M e d e c i n e e t M a l a d i e s I n f e c t i e u s e s - - 1983 - - 13 - - N ° 6 b i s - - 361 h 368

Antibiotiques actifs contre le bacille pyocyanique. Activitd antibactdrienne in vitro

par J. DUVAL **, C. J. SOUSSY ** et M.O. SANTOS-FERREIRA ***

R E S U M E P a r m i les ant ib iot iques classiques, seuls quelques uns sont susceptibles d'6tre actifs sur Pseudomonas aerugi- nosa : la carbdnici l l ine, quelques aminosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) et les polymyxines prati- q u e m e n t toujours act ives in vi t ro mais dont les resultats cliniques sont decevants. Ce germe est en effet toujours r e s i s t an t aux ampici l l ines , aux cephalosporines de premi&re et deuxibme gdneration, fi la kanamycine et tr&s souven t a la s t reptomycine, aux tdtracyclines, au chloramphdnicol , / t l 'acide nalidixique, aux sulfamides et au co t r imoxazo le , aux nitrofuranes. La mise au point de nouveaux produits apporte actuel |ement de nouvelles poss ib i l i tds thdrapeutiques. Ce rapport tente de si tuer compara t ivement l 'activit6 in vitro des pr incipaux d'entre eux.

- - Le groupe des b&a-lactamines surtout connalt actuellement d ' importants d6veloppements. De nouvelles p6n ic i l l ines ont une activitd sup~rieure ~ celle de la carbdnicill ine : ticarcilline, azlocilline, mezlocilline, pip6ra-

c i l l i n e et sur tout l 'apalci l l ine. Une activitd ant ipyocyanique apparai t aussi pa rmi les cdphalosporines de t rois i&me gendration, moderde pour les unes, telles le cefotaxime, le moxalactam, la ceftriaxone, nettement me i l l eu re pour la c6fop6razone, la cefsulodine et surtout la ceftazidime. Enfin, deux nouveaux b~ta-lactams de s t r u c t u r e part icul i~re, la thidnamycine et les monobactams ont egalement une certaines activit6.

- - Le groupe des aminosides s'est enrichi dgalement de quelques produits : sisomicine, dilx~kacine, n6tilmicine. Leur ac t iv i td sue Ps. aeruginosa est respect ivement proche de celles de la gentamicine, de la tobramycine et de l ' a m i k a c i n e . Ce sont des ant ibiot iques bact6ricides dont l 'association aux b6ta-lactamines est souvent b~n6fique.

- - Parmi les quinolones, les produits anciens n'ont aucune action antipyocyanique : acide nalidixique, acide p i r o m i d i q u e et cinoxacine. Mais dans ce groupe aussi, de nouvelles mol6cules sont doudes d'activit6 in vitro sur ce germe. C'est le cas des d4rivds les plus rdcents : rosoxacine, norfloxacine, AT 2266 et la pefloxacine, cette derni~re pouvant &tre prescri te dans des infections autres qu'urinaires.

M o t s - c l e f :

Ant ib io t iques - Pseudomonas aeruginosa.

Le besoin en nouveaux antibiotiques actifs sur le bacil le pyocyanique apparai t clairement l ' observa t ion de la figure 1 qui retrace l'6volution de la sensibilit6 de ce germe aux antibiotiques de 1969 ~t 1980, d'aprbs l '6tude des souches isoldes dans notre laboratoire de l 'H6pital Henri Mon- dor. Cette 6volution est remarquable par la stabi- litd de la polyrdsistance de ce germe. Parmi les b6ta- lac tamines , l 'ampicilline, ses ddrivds et ana- logues, la cdfalotine et toutes les cdphalosporines de premi&re et deuxi6me gdndrations sont c o n s t a m m e n t inactives. Parmi les aminosides, la k a n a m y c i n e et pra t iquement la s treptomycine le sont aussi. Les tdtracyclines, le chloramphdnicol, |es ni t rofuranes, l 'acide nalidixique, les sulfami- des et le cotr imoxazole ne sont, eux non plus, j ama i s efficaces.

Les seuls produits susceptibles d'6tre actifs d ta ient donc jusqu'ici tres peu nombreux : la car-

* C o m m u n i c a t i o n p r 6 s e n t d e a la J o u r n d e d e la Soc id t6 de P a t h o l o g i e I n f e c t i e u s e de L a n g u e F r a n q a i s e , Crd te i l , 3 . 1 2 . 1 9 8 2 . ** S e r v i c e d e B a c t e r i o l o g i e , H 6 p i t a l H e n r i M o n d o r , 94010 C r d t e i l . * * * L a b o r a t o i r e de M i c r o b i o l o g i e , F a c u l t 6 de P h a r m a c i e , Lis- b o n n e , P o r t u g a l .

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F I G U R E 1

E v o l u t i o n de la resis tance de Pseudomonas aeruginosa : frequence des souches res is tantes (% des isolements) de 1969 & 1980 ~t l 'H6pital Henri Mondor) .

benici l l ine, avec une frdquence des souches rdsis- t an tes d 'environ 20 a 30 %, assez stable, et en tous cas non croissante ; trois aminosides, gentami- cine, tobramycine , amikacine, pour lesquelles les f rdquences de rdsistance se situent respective- m e n t a 30-40, 20 et 10 % environ, et les polymixi- nes, p ra t iquement toujours actives in vitro mais don t les resultats cliniques sont assez decevants.

361

On peut s ' interroger sur les raisons de cette toute particulibre resistance.

Le bacille pyocyanique secr6te de nombreuses enzymes inactivant b6ta-lactamines, aminosi- des, chloramph6nicol, mais lfi n'est pas la seule raison. A c6t6 de Cette r~sistance enzymatique existent d 'autres m6canismes qualifi6s de r6sis- tance ,, intrinsbque ,,. Pour qu'un antibiotique soit actif sur une bact6rie, il faut non seulement qu' i l ne soit pas d6truit, mais encore qu'il trouve dans cette bact6rie son site d'action et qu'il puisse a t te indre ce site, localis6 soit sur la face externe de la membrane cytoplasmique pour les b6ta- l ac tamines (Penicillin-Binding-Proteins : protei- nes enzymat iques intervenant dans la synthbse du peptidoglycane de la paroi), soit plus profon- d6ment dans la bact6rie,/~ l 'int6rieur de la mem- brane cytoplasmique, les ribosomes par exemple pour les aminosides. Pour atteindre ce site, les ant ib iot iques doivent donc franchir les ,, enve- loppes ,, bact6riennes : paroi, de structure com- plexe chez les bact6ries gram n6gatives, faite de plusieurs structures superpos6es (couche capsu- laire, couche du lipo-polysaccharide, membrane , , externe ,,, espace p6riplasmique ou se trouvent les 6ventuelles enzymes d'inactivation, peptido- glycane responsable de la rigidite de la paroi) et, l 'exception des b6ta-lactamines, la membrane cy- toplasmique, membrane de perm6abilit6 s61ec- tive de la bact6rie (6). Ainsi, deux types de m6ca- nismes rendent compte principalement de la r6- s is tance intrinsbque • la non possession d'un site de fixation pour l 'antibiotique ou la modification de celui-ci, et des problbmes de p6n6tration de l ' an t ib io t ique a travers les enveloppes ; les deux couches difficiles fi franchir sont la membrane <, externe ,, de la paroi off le passage se fait au n iveau de pores d61imit6s par des prot6ines im- por tantes , les porines, et la membrane cytoplas- mique (ou membrane interne) ou le passage est le plus souvent sous la d6pendance de prot6ines en- zymat iques , les perm6ases. I1 semble bien que ces ph6nom~nes de p6n6tration soient particulibre- men t importants chez le bacille pyocyanique dont la structure est certainement trbs diff6rente de celle des autres bacilles gram negatifs.

Le but de ce rapport est de tenter de faire le b i lan de ce qu'ont apport6 les r6cents d6veloppe- ments dans la mise au point de produits nou- veaux. Ceci nous am~nera a envisager successive- men t trois families d'inegale importance : b6ta- lac tamines , aminosides, quinolones et un anti- biot ique a part, la fosfomycine, laissant de c6t6 les polymyxines de moins en moins employ6es en

ra ison de l ' inconstance de leurs resultats clini- ques, dus sans doute/~ des problbmes de pharma- cocin6tique : taux sanguins peu 61eves, faible dif- fusion, possible inactivation par les concentra- t ions physiologiques d'ions calcium et magne- s ium.

M A T E R I E L ET M E T H O D E S

Les resultats regroup6s et expos6s dans ce rap- por t ont pour origine :

1. Six 6tudes multicentriques effectuees en France par plusieurs laboratoires hospitalo- universi ta i res auxquelles nous avons participe, concernant les c6phalosporines, l 'azthreonam, les quinolones et la fosfomycine (4) (8) (10) (13) (23) (26).

2. Des 6tudes r6alis6es sur des souches hospita- libres isolees a l 'H6pital Henri Mondor de Cr6teil, en dehors des enqu6tes multicentriques pr6c6- dentes et concernant les p6nicillines (non pu- bli6es), les c6phalosporines, les aminosides et les quinolones (9) (11) (25) (27) (31).

3. Des 6tudes r6alis6es sur des souches isolees dans les h6pitaux de Lisbonne pour les p6nicilli- nes (402 souches) et les cephalosporines (120 sou- ches).

4. Quelques r6sultats communiqu6s par J.F. Acar concernant la thi6namycine et la norfloxa- cine.

I1 nous a paru possible de regrouper ces diff6- rents r6sultats dans des diagrammes communs, car les m6thodes employ6es ont 6t6 dans tous les cas identiques : mesure des concentrations mi- n i m a inhibitrices (C.M.I.) par la m6thode de dif- fusion en g61ose (milieu de Mueller-Hinton pH 7,4) et les diff6rences des r6sultats d'une 6tude/~ l ' au t re pour un m6me produit n'exc6daient pas le r appor t 1/2, ce qui correspond a la variabilit6 admise pour la m6thode.

LES B E T A - L A C T A M I N E S

Le bacille pyocyanique r6siste constamment l 'ampici l l ine, ses deriv6s et analogues ainsi qu ' aux c6phalosporines de premibre et deuxibme g6n6ration. Seule, parmi les produits classiques,

362

la ca rben ic i l l i ne est souvent active, avec cepen- d a n t 20 a 30 % de souches r6sistantes.

- - Les e n z y m e s jouent un r61e impor t an t dans c e t t e r6s i s tance (28). P r a t i quemen t toutes les sou- ches s6cr6 ten t une b6 ta - lac tamase induct ible , de d e t e r m i n i s m e c h r o m o s o m i q u e et donc sp6cifique d ' e s p e c e ; ce t te e n z y m e d6grade l 'ampici l l ine et les c6pha lospor ines : c 'est une << c6phalospori- n a se ,> ; elle respec te la +arb6nicilline. De nom- b r e u s e s souches s6cr6tent en ou t re des b6ta- l a c t a m a s e s const i tu t ives , aprbs l ' acquis i t ion d 'un gbne p l a s m i d i q u e souvent int6gr6 au chromo- s o m e (il s 'agi t souvent de <, t ransposons ,,) ; cer- t a i n e s sont p rop re s au bacil le pyocyanique , les ca rb6n ic i l l inases , les aut res (enzymes de type T E M 1 et 2, oxacil l inases) , se r e t rouven t chez les a u t r e s baci l les g r a m n6gatifs ; ce sont des ,, p6ni- c i l l inases ,, d6gradan t la carb6nici l l ine, touchant p e u les c6pha lospor ines .

- - La r~sis tance intr insdque a, elle aussi, un r61e i m p o r t a n t : mod i f i ca t ion des P.B.P. et sur tou t im- p e r m 6 a b i l i t 6 de la m e m b r a n e ex te rne (1) (7) (14) (15) (17) (18).

Au tota l , on peu t pense r que la r6sistance natu- r e l l e du baci l le pyocyan ique /~ l 'ampici l l ine et a u x c6pha lospor ines de p remi6re et deuxibme g6- n 6 r a t i o n est due non seu lement ~t la c6phalospori- na se c h r o m o s o m i q u e , mais aussi/~ l ' imperm6abi - l i t6 m e m b r a n a i r e . La r6sis tance acquise/~ la car- ben i c i l l i ne est su r tou t de na tu re enzymat ique m a i s d iverses pub l ica t ions m o n t r e n t que des ph6- n o m ~ n e s d ' imperm6ab i l i t 6 ou de modif ica t ion des P.B.P. p e u v e n t 6tre aussi parfois en cause.

La fami l le des b6 ta- lac tamines est celle qui c o n n a i t a c t u e l l e m e n t les plus impor t an t s d6ve- l o p p e m e n t s . Les deux groupes classiques, p6ni- c i l l ines et c6phalospor ines , comp ten t de nou- v e a u x m e m b r e s don t cer ta ins sont actifs sur Pseu- d o m o n a s aeruginosa. D'aut res compos6s se si- t u e n t en dehors de ces deux groupes, les mono- b a c t a m s et les penems .

LES PENICILLINES ANTI-PYOCYANIQUES

Elles peuven t 6tre class6es en deux groupes : les ca rboxyp6n ic i l l ines et les N-acyl-p6nicillines ; ces d e r n i e r s d6rivent de l 'ampici l l ine par fixation d ' u n rad ica l sur le g roupemen t -NH 2 ; elles com- p r e n n e n t les ur6ido-p6nicil l ines et l 'apalcilline. (fi- gu res 2 et 3).

C ar bdnicilllne

C H - - ~ - - N H CH 3 ICOOH COOH

Ticarcilllne

Carboxyp6nidllines

I o, d- 'N-- '~cooH R

Azlocilllne - - C ~ N - - N H

Mezlocilllne

- - c o - - N y N - - S 0 2 - - C H a

Pip~raciliine

- - C O - - N N - - C 2 H 5

Ur61dop6nicilllnes N-Ac y l - p6nicillines

OH

- - c o - ~

Apalcilllne

FIGURE 2

Les p6nicillines anti-pyocyanique.

C.M.I

(mo/[ )

o, t2sl

0,03121

o, 00781

1452 1452 1452 1430 1452 14.02

FIGURE 3

Activit6 comparee des penicillines anti-pyocyanique.

Les carboxyp6nicil l ines

Elles c o m p r e n n e n t les p rodui t s les plus an- c iens .

- - L a carb~nicil l ine, d6cri te en 1967, six ans ap r~s l ' ampic i l l ine , est moins act ive que cet te d e r n i ~ r e sur les Ent6robact6r ies , mais est act ive s u r le bac i l le pyocyan ique , a des concen t ra t ions c e p e n d a n t r e l a t i vemen t 61ev6es. La pr inc ipa le p o p u l a t i o n se r6par t i t en effet ent re 16 et 128 /~g/ml, avec un m o d e / t 32 - 64. I1 existe pa r ail- l eu r s u n pe t i t n o m b r e de souches beaucoup plus s e n s i b l e (C.M.I. < 4/~g/ml) ; il s 'agit habi tuel le- m e n t de souches muqueuses , telles que celles iso- 16es d ' in fec t ions respi ra to i res chez les sujets at- t e i n t s de mucovisc idose (2) (3). Enfin, les souches

363

r6sistantes (20 fi 30 % dans notre laboratoire) compor ten t des souches de C.M.I. trbs 61ev6es (> 2 000 /xg/ml) consti tuant une population nette- men t individualis6e et des souches plus difficiles fi classer de C.M.I. 256 - 512/xg/ml (3). Cette acti- vit6 de la carb6nicilline implique donc la pres- cr ipt ion de fortes doses, qui ont l'inconv6nient de cons t i tuer un apport important de sodium.

- - La t icarcil l ine, decrite en 1971 et introduite plus recemment en th6rapeutique, diff~re de la carb6nicil l ine par la presence d'un groupement th ienyl a la place du groupe phenyl. Elle est envi- ron deux fois plus active que la carb6nicilline.

- - La carfecil l ine diff~re de la carbenicilline par la pr6sence d 'un groupement ph6nyl attach6 au -COOH de la chaine lat6rale. Ce n'est en fait qu 'une pro-drogue qui libbre de la carb6nicilline in vivo, mais elle est active par voie buccale.

L es u r ~ i d o - p e n i c i l l i n e s

Elles d6rivent de rampicil l ine par substitution sur le groupement NH 2 avec presence de l'en- cha lnemen t : =N-CO-N=

Une est actuellement commercialis6e: la mezloc i l l ine . Son activit6 est 6gale /a celle de la t icarci l l ine (mode 16/xg/ml) (son int6r& est par ai l leurs son activite sur les Klebsiella). Deux sere- blent devoir l'6tre prochainement : razlocil l ine et la pip~raci l l ine, dont l'activit6 est sup6rieure celle des pv6c6dentes : mode 4/zg/ml.

L ' a p a l c i l l i n e

Egalement d6riv6e de l 'ampicilline par substi- tu t ion sur le groupement -NH2, mais sans ren- cha inemen t =N-CO-N=, ce produit actuellement encore h l '6tude est plus actif que les pr~c6dents : C.M.I. modale 2 ~g/ml, mais cette plus grande activit6 risque d'etre contrebalancee par une tr~s forte fixation prot6ique (95 %).

Ces nouvelles penicillines antipyocyaniques ont donc, a des degres divers, une activit6 intrin- s6que sup6rieure fi celle de la carb6nicilline (2 16 lois environ) et, comme elle, sont stables face h la c6phalosporinase. Mais elles sont, comme la carb6nicill ine, sensibles aux penicillinases du ba- cille pyocyanique : les souches resistantes a la carb6nicil l ine ont des C.M.I. 6levees aux autres produi t s (tableau I) ; l 'association a racide clavu- lanique peu't abaisser les C.M.I. mais tout d6pend de r e n z y m e en cause ; l'effet est observ6 en cas

T A B L E A U I : Activit6 comparl~e (C.M.I . /J( I /ml) de cinq p6nicillines sur 6 souches de Pseudomonas aeruginosa

sensibles o u r6sistantes & la carb6nicilline.

Souches Carl~n. Ticar. Mezloc. Azloc., Piperac.

Ps. 48 ~> 1024 > 1024 > 1024 1024 512

Ps. 29 ~> 1024 > 1024 512 128 256

Ps. 32 512 256 256 128 64

Ps, 43 256 256 64 64 64

Ps. 04 128 32 32 8 8

Ps. 46 32 16 16 4 4

d 'enzymes de type TEM et de carb6nicillinases mais la synergie n'est pas observee avec les oxa- cil l inases ; de plus, l 'abaissement de la C.M.I. n 'est pas toujours suffisant (22). Par ailleurs, des m u t a n t s r6sistants a ces produits sont s61ection- n6s rapidement au laboratoire par la technique des passages successifs en milieu liquide ; deux ~t trois passages suffisent pour 61ever notablement la C.M.I., et ceci plus rapidement, semble-t-il, que pour la carbenicilline et la ticarcilline (30). Ces p6nicillines sont bactericides pour des concentra- t ions de deux fi quatre fois la C.M.I. en moyenne ; cependant , les r6suhats varient selon les auteurs et d6pendent des conditions techniques (inocu- lure, microplaques ou technique classique) ; cer- ta ins rapportent ainsi une moins bonne bact6rici- die des ur6idopenicillines, ce que d'autres ne conf i rment pas (16) (32).

L E S C E P H A L O S P O R I N E S D E ~ T R O I S I E M E G E N E R A T I O N ~

Les c6phalosporines anciennes ainsi que celles de deuxi6me g6n6ration (c6foxitine, c6faman- dole, c6furoxime) sont inactives sur P seudomonas ae rug inosa . Par contre, une activit6 antipyocyani- que apparai t parmi les c6phalosporines de troi- sibme g6n6ration. Le fait cependant n'est pas constant , certaines en sont d6pourvues, tels le cefot iam et le c6fot6tan (figure 4).

Pour beaucoup d'entre elles, cette activit6 est d 'a i l leurs mod6r6e, tr6s inf6rieure fi leur action sur les Ent6robact6ries, avec des C.M.I. compri- ses le plus souvent entre 8 et 32/xg/ml. La r6ponse de l ' an t ib iogramme sera donc le plus souvent ,, souche interm6diaire ,,. Ces C.M.I. sont n6an- moins comparables fi celles de la ticarcilline. Tel est le cas des produits suivants : c6fotaxime, la-

364

C.H .T (rr, o / I )

o,51

0, 12S:

0,03t2:

O, 0078 :

1 3 2 t 279 ] 2 5 26 25 1194 j 145 4S2 i 9 3

FIGURE 4

Activite compar6e des nouvelles c6phalosporines sur Pseudomonas ae- ruginosa.

m o x a c t a m , cefmenoxime, ceftizoxime, ceftria- xone, c6fatiolbne (RP 42 980). I1 est vraisemblable q u ' u n e activit6 th6rapeutique de ces cephalospo- t ines sera conditionn6e par une posologie 61ev6e. Trois autres d6riv6s sont plus actifs in vitro : la c6fop6razone (C.M.I. modale 4/.~g/ml), la cefsulo- d ine par ailleurs trbs peu active sur les Entero- bact6r ies (C.M.I. modale 2 /zg/ml) et la ceftazi- d ime (C.M.I. modale 1-2/.~g/ml).

L 'act ivi t6 de ces produits est conditionnee & la lois par leur stabilit6 vis-&-vis des b6ta- l ac tamases du bacille pyocyanique et par une m e i l l e u r e p6n6tration a travers la membrane ex t e rne par rappor t aux produits ant6rieurs. Leur s tabi l i t6 v.is-a-vis des enzymes, et no tamment des p6nicil l inases, n'est cependant pas totale, cela de pe nd de l 'ant ibiot ique et du type d 'enzyme ; le plus stable est la ceftazidime qui apparai t ainsi le me i l l eu r sur les souches r6sistantes a la carb6ni- ci l l ine : les C.M.I. de la ceftazidime pour ces sou- ches ne sont pas sensiblement diff6rentes de cel- les des souches sensibles a la carb6nicilline, quel

TABLEAU II : Activit6 compar~e in vitro de la ticarcilline, de la cefsulodine et de la ceftazidime sur 105 souches de

Pseudomonas aeruginosa productrice$ ou non de ((p6nicillinases)) - C.M.I. extremes (et moyenne) pg/ml )

j~- lactamases Nb. de Ticarcilline Cefsulodine Ceftazidime souches

Carl~nicillinases 63 2048- 8182 8- 256 1 - 16 (8182) (40) (2)

T E M - 1 17 1 2 8 - 2 0 9 6 2- 32 1 - 4 (664) (8.7) (1.7)

Oxacillinases 13 256- 4096 2 - 32 1 - 16 (744) (9A) (3.8)

Souches 12 2- 64 1 - 4 1 - 2 TI C-sensibles (16) (1.8) ( 1.3)

D'apr~s Philippon. PauJ et Nevot.

que soit le type de penicillinase en cause, alors que celles de la cefsulodine le sont plus ou moins (21) ( tableau II). Malheureusement, des mutants res is tants paraissent faciles & selectionner in vi- t ro (30).

L 'act ivi t6 bactericide est comparable ~t celles des p6nicillines ; les remarques faites ci-dessus sont valables pour les c6phalosporines.

LES M O N O B A C T A M S

De d6couverte r6cente, ces produits sont carac- t6ris6s par un noyau de base limit6 au cycle b6ta- l ac tame . Le plus 6tudi6 est l 'azthreonam. Inactif con t r e les bact6ries gram positives, ce produit exerce une grande activit6 sur les bacilles gram n6gatifs, comparable a celle des r6centes c6pha- losporines. Son activit6 s'6tend au bacille pyo- cyan ique : C.M.I. modale 4/zg/ml (figure 5). Son act ivi t6 sur les souches r6sistantes a la carb6nicil- l ine para i t bonne : il semble tr6s peu touch6 par les diverses enzymes.

C . H . T (m(; I / [ ) J

128

32

81

21

0,51

0, t25:

0,0312:

0, 0078

I

I:1.13

AZTHREONAH

t| 26 I - - t

FIGURE 5

Activite de l 'azthreonam sur Pseudomonas aeruginosa.

LA T H I E N A M Y C I N E

Ega lement & l'6tude, elle a aussi une structure un peu particuli~re, puisque son noyau de base diff~re de celui des p6nicillines par la presence d ' une double liaison (,, penem >,) et par le rempla- c e m e n t de l 'a tome de S par un carbone (<< carba- p e n e m ,,). De spectre large, resistante aux b6ta- lac tamases , son activit6 sur Pseudomonas aerugi- nosa est habi tuel lement de 0,5 & 4/zg/ml, y com- pris sur les souches hautement resistantes a la carb6nici l l ine.

365

FIGURE 6

Act iv i t e de la t h i e n a m y c i n e sur Pseudomonas aeruginosa.

C.H. I (ms/I ) a

128

32

8

2

0,5

0, 125

0,0312

0, 0078

o H

C.oU .....

THZENAMYC'~NE

L E S A M I N O S I D E S

Aux trois aminosides de base : gentamicine, to- b ramyc ine , amikacine, sont venus s 'adjoindre re- c e m m e n t trois nouveaux : sisomicine, dib6kacine et ne t i lmic ine (figure 7). L'activit6 de ces dill& ren ts produi ts sur les souches depourvues de ca- rac thres de r6sistance sont assez proches. La C.M.I. modale de la gentamicine est en effet de 1 /~g/ml, celles de la sisomicine, tobramycine et dib6kacine, inf6rieures d'une dilution (0,5 /~g/ml), alors que celles de l 'amikacine et de la n6t i lmic ine sont au contraire sup6rieures d'une d i lu t ion (1-2/~g/ml). C.H. I

82

0,5 I F 0, 125

0,0312

0, 0078

1 132 132 132 159 132 132 I

FIGURE 7

Act iv i t e c o m p a r e e des aminos ides sur Pseudomonas aeruginosa.

La fr6quence des souches resistantes n'appa- ra i t que de fagon imparfaite sur la figure 9 en ra i son du faible nombre de souches 6tudi6es. Elle peu t 6tre 6valu6e par l 'analyse des antibiogram- rues des souches isolees en bact6riologie clinique. Elle est ac tuel lement d 'environ 30 a 40 % pour la gen tamic ine , 20 % pour la tobramycine, t0 % p o u r l 'amikacine. Ceci est le reflet de l'in6gale sensibil i t6 de ces trois antibiotiques aux enzymes inac t ivan tes produites par les souches resistantes et & l ' in6gale frequence de ces enzymes. Le corn-

p o r t e m e n t des trois nouveaux produits vis-&-vis de ces enzymes laisse penser que la fr6quence de la r6sistance & la sisomicine sera comparable fi la res i s tance a la gentamicine ; la r6sistance a la d ib6kacine devrait suivre la resistance a la tobra- mycine , tandis que la resistance & la n6tilmicine devra i t se situer, en frequence, entre la resistance

la tobramycine et la resistance & l 'amikacine ; ce t te dernibre est la moins touch6e par les enzy- mes d ' inact ivat ion.

L 'ac t ion des aminosides est habituellement bact6r ic ide . Les concentrat ions minima bacteri- cides sont, le plus souvent, le double des C.M.I., quel que soit le produit .

L 'ut i l i sa t ion des aminosides est limitee par l eur relat ive toxicit6 qui interdit les posologies 61ev6es. Aussi ne sont-ils utilisds en monoth6rapie que dans les infections urinaires. Par contre, ils t r ouven t leurs indications dans les infections se- vbres dans leur association avec les b6ta- l ac tamines . Ces associations ont un double int& r~t :

- - Le premier est la recherche d'une synergie d ' ac t ion entre les deux antibiotiques. Plusieurs au t eu r s ont, de ce point de vue, 6tudi6 diverses associa t ions entre les aminosides et les b6ta- l ac t amines r6centes actives sur Pseudomonas ae- ruginosa (5) (12) (19) (20) (29). II est difficile d'en t i r e r des conclusions g6n6rales sur la sup6riorit6 de cer ta ines associations par rapport & d'autres ; les resul ta ts varient en effet selon les souches. Du moins peut-on retenir que, si la synergie n'est pas cons tan te , elle est assez fr6quente et 'aucun anta- gon i sme n'a 6t6 observ6. Des synergies in vitro peuven t 6tre parfois observ6es vis&-vis de sou- ches resistantes aux antibiotiques de l'associa- t ion ou A l 'un d 'entre eux, & condition toutefois, semble-t- i l , que le niveau de rdsistance ne soit pas t r op 61ev6 ; encore faut-il que l 'abaissement des C.M.I. des produits par l 'association les am6ne & un n iveau susceptible d'6tre atteint in vivo, ce qui n 'es t pas toujours le cas. Enfin, l'effet synergique peu t 6tre plus net parfois en bact6ricidie qu'en bacter ios tase .

- - Le deuxi~me int6r6t des associations est de l imi t e r la selection des variants r6sistants aux b6ta- lac tamines ainsi que les tests in vitro le d6- m o n t r e n t (30) ; c'est une justification de l'utilisa- t ion des associations dans les infections s6v6res, lors de l 'uti l isation des recentes b6ta-lactamines.

L E S Q U I N O L O N E S

Les produi ts les plus anciens de ce groupe (acide nalidixique, acide piromidique, c inox~

3 6 6

c ine) n ' on t aucune act ion an t i -pyocyan ique (fi- g u r e 8). Une ce r t a ine act ivi te appara i t pour les p r o d u i t s mis au point il y a quelques ann6es : f l u m e q u i n e (C.M.I. modales 16 tzg/ml), acide oxo- l i n ique (8 tt/ml), et acide p ip6midique (8 tzg/ml).

C,H.T img/I )

128

32

8

2

0,5

0,125

0,0312

O, 0078

+++ Ill,

1 i 2£1 145 145 185 1354 136 125

FIGURE 8

Activit~ comparee des quinolones sur Pseudomonas aeruginosa.

Les r 6 s u h a t s c l in iques ont ~t~ toutefois assez in- c o n s t a n t s , m6me avec ce dernier , pour t an t le m o i n s b i o t r a n s f o r m e : 38 % de succ~s envi ron d a n s les infect ions ur inaires .

Les dern ibres mol6cules, encore non commer - c ia l is6es , sont douees d 'une act ivi te sup6rieure et p r o b a b l e m e n t in t6ressante en t h e r a p e u t i q u e : p e u t - 6 t r e la rosoxac ine (C.M.I. modale 4 tLg/ml), m a i s avec de g randes var ia t ions selon |es souches et ce p r o d u i t est trbs biod6grad6) sur tout la peflo- x a c i n e (1 /~g/ml) et son d6riv6 la norf loxacine (1 /~g/ml ainsi que le compos6 AT 2266 (0,5/~g/ml). C o m m e les prec6dents , ces nouveaux produi ts , en r a i s o n de leur pha rmacoc in6 t ique , ne sont utili- s ab l e s que dans les infect ions urinaires,/~ l'excep-

t i on de la pef loxacine, douee d 'une excel lente dif- fus ion .

Le r i sque des qu inolones r6side vra isemblable- m e n t dans la f r6quence des muta t ions vers la r e s i s t ance .

LA F O S F O M Y C I N E

Citons, p o u r t e rminer , la fosfomycine, antibio- t i q u e de s t r u c t u r e tout-/~-fait par t icul ibre dont l ' a c t i v i t e in vi t ro sur le bacil le pyocyan ique est, v ra i dire, assez m6des te (mode 8 /~g/ml), mais d o n t la trbs bonne to lerance pe rme t | 'u t i l i sa t ion/ t f o r t e s doses (figure 9).

C.H.T (mg/i )

128

32

8

2

0,5

o, 125

0,0312

0, 0078

: I

II H , . I - I " ~ - - C "

FOSFOHYCENE

1 1167 ] I

FIGURE 9

Activite de la fosfomycine sur Pseudomonas aeruginosa.

C O N C L U S I O N

Malgr6 les progr6s accompl is et l ' appor t de ces n o u v e l l e s mol6cules , il semble bien que le pro- b l b m e du t r a i t e m e n t an t ib io t ique des infections b a c i l l e p y o c y a n i q u e soit encore loin d '6tre r6solu.

S U M M A R Y On(v a Jew agents among the older antimicrobials are active against Pseudomonas aeruginosa and these include carbenicillin, some aminoglycosides and polymyxins, the latter agents demonstrating almost constant activity in vitro, but resulting in deceiving results in clinical trials. Ps. aeruginosa is consistently resistant to the ampicillins and to the first two generations o f cephalosporins, as well as to streptomycine, chloramphenicol, nalidixic acid, sul[bna- mides and cotrimoxazole. New agents with promising activity against Ps. aeruginosa have been recently available and this report evaluates the comparative in vitro activity o[ some o f them.

- - Among the b6ta- lactam compounds, a variety o[ agents have been recent(v released. The newer peniciUins such as ticarcillin, azlocillin, mezlocillin, piperacillin and apalcillin demonstrate increased in vitro activity as compared to carbenicillin. Apalcillin appears as the most effective agent. The third generation cephalosporins demonstrate variable act ivi ty against Ps. aeruginosa, ce[btaxime, lamoxactam and ce[triaxone being less active than ce~sulodin and especially cefiazidime. Final(v, related compounds such as thienamycin and monobactams (as azthreonam) have an intermediate range activi(v.

- - The aminoglycoside group has been enriched with fewer agents - sisomicin, dibekacin, netilmicin - which demonstrate in vitro activity that is comparable to gentamicin, tobramycin and amikacin, respectively. These bactericidal agents may be useful in combination with the bdta-lactam compounds.

- - The older agents of quinolone group (nalidixic acid, pipemidic acid, cinoxacin) have no activity against Ps aerug inosa . However, the newer agents - rosoxacin, norfloxacin, AT2266 and pefloxacin -demonstrate [air(v good in vitro activity. The latter agent may be used in systemic in~ections due to Ps. aeruginosa.

K e y - w o r d s :

A n t im icrob ials ~ Pseudomonas aeruginosa.

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B I B L I O G R A P H I E

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