Antibiotikatherapie in Klinik und Praxis:

Diarrhoe und abdominelle Infektionen

19.06.2010, UK Regensburg G. Birkenfeld

Update 2010

Meldedaten nach IfSG / RKI: 2004: 158.227 2006: 199.189 2008: 421.526

Ursachen der Fallzahl-Zunahme: •  Änderung im Meldeverhalten •  Verschiebung der Alterspyramide •  Zunehmende Komorbidität •  Immunkompromittierende Erkrankungen / Therapien

Infektiöse Diarrhoe in Deutschland

Erregerspektrum in Deutschland (RKI 2008/09)

•  Norovirus 218.420 •  Rotavirus 77.490 •  Campylobacter 64.731 •  Salmonellosen 42.909 •  E. coli (EP-,ET-, EAgg-, EI-EC) 7.004 •  Lambliasis 4.763 •  Yersiniose 4.352 •  EHEC (außer HUS) 835 •  Shigellose 575 •  C. diff., schwerer Verlauf 378 •  S. typhi / paratyphi 69

•  Rotavirus: 14 (62% < 5 Lj.)

•  Norovirus: 67 (72 % > 80 Lj.)

•  Salmonellen: 33 (Ø 79. Lj.)

•  E. coli: 1 (EPEC, 12 J.)

•  C. difficile: 219

•  Weltweit: 2,3 Mio.

2009: 334 Todesfälle durch infektiöse Diarrhoe in D

Quelle: Jahrbuch RKI und WHO 2008

Antibiotikatherapie der akuten Diarrhoe in der Praxis

•  Abhängig von Anamnese = vermutliches Pathogen, Vorerkrankungen, klinischem Bild •  Dauer ? Stunden => Nahrungsmitteltoxine Tage => Bakterielle Ursachen. Immunsuppression

•  Gruppenerkrankung ? => Staph. aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens Typ A, Norovirus

•  Blutbeimengung ? => Campylob., nicht typh. Salmonellen, Yersinien, EHEC, DD

Stets bei febriler Dysenterie +/ - Kreislaufinsuffizienz

Sowie bei: - Säuglingen und Kleinkindern - Alter > 65 Jahre - bek. Immunsuppression (H/O, CED, HD, HIV, Steroide) - Komorbidität wie Leberzirrhose, Herzinsuffizienz - V. a. invasive Erreger - bek. abdominellem Aortenaneurysma, Herzklappenersatz

- Tropenrückkehrern (nach Malaria- / Amöbiasisausschluß)

Minderung von Krankheitsdauer, Infektiosität, Komplikationen

Indikation zur Antibiotikatherapie in der Praxis

Empirische Antibiotikatherapie der komplizierten Diarrhoe in der Praxis

Antibiotikatherapie der Diarrhoe im Krankenhaus

•  Einzig relevanter Keim: Clostridium difficile

•  Gesunde Erwachsene sind in 2-7% C. diff.-Träger Patienten im Krankenhaus und Krankenhauspersonal in 25 -33%

=> bei C. diff. bedingter Diarrhoe: durchschnittlich um drei Wochen verlängerter Krankenhausaufenthalt

=> Kosten / Jahr in Europa durch C. difficile-Colitis: 3 Mrd. €

•  Alter > 65 Jahre •  Protonenpumpenhemmer •  schwere Grunderkrankung •  Stationäre Verweildauer > 3 d

•  Antibiotikagabe (ambulant od. stationär) in den letzten 8 Wo.

•  Unzureichende Hygiene- und Barrieremaßnahmen •  C. diff. in deutschen Krankenhäusern 1: 1000 (Entlassdiagnose)

Risikofaktoren für Clostridium difficile

Altersspezifische CDI-Inzidenz in USA 2000-2005

Therapie der Clostridium difficile-Toxin induzierten Diarrhoe:

Indikation: Toxinnachweis + schwere Diarrhoe oder + Fieber, Tenesmen

Prinzipien: - Möglichst Absetzen auslösender Antibiotika, von PPI, Metoclopramid, NSAR - Elektrolyt- und Flüssigkeitssubstitution - Antiperistaltische Agentien vermeiden => In 25 % Sistieren der Diarrhoe binnen 2-3 d

Cave: Umgebungskontamination ISOLATIONSPFLICHT (drei Tage über Stuhlnormalisierung)

Bei milder bis moderater Infektion: Metronidazol 3 x 400 mg p. o. / 10-14 Tage, äquipotent: i. v.

Bei schwerer Infektion, Unverträglichkeit von M., mangelndem Effekt:

Vancomycin 4 x 125 mg– 4 x 500 mg p. o. / 10 – 14 d Vorteil: rascheres Ansprechen, geringere Rezidivrate Nachteil: VRE-Begünstigung, Kosten

Kombination: Metronidazol i. v. mit Vancomycin p. o. möglich

Antibiotische Therapie der C. difficile-Toxin induzierten Diarrhoe:

Rezidivrate bei C. diff. –Toxin bedingter Colitis: 25 % binnen 30 d, davon in 45 % Nachweis neuer Stämme

Erstes Rezidiv: Wiederholung der Therapie (+/- Probiotika)

Zweites Rezidiv: Vancomycin p. o. in absteigender Dosis: 4 x 125 mg / 14 d 2 x 125 mg / 7 d 1 x 125 mg / 7 d 1 x 125 mg / alle 2 Tage für 8 Tage 1 x 125 mg / alle 3 Tage für 15 Tage (+ Probiotika f. 8 Wochen)

Drittes Rezidiv: Vancomycin 4 x 125 mg / 14 d , gefolgt von:

Antibiotische Therapie des Rezidivs

•  Rifaximin p. o. 2 x 400 mg / 14 d cave: erste Berichte über MHK-Anstieg gegenüber Rifaximin

•  Humane Immunglobulingabe (Cd-A1 und B1)* i. v. 400 mg / kg KG alle 21 d, 2 – 3 x

•  Zur Kombination mit Probiotika wie Saccharomyces boulardii oder Lactobacillus bifidus Evidenzgrad umstritten. Bei Immunkompression, v. a. ZVK, Ernährungssonden: Berichte von Probiotika-Bakteriämien / Fungämien

*NEJ 362; 3, Jan 21, 2010

Andere Optionen bei rezidivierender C. difficile Infektion

Rifaximin

 Nicht resorbierbares Rifamycinderivat  Effizient im an- / aeroben, gram - / + Bereich  Reduktion der Ø Diarrhoedauer von 60 auf 32 Stunden  Kontrollierte Studien bei

–  Hepatischer Enzephalopathie, –  Diverticulitis, Pouchitis, –  Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, –  Antibakterieller Prophlaxe bei kolorektaler Chirurgie, –  Bakterieller Fehlbesiedlung, –  Infektiöser Enteritis Indikation nur für afebrile, nicht dysenterische Diarrhoe

•  Nitazoxanid (individueller Heilversuch)

•  Tigecyclin 2 x 50 mg i. v. plus Vancomycin 4x 125 mg p. o.

•  Toxinbinder TOLEVAMER

•  Stuhlapplikation darmgesunder Spender

•  Aktive Immunisierung mit Clostrid. difficile Toxoid-Vakzine

•  Fidaxomicin (Opt-80): hemmt die RNA-Polymerase v. C. difficile Dosis: 200-0-200 mg Tbl. / 10 d (Zulassung U.S.A. 8/10) Heilungsrate mit Vancomycin identisch: 91,7 vs. 90,5 % nach 10 Tagen Rezidivhäufigkeit nach > 4 Wo. : 12,7 % (vs. 25,6 % nach Vancomycingabe)

Weitere Optionen bei C. difficile-Colitis Rezidiv

Clostr. difficile Colitis mit Ribotyp 027

•  Seit 2005 (v. a. U.S.A., Kanada) Zunahme des seit 30 J. bekannten Ribotyps 027

=> Verlust des Regulatorgens tcdC dadurch ca. 20fach vermehrte Produktion des Enterotoxins A => hämorrhagische profuse Sekretion und des Zytotoxins B => Destruktion der Colonschleimhaut

=> Produktion eines sog. binären Toxins (neben Toxin A/B)

Bei Kombination dieser Pathogenitätsfaktoren: fulminanter Verlauf

Clostridium difficile und Ribotyp 027 in D

Einführung der Meldepflicht schwerer* Verläufe 2008: 365 2009: 368 F.

*  Wiederaufnahme binnen 30 Tagen 105 96 *  Intensiv-stationäre oder 69 67 *  Chirurgische Therapie 11 19 *  CDI-assoziierter Tod 222 219

Davon Nachweis des Ribotyps 027 65 49 Ribotyp 027 mit schwerem* Verlauf 14 16 Ribotyp 027 mit tödlichem Verlauf: 8 6

RKI: Epidemiolog. Bulletin 2/2010

Chirurgie bei C. diff. Toxin induzierter Diarrhoe

•  Potentiell lebensrettend bei toxischem Megakolon oder Colonperforation

•  Häufigkeit: 0,39% - 3,9 % aller Toxinnachweise (abhängig v. Toxinstamm)

•  Therapie der Wahl: subtotale Colektomie, gelegentlich Segmentresektion möglich

•  Gesamtmortalitätsrate bei Notwendigkeit der chirurgischen Therapie: 30 – 35 %

Antibiotikatherapie bei intraabdominellen Infektionen (IAI)

Infektionen durch Überschreitung abdomineller Hohlorgane => Peritonitis => Abzeß

ausgelöst durch: - Translokation (SBP, Appendizitis, Cholezystitis) - Perforation (Ulcus, Divertikulitis, Anastomoseninsuffizienz)

Erregerspektrum: - zumeist Mischflora: gram-pos. / - neg. Erreger, (An)-Aerobier - nach distal zunehmend: Keimzahl und Anaerobieranteil

Durchschnittlich 3,8 Erregerarten / Infektion:

Klassifikation der Peritonitis

Primäre Peritonitis: v. a. spontane bakterielle Peritonitis

Sekundäre Peritonitis Perforation von Hohlorganen Postoperative Peritonitis Posttraumatische Peritonitis

Tertiäre Peritonitis Persistierende P. bei Immunschwäche

Quartäre Peritonitis Intraabdomineller Abszeß

Sonderformen: CAPD induzierte Peritonitis chemische Peritonitis Katheter-Assoziiierte Peritonitis

Primäre Peritonitis

•  Inzidenz bei Zirrhose + Aszites: 10 – 30 %

•  Bei alkoholischer, postviraler, AI, CA-H Herzinsuffizienz, SLE, Lymphödemen

•  Zusätzliche Risikofaktoren: GI-Blutung, vorausgegangene SBP, niedriger Eiweißgehalt im Aszites

•  Pathogenese: Translokation oder hämatogene Streuung

•  Häufigste nachgewiesene Keime (meist Monoinfektion !): E. coli (60%), Klebsiellen, Bacteroides (Enterokokkus faecalis)

Diagnostik der SBP

•  Polymorphonukleäre Zellen im Punktat: > 250 / mm3*

•  Gramfärbung in 60-80% negativ,

•  Kultur in 40% negativ zumeist wegen vorausgegangener antibiotischer Prophylaxe (höhere Ausbeute bei > 10 ml / BK)**

•  Klinisch: abdominelle Druckdolenz, Loslass-Schmerz Verschlechterung der Lebersyntheseparameter Hepatische Enzephalopathie Hepatorenales Syndrom

* Mowat C, Stanley AJ:Aliment Pharmacol Therap. 2001 **Wong CL, JAMA 2008; 299:1166-1178

Primäre Peritonitis: Therapie

Zur empirischen Primärtherapie: häufige Vorbehandlung mit Fluorchinolonen

Cephalosporin der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon, Cefotaxim)

•  Alternativen: ß-Lactamaseinhibitoren (Piper.- Sulb./-Tazobact.) Carbapeneme Ampicillin plus Aminoglykosid (cave Niereninsuff.)

•  Therapiedauer: 7 Tage

Sekundäre Peritonitis

- Perforation von Hohlorganen, frei oder gedeckt oft ambulant erworben, z. B. Appendizitis, Duodenalulcera, Divertikulitis, Cholezystitis, M. Crohn, C. u., Mesenterialinfarkt

- Postoperative Peritonitis (z. B. Anastomoseninsuffizienz)

- Posttraumatische Peritonitis (Endoskopien, Sonden)

Je höher der MPI / APACHE II-Score, desto höher die Wahrscheinlichkeit resistenter Problemkeime*, **

*Kujath et al Chirurg 79: 295 – 305, 2008 **Sitges-Serra et al Br J Surg 89, 2002

Häufigste (80 %) aller Peritonitisformen

Sekundäre Peritonitis

Stets Mischinfektion* Leitkeime: •  Aerob: Enterobacteriaceae wie E. coli, Klebsiella, Citrobacter

•  Enterokokken

•  Anaerobier: Bacteroides spp., Peptostreptokokkus spp., Clostridium spp.

u. a. *Dupont, H (2007) Int J Infect Dis 11 1-6 *Solomkin JS (2003) Clin Infect Dis 37: 997-1005

  Generell hohe Erregerzahl   Vollständige, rasche chirurgische Herdsanierung obligat   Bereits präop. kalkulierte antibiotische Therapie unabdingbar:

Cephalosporin Gr. 3/4 plus Metronidazol Fluorchinolon Gr. 2 plus Metronidazol

Acylaminopenicillin / BLI Carbapenem Gr. 1/ 2 Fluorchinolon Gr. 4 Tigecyclin

Sekundäre Peritonitis

  Therapiedauer i. A. 7 - 14 Tage

Sekundäre – postoperative - Peritonitis

Besonderheiten: •  antibiotisch vorbehandelte Patienten - oft mit Leckagen, Fisteln - häufig bereits präoperativ intensivstationär - oft Nachweis multiresistenter Erreger

=> Deutlich schlechtere Prognose als alle anderen Peritonitiden

•  Mikrobiologische Diagnostik: Möglichst Aspirat – nicht Peritonealabstriche Blutkulturen (häufig Bakteriämie)

Multiresistente Erreger bei intraabdominellen Infektionen

– Enterococcus faecium

– VRE – Vancomycin-resistente Enterokokken

– MRSA – Methicillin-resistente Staphylococcus aureus

– ESBL – Enterobacteriaceae mit β-Lactamasen mit erweitertem Spektrum

– Acinetobacter spp.

– Pseudomonas aeruginosa

– Stenotrophomonas maltophilia

am Beispiel E. faecium - Bei HA-IAI / vorbehandelten Risikopatienten assoziiert mit Zunahme der Glykopeptid- u. Aminoglykosid-Resistenz - Rasche Verbreitung von Patient zu Patient möglich

Wenig Therapiealternativen:

Vancomycin (Resistenz bereits in 15 % der Isolate) Tigecyclin

Linezolid (keine klinische Prüfung / Zulassung für IAI) Daptomycin (idem)

Multiresistente Erreger bei intraabdominellen Infektionen

Prinzipien der rationalen Antibiotikatherapie bei IAI

•  Vermeidung des einseitigen Einsatzes über einen längeren Zeitraum ( z. B. SBP- Prophylaxe mit Fluorchinolonen bei Aszites)

•  Frühzeitiger Therapiebeginn

•  Kalkulierte Auswahl nach dem zu erwartenden Erregerspektrum

•  Kombination verschiedener Antibiotikaklassen zur Reduktion des Selektionsdrucks für multiresitente Erreger

•  Berücksichtigung der lokalen Resistenzsituation

•  Sekundäre Peritonitis = chirurgische Domäne (ansonsten Letalität > 80%)

Tigecyclin (TIGACYL®)

•  bakteriostatisch (hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese)

Zugelassen seit 2007 als Monotherapeutikum für •  Komplizierte intraabdominelle + cSST-Infektionen •  durch gram-negative und gram-positive Erreger

•  Initial 1 x 100 mg i.v., danach 2 x 50 mg /d, CHILD C 1 x 50, •  Nierenfunktionsunabhängig, Dauer bis zu 6 Wo.,TTK 130 €

•  (Altern.: Ceftriaxon o. Ceftazidim + Metronidazol, Kosten: 1/3)

•  NW: Übelkeit, Emesis, nicht bei Kindern / SS (Tetrazyklinderivat)

Tigecyclin (TIGACYL®)

•  intravenösesTetracyclin-Derivat •  Glycylcyclin

Wirksam gegen •  gram-positive Bakterien •  MRSA, CoNS •  VRE •  Enterokokkus faecium und E. faecalis

•  Alle Anaerobier •  Intracelluläre atypische Erreger

•  Gram negative Erreger incl. ESBL •  nicht Pseudomonas wirksam

•  E. faecium: Tigecyclin, Vancomycin, (Linezolid, Daptomycin)

•  VRE: Tigecyclin, Linezolid, Daptomycin

•  MRSA: Tigecyclin, Vancomycin, Linezolid, Daptomycin

•  ESBL: Tigecyclin, Carbapeneme, Fosfomycin

•  Acitenobacter: Tigecyclin, Pip./Comb, Ceph.Gr. 3, Carbapen.

•  Pseudomonas: Pip./Comb., Carbap., Chin.2, Ceph. 3, Tobram

•  Stenotrophomonas: Cotrim, Ceftazidim

Mannheimer Peritonitis Index