje u rekurentnim depresijama i tokom nekoliko godina. Prekidprimene antidepresiva mora biti veoma postepen!
LEKOVI ZA STABILIZACIJU RASPOLOŽENJA
Bipolarni poremećaj
Depresija
“below”
Manija
“above”
eutimija
19
Klasa A stabilizatora raspoloženja
Klasa A obuhvata lekove koji stabilizuju raspoloženje koje je iznad osnovnog nivoa (above baseline)� antimanična svojstva� ne indukuju niti pogoršavaju depresivnu
simptomatologiju
primeri:� litijum (prototip)� valproat� karbamazepin� olanzapin� risperidon� kvetiapin
Klasa B obuhvata lekove koji stabilizuju raspoloženje koje je ispod osnovnog nivoa (below baseline)� antidepresivna svojstva � ne indukuju maničnu simptomatologju
primeri:� lamotrigin� litijum� olanzapin
20
Litijum karbonatMehanizam dejstvaBlokada hidrolize inozitol fosfata u inozitol→smanjenje
rezervi PI u membrani →inhibicija stvaranja IP3 pod uticajem agonista, kao i blokiranje mnogih efekata koji se odvijaju posredstvom receptora.
Hormonski indukovano stvaranje cAMP-a je smanjeno (reakcija renalnih tubula na ADH i štitne žlezde na TSH).
21
Farmakokinetika i toksičnostMala terapijska širina leka (0,5-1.5 mmol/l)-praćenje conc leka u
plazmi, dugo poluvreme eliminacije (normalna bubrežna funkcija 20-24 sata; do 50 sati kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom.
Glavni neželjeni efekti:MučninaŽedjPoliurijaHipotireoidizamDrhtavicaSlabostKonfuzija
Akutno predoziranje: KonfuzijaGrčeviAritmije