Klin. Wschr. 51, 135--136 (1973) © by Springer-Verlag 1973

Kurze wissenschaftliche Mitteilungen

Antik{irperfiter naeh intraveniJser Gammaglobulintherapie*

B, Kornhuber

Hamaf~)logische Abteilung der UniversitEts-Kinderklinik Frankfurt a. M. (Leiter: Prof. Dr. B. Korahuber)

Eingegangen am 16.1V[ai 1972

Aniibody Titer after tntravenows Gamma-Globulin Therapy. Summary. The half-life of intravenous gamma globulin

(Intraglobin ®, Biotest-Frankfurt) was measured in a child with antibody deficiency syndrome, who is asymptomatic after the substitution therapy. T/2 was 17 days. The tetanus antibodies were measured by using the Boyden-method.

Key words: Antibody deficiency syndrome, gamma- globulin therapy (intravenous), tetanus antibodies, gamma- globulin half-time.

Zusammen/assung. Bei einem Patienten mit AntikSrper- mangelsyndrom (Typ Bruten), der auf Grund einer Sub- stitutionstherapie symptomfrei war, wurde die Halbwertszeit yon nicht abgebautem Gammaglobulin zur iutravenSseu An- wendung (Intraglobin ®, Biotest-Frankfurt) bestimmt. T/2 betrug t7 Tage. Die Bestimmung erfolgte fiber eine Messung der Tetanus-AntikSrper mit Hilfe der Boyden-Technik.

Schli~ssetw6rger: Antik6rpermangelsyndrom, Gammaglobu- lintherapie (intravenSs), Tetanusantik6rper, Gammaglobulin- hatbwertszeit.

Patienten mi$ AntikSrpermangelsyndromen bedfirfen zur Aufrechterhaltung eines ausreiehenden Immunglobulinspiegels der Substitution mit Gammaglobulinpr~parationen. Die error. derliche Yrequenz der Injektionen bestimmt die biologisehe Halbwertzei~ des gew~hlten Pr~parates.

Mit Intraglolin ® (Biotest-FranMurt) steht ein nieht abgebautes, intravenSs zu applizierendes Gammaglobutin- pr/~parat zur Verffigung, dessen bioehemische Untersuohungen, wie Gelfiltration and Immunelekfrophorese [1, 5], eine natiir- fiche Halbwertzeit yon 15--26 Tagen [4] erwarten lieBen. Es war zu fiberpriifen, ob aueh in r ive entsprechende Werte ge. funden werden.

Ffir die Bestimmung der Halbwertzeit nach Injektion eines Gammaglobulinpr/i, parates bieten sich drei Methoden an: 1. raAioaktive Markierung des Globulins und fortlaufende Bestimmung des Aktivit~tsabfalles, 2. die Veffolgung des Gesamtimmunglobulingehaltes and 3. die Messung yon spe- zifisehen AntikSrperaktivit~ten. Wir entsehieden uns fiir den letztgenannten Weg, da er neben der Halbwertzeit aueh die Wirksamkeit der PrEparation priifen 1/~Bt. Als Modell wEhlten wir die Bestimmung der Tetanus-Antik6rper.

Nethodik und Proband Um einen ausreichenden An~ikSrpertiter im Patienten auf-

zubauen, wurde ein spezielles Intraglobin®-Pr~parat mit hoher Tetanus-AntikSrperaktivit~t (85 IE/ml; ProteingehaIt: 5 g/100 ml) benutzt.

Die AntikSrper wurden mit Hilfe des H~magghtin~tions- verdfirmungstestes nach Boyden in der Modifikation yon Mai and R o s a bestimmt.

Der Patient (U.M.), ein 7 ffahre alter Junge, lift an einem AntikSrpermangeIsyndrom (Typ Bruton). Er war dureh regel- maBige Substitution mit Gammaglobulin symptomfrei. Sein Tetanu=s-AntikSrpertiter betrug bei Testbegirm 0,02 IE/ml Serum. {mmuaglobu!ine waren mit dot radialen Immtmo- * Mit Unterstfitzung der Deutschen Fosehungsgemeinschaft.

10"

% 100:~

76 ~,

.-> 50

38

i" 25 2 7 14 17 21 Tage

Abb. 1. Darstetluug des TetanusantikSrperabfalles in r ive (halblogarithmischer MaBstab). T/2 = 17 Tage

diffusion nicht nachweisbar. Die Applikation des Gamma- globulins effolgte in einer Dosis yon 1 ml/kg KSrpergewicht ( = 25 ml) unverdiinnt intravenSs irmerhalb yon 3 min. Die Injektion wurde reaktiouslos vertragen.

Ergebnisse Der Verlauf der TetanusantikSrper nach der Injektion ist

aus der Tabetle 1 ersiehtlieh.

Tabelle 1

Zeit nach Injektion (Tage)

Tetanus-AntikSrper

(IE/mI) (%)

0 0,02 0,1 3,61 I00 1 3,61 100 2 2,70 75 7 2,03 56

14 1,52 42 21 1,14 32

Die graphische Darstelhmg im halblogarithmischen MaB- stab ergibt die Kurve, aus der man eine Halbwertszeit (T/2) yon 17 Tagen entnimmt. Dieser Weft stimmt gut mit der yon Riva [3] angegebenen Halbwertszeit yon 17,2 Tageu ffir natfir- fiche Immunglobuline fiberein.

Literatur 1. Korn~uber, 13.: YmtravenTse Gammaglobulintherapie. Er-

fahrungen mi~ einer neuar~igen Pr~l~ration. Msehr. Kinder- heilk. 119, 528 (1971).

136 Kurze wissenschaftliehe Mitteilungen Klin. Wschr.

2. Mai, K., Rosin, H.: Indirekte H~magglutir~tion nach Formalinfixation and Beladung yon Erythrozy~en mit Tetanustoxoid: ]~ethodik, Standar~isierung and Anwend- barkeit. Z. Immun.-Forsch. 138, 178 (1969).

3. Rive, G.: Die Entwieklung intravenSs applizierbarer Gamma-Globulin-PrEparate. Helv. med. Acta 31, 277 (1963).

4. Sehultze, H.E. , Heremans, J . F . : Molecular biology of human proteins, vol. I. Amsterdam-London-New York: Elsevier Publ. Company 1966.

5. Stephan, W.: Beseitigung der Komplementfixierung yon Gamma-Globulin dutch chemische Modifizierung mit Beta- Propiolacten. Z. klin. Chem. 7, 282 (1969}.

Prof. Dr. B. Kornhuber Kinderklinik der Johann Wolfgang Goethe-Universitat ]:Iamatologische Abteilung D-6000 Frankfurt a. M. 70 Ludwig Rehn-Stral~e 14 Bundesrepublik Deutschland

Klin. Wschr. 51, 136--137 (1973) © by Springer-Verlag 1973

Plasma-Spiegelverl~ufe yon Insulin naeh intraven~ser Gabe bei Patienten mit Nieren-Insuffizienz

C. Hilpert, F. Willig, W. Huber, E. Schulz, O. Schulz, V. Hrstka and F. H. Sehmidt

N~edizinische Klinik Mannheim, Klinikum der Universitat Heidelberg, der Nfedizinischen Klinik der St~dt. Kranken- anstalten KStn-Merheim und der Medizinischen Forschungsabteilung der Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim

Eingegangen am 24. Juli 1972

Plasma Profiles o/ i.v. Administered Insulin in Patients with Renal Diseases.

Summary. The course of the plasma levels of insulin after i.v. injection of bovine insulin is considerably changed in renal patients (n=12) when compared with that of subjects with healthy kidneys (n-~6). From the time of injection until the 40th minute, the levels are clearly raised in renal diseases, tn most cases, the basal concentration was already elevated. The halSlife of the hormone in patients with plasma creatinine values > 2 mg/100 ml is neatly prolonged in comparison with those observed in healthy subjects (14.34-1.9 rain vs. 8 .8~ 0.8 min). Insufficient elimination or inactivation of insulin by the damaged renal tissue is put forward as a possible cause and attention is drawn to its possible clinical importance.

Key v, vrds: Renal disease, insulin elimination, insulin inactivation, half-life time.

Zusammen]assung. Plasmaspiegelverl~ufe yon i.v. einge- spritztem Rinderinsulin sind bei Nierenkranken N=12 im Vergleich zu Nierengesunden N ~ 6 deutlich ver~nderk Veto ZcRpunkt der Gabe bis zur 40. rain werden bei Nierenkranken deutlich hShere Spiegel gemessen, wobei in den meisten F/~llen bereits die basale Konzentration erh6ht gefunden wird. Die Halbwertzeit des Hormons ist bei Patienten mit Plasmakrea- tininwerten > 2 rag/100 ml gegeniiber Nierengesunden deut- lich heraufgeset.zt (14,3~l .9min gegenfiber 8,8=t=0,Smin). Eine ungenfigende Elimination bzw. Inaktivierung des Insu- lins dureh des gesch~digte Nierengewebe wird als Ursache diskutiert, wobei auf die mSgliche klinische Bedeutung hinge- wiesen wird.

Schl~elw6rter: Nierenkrankheiten, Insulinelimination, Insulininaktivierung, Hatbwertzeit.

Die Elimination yon Insulin aus dem Blutkreislauf ist yon versehiedenen Faktoren abh£ngig. Dabei ist neben dem Trans- port des Insulins vom Intravasal- zum ExtracelluI~r-Raum and der metabolisehen Inaktivierung dutch enzymatisehen Abbau naeh neueren Untersuchungen [11] auch eine Elimination fiber die Nieren yon Bedeutung.

~ber kinetische Parameter yon exogen zugefiihr~em Insu- lin sind lediglich bei Stoffweehselgesunden und Diabetikern einige Arbeiten ersel~enen [5, 9, 10, 12], in denen Halbwer~- zeiten yon 5--15 min angegeben warden. Dagegen liegen bei Nierenkranken lediglieh Angaben iiber die Pharmakokinetik

mit jodiertem Insulin vor [2--4]; bei ur~mischen Kaninchen ist die Insulin-Inaktivierung yon J 125-markierter Substanz deuttich verzSgert gefunden worden [13].

Um die RoIle der Nieren bei der Elimination bzw. Inakti- vierung des nativen Insulins zu studieren, wurde nichtmarkiertes P~inderinsulin intravenSs bei Nierenkranken versehiedenartiger Jktiologie and Schweregrade verabreicht und der Plasmaspiegel verfolgt. Zur Kontrolle warden Nierengesunde in gleicher Weise untersucht.

Die nachstehend vorgelegten Daten warden an 6 Stoff- wechselgesundcn und 12 Nierenkranken erhoben. ]~s wurden dabei fiberwiegend Patienten mit Kreatininwerten im Serum zwisohen 1,6 and 6,6 rag/100 ml bzw. solche untersucht, bei denen die endogene Clearance yon Krea~inin deutlieh herab- gesetzt war. Bei der Mehrzahl der Patienten waren dariiber hinans die Serum-Harnstoffwerte deutlich erhSht. AIs h~ufig- ste Ursaehe der Erkrankungen war eine Pyelonephritis bzw. eine durch Arzneimittel-Abusns verursachte Nephritis bzw. Nephrose vorhanden. Vier Patienten wiesen Serum-Kreatinin- Werte yon 1,4, 1,6, 1,7 und t,9 rag/100 ml auf.

Bei 7 Patienten mit schwerer Insuffizienz lagen die Werte zwischen 2,4 und 6.6 rag/100 ml; 1 Patient im Terminalstadium wies Konzentrationen yon 17 rag/100 ml auf.

~ethodik Naeh einer Niichternperiede yon mindestens 12 Std erhiel-

ten die Patienten bzw. Probanden unsigniertes Rinderinsulin in einer Dosis yon 2 E innerhalb yon 30 see in eine Armvene eingespri~zt. AuBer zur Bestimmung der basaten Insulinkon- zentration erfolg~en Blutentnahmen zur Insulinbestimmung 5, I0, 15, 20 and 30, teilweise auch 40, 50, 60, 75 and 90 min p.a. Die Insulinbestimmungen (IMI) effolgten im Immune- assay naeh Herbert et at. [7] in der Modifikation nach Melani et al. [8]. Neben der Ermittlung der einzeluen Plasmaspiegel- vertgufe erfolgte die Berectmtmg einiger Steffwechselstandarcl- gr6Ben nach Dost [6]. Danach liellen sich die nach Abzug der Nfichternwerte erhaltenen Konzentrationen naeh Aufbringung gegen die Zeit im halblogarithmischen Raster zu einer Geraden verbinden. Die Eliminationshalbwertzeit auf der Geraden abge- griffen ist als Mittelwert bei den einzelnen Gruppen angegeben. Die Reliabilit~t wurde an 3 Probanden getestet and gut iiber- einstimmend gefunden. •ber diese Ergebnisse sowie fiber wei- tere pharmakokinetisehe Parameter und Clearancestudien wird naeh Absehlul3 der Untersuchungen im Ham an anderer Stetle beriehtet werden.