Antirretrovirales modo de_compatibilidad_

Dr. Juan Carlos Romero Abal

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

Los ARV son medicamentos para el tratamiento de la infección por el VIH,causante del SIDA ,

TRANSCRIPTASAREVERSA

PROTEASA REVERSA

Antirretrovirales Antirretrovirales b d (FDA)b d (FDA)aprobados (FDA)aprobados (FDA)

Ziagen

Combivir

HividEpivir

Trizivir

Emtriva Truvada

Ziagen

VidexRetrovirZerit Kivexa

Viread

‘87 ‘91 ‘92 ‘94 ‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 ‘00‘88 ‘89 ‘90 ‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05

ViramuneInvirase KaletraViracept

Reyataz

ITIAN(t)

I hibid

SustivaNorvir

AgeneraseCri i an Forto ase

PITelzir

yFuzeon

AptivusITInAN Inhibidores

fusiónCrixivan Fortovase Aptivus

Un poco de historiaUn poco de historiaUn poco de historia…Un poco de historia…1981:– Se describe por primera vez el Síndrome, aunque

sin nombrarlo científicamente.1982:– Investigadores del CDC toman datos con respectoInvestigadores del CDC toman datos con respecto

a los nombres de personas homosexuales quehubiesen mantenido relaciones sexuales entre sí.

– Crean un mapa del Síndrome, cuya forma detransmisión aún no se comprendía. (Gaetan Dugas,p ( g ,paciente cero)

ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología

Sigue la historiaSigue la historiaSigue la historia…Sigue la historia…1982:– El desarrollo de la enfermedad en 8 sujetos

hemofílicos tratados con derivados de la sangre,refuerza la teoría del origen viral de la enfermedad,que desde este momento se llamará oficialmenteAIDSAIDS.

1983– Pánico mundial, se pensó que la enfermedad

podría transmitirse por el aire y por los utensiliosd é ti l d d iñdomésticos, luego de conocerse casos de en niñosen Estados Unidos.


Sigue la historiaSigue la historiaSigue la historia…Sigue la historia…1983:– Primera conferencia sobre SIDA, en Denver, Estados

Unidos y se da a conocer en 33 países.

1984:– Se descubre el retrovirus: Grupo del Dr. Luc MontangnierSe descub e e e ov us: G upo de . uc o g e

(Instituto Pasteur) y el Grupo del Dr. Robert Gallo (USA).– Muere Gaetan Dugas.g– El Departamento de salud y servicios humanos de los

Estados Unidos declara que antes de 1990, habría unavacuna


Más HistoriaMás HistoriaMás Historia…Más Historia…1985:– Sale al mercado una prueba serológica de

metodología inmunoenzimática, para diagnósticog , p gde la infección por HIV.

– Ryan White, un niño de 13 años, hemofílico, esy , , ,expulsado de la escuela.

– I Conferencia Internacional (Atlanta, Ge).( , )– Al final del año, el SIDA había aparecido en 51

países y ocurre en Sao Paulo, Brasil el primer casop y pcomprobado de transmisión vertical.


1986:1986:

BW002 AZTBW002: AZT

II I t i l d SIDA P i i i i• II Internacional de SIDA, Paris, primeras experiencias.• Aprobación por la FDA.


1987:1987:1987:1987:

i iPrimer Hospital Especializado en el manejo delmanejo del VIH/SIDA (Londres)


1992:1992:– Se aprueba la combinacióna AZT y ddC en adultos

con infección avanzadacon infección avanzada.1994:– Primeras experiencias con el uso de Inhibidores de

Protesa (IP)– Primera publicación sobre el estudio Concorde

(monoterapia de AZT vs ddI vs AZT/ddI ).


19941994– Primer Informe del uso de la monoterapia de AZT

para la prevención de la transmisión madre/hijo.1995:1995:– Se introduce el concepto de nuevas clases de ARV:

NNITR y los IPNNITR y los IP1996:– Inicio de la TARGA (HAART), Primera línea:

2NITR+1NNITR, Segunda línea: 2NITR+1IP;1NITR+1NNITR+IP.


1997:1997:– 11 ARV en el mercado mundial.

L lt d b í d t i l– Los resultados sobre regímenes de triplecombinación demuestran una reducción de la cargavírica por debajo de los límites de detecciónvírica por debajo de los límites de deteccióndurante prolongados períodos de tiempo.

1999:1999:– La lipodistrofía, la redistribución y,

probablemente la pérdida simultánea de grasa enprobablemente, la pérdida simultánea de grasa endiferentes partes del cuerpo parecen estarrelacionadas con el uso de los ARVrelacionadas con el uso de los ARV


OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARVOBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV

Supresión virológica máxima y duradera.

Reconstitución y/o preservación de la función inmune.

Mejoría de la calidad de vida.

Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH

Objetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del TratamientoObjetivos del Tratamiento

1 Disminuir la Carga Viral1 Disminuir la Carga Viral

2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico

3 Reducir la morbilidad/mortalidad3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV

4 M j l lid d d id4 Mejorar la calidad de vida

TAR

SIDASIDAEtapa

Inf. Aguda

Etapa Asintomática

3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años

Carga Viral CD4

TAR

SIDAEtapa

SIDA

Inf. Aguda

Etapa Asintomática


Carga Viral CD4






TARTAR

SIDAEtapa

SIDA

Inf. Aguda

Etapa Asintomática


Carga Viral CD4

TARTAR

SIDAEtapa

SIDA

Inf. Aguda

Etapa Asintomática


Carga Viral CD4






TARTAR

SIDAEtapa

SIDA

Inf. Aguda

Etapa Asintomática


Carga Viral CD4

TARTAR

EtapaInf.

Aguda

Etapa Asintomática

3-6 Sem Años

Carga Viral CD4






Ef t d l TAAE I id i d Sid t 1994 2000Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000

30

35) 80

100muerteSida

20

25

100

PYFU

)

60

80% en TAAE

10

15

denc

e (p

er 1

40

0

5Inci

d

0

20

9/94-3/95

3/95-9/95

9/95-3/96

3/96-9/96

9/96-3/97

3/97-9/97

9/97-3/98

3/98-9/98

9/98-3/99

3/99-9/99

>9/99

EuroSIDA, November 2000.

VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA

40 100Mortality vs. HAART Utilization

DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA

30

35

s 75

PercentaUSE OF HAART

USO DE TARGAUSO DE TARGA

25

30

erso

n-Ye

ars 75 age of PatDEATHS

USE OF HAARTMUERTEMUERTESS

15

20

per 1

00 P

e

50

tient Days

Deaths per 100 Person-Years10

15

Dea

ths

25

s on HA

ARDeaths per 100 Person Years

0

5

0

RT

01995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

0

Palella F et al, HOPS Study

VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA

40 100Mortality vs. HAART Utilization

DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGADESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA

30

35

s 75

PercentaUSE OF HAART

USO DE TARGAUSO DE TARGA1122

25

30

erso

n-Ye

ars 75 age of PatDEATHS

USE OF HAARTMUERTEMUERTESS

2233

15

20

per 1

00 P

e

50

tient Days

Deaths per 100 Person-Years10

15

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ths

25

s on HA

ARDeaths per 100 Person Years

0

5

0

RT

01995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

0

Palella F et al, HOPS Study

VIHVIHVIHVIH

Ciclo vital del VIH.

**

Fármacos Fármacos A ti t i lA ti t i lAntirretrovirales Antirretrovirales

Inhibidores entrada

Inhibidores transcriptasa inversa Inhibidores de la

Anal Analentrada proteasaAnal. nucleósido

Anal. nucleótido No análogos

Enfuvirtide Zidovudina Tenofovir Nevirapina Saquinavir /R(T-20) Didanosina

ZalcitabinaE t di

EfavirenzDelavirdina

Indinavir /RRitonavirN lfi iEstavudina

LamivudinaAbacavir

NelfinavirfAmprenavir /RAbacavir

Emtricitabina

Lopinavir /RAtazanavir /RTipranavir /R

ITRN ITRNN IP FUSIONITRN ITRNN IP FUSION

Combivir(lamivudina zidovudina)

Rescriptor(Delavirdina )

Agenerase (Amprenavir)

En fase de estudio

)

Epivir (l i di

Sustiva (Efavirenz)

Crixivan (Indinavir)

(lamivudina o 3TC) Viramune

(Nevirapina)Fortovase (Saquinavir)

Hivid ( ddI)Didanosina

(Nevirapina) ( q )

Kaletra ( lopinavir / i i )

Retrovir(Zidovudina

/ritonavir)

(Zidovudina AZT)

INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DEINHIBIDORES NUCLEOSIDOS DEINHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSALA TRANSCRIPTASA REVERSAImpiden que el VIH cambie de RNA a DNA

transcriptasa reversa

Lugares de acción de los ARVLugares de acción de los ARVInhibidores Inhibidores ProteasaProteasa

Celula CD4Celula CD4ProteasaProteasa

ViVi VIHVIHVIHVIH

VIH VIH entraentra

Virus Virus gemandogemando

VIH VIH inactivadoinactivado

En plasmaEn plasma

TranscriptasaTranscriptasa

ProteasaProteasa

Transcriptasa Transcriptasa reversareversa

Inhibidores NoInhibidores No--nucleosidos de la nucleosidos de la

Inhibidores Inhibidores NucleosidosNucleosidosDe la TRDe la TR

TRTRDe la TRDe la TR

Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)

En este grupo se incluyen:En este grupo se incluyen:

Zidovudina (AZT)Zidovudina (AZT)Lamivudina (3TC)Estavudina (d4T)Estavudina (d4T),Didanosido (ddI),

entre otros.

Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la t i t (INTR)t i t (INTR)transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)

Esta clase de drogas comparte lasEsta clase de drogas comparte lassiguientes características:

Se pueden tomar antes o después de los alimentos(excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)

En general, no interactúan con otras drogas

Todos los INTR pueden producir una condición clínicarara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática

Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)

Zidovudina (AZT)Zidovudina (AZT)

Los efectos adversos mas comunes incluyen:Los efectos adversos mas comunes incluyen:anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea,fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis.

Dosis: 300 mg 2v/d

AZT ó ZidovudinaAZT ó ZidovudinaPresentación .-

Tabletas de 300mgTabletas de 300mgDosis.- una tableta

2 l dí2 veces al día anemia, cefalea , nauseas , EFECTOS COLATERALES , , ,

pigmentación de la uñas

LAMIVUDINA ó 3TCLAMIVUDINA ó 3TC

Tabletas de 150 mg.

Una tableta dos veces

DOSIS

Una tableta dos veces al día

C f l f ti

EFECTOS COLATERALES

Cefalea , fatiga , nauseas , diarreas.

COMBIVIRCOMBIVIR

Combinación de 150mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina300 mg. de zidovudina

Una tableta dos veces al día DOSIS

Ya indicados EFECTOS COLATERALES

Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)transcriptasa reversa (INTR)

Lamivudina (3TC o Epivir)

Son poco comunes los efectos adversos.pPuede producir infrecuentemente cefalea,nauseas y neuropatía.

Dosis 150 mg 2 v/d

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA DE LA TRANSCRIPTASA

REVERSAREVERSAREVERSAREVERSAImpiden que el VIH cambie de RNA a DNA

transcriptasatranscriptasa reversareversa

Lugares de acción de los ARVLugares de acción de los ARV

Cel la CD4Cel la CD4Inhibidores Inhibidores ProteasaProteasaCelula CD4Celula CD4

VirusVirus VIHVIHVIHVIH VIH VIH

entraentra



ProteasaProteasa

En plasmaEn plasma Transcriptasa Transcriptasa reversareversa

Inhibidores NoInhibidores No--nucleosidos de la nucleosidos de la TRTR


Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)de la transcriptasa reversa (INNTR)

Pertenecen a esta clase:

Nevirapina (NVP, Viramune)

Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva)

Delavirdina (Rescriptor)Delavirdina (Rescriptor)

Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)de la transcriptasa reversa (INNTR)

l d d lEsta clase de drogas comparte lassiguientes características:

Pueden causar RASH, que puede llegara ser muy severoa ser muy severo

Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)de la transcriptasa reversa (INNTR)

Nevirapina (NVP, Viramune)

El rash es común tempranamente en el tratamientoy puede ser mas severo y mas frecuente que entrey p y qlos otros INNRT.

Dosis habitual : 200 mg 2 v/dDosis habitual : 200 mg 2 v/d

Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primerosSe e o e da a 00 g /d po p e osdias y luego ya 200 mg 1v/d

NEVIRAPINANEVIRAPINANEVIRAPINANEVIRAPINA

T bl d 200

PRESENTACIÓN

Tableta de 200 mg..1 tableta de 200 mg. DOSIS

2 veces al díaEFECTOS COLATERALES

Erupción cutáneaErupción cutánea CefaleaProblemas estomacalesProblemas estomacalesNeutropenia

Inhibidores no nucleósidos Inhibidores no nucleósidos de la t ansc iptasa e e sa de la t ansc iptasa e e sa de la transcriptasa reversa de la transcriptasa reversa

(INNTR)(INNTR)

Efavirenz (EFV Sustiva Estocrin)Efavirenz (EFV, Sustiva, Estocrin)

Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/dDosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/dLos efectos colaterales mas comunes son los

relacionados al SNC, entre los mas frecuentes:MareosCefaleaInsomnio……..PESADILLAS…….mejor dar enlas nochesDificultad para concentrarseDificultad para concentrarse.También puede producir rash.

Sustiva, Stocrin ó EfavirenzSustiva, Stocrin ó Efavirenz

Cápsulas de 600mg

DOSIS

1 tableta una vez al día

SNC l i dillEFECTOS COLATERALES

SNC, mareos, somnolencia, pesadillas, erupción cutánea.

Lugares de acción de los ARVLugares de acción de los ARV

Cel la CD4Cel la CD4Inhibidores Inhibidores ProteasaProteasaCelula CD4Celula CD4

VirusVirus VIHVIHVIHVIH VIH VIH

entraentra



ProteasaProteasa

En plasmaEn plasma Transcriptasa Transcriptasa reversareversa

Inhibidores NoInhibidores No--nucleosidos de la nucleosidos de la TRTR


Inhibidores de ProteasaInhibidores de ProteasaInhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa(IP)(IP)

Pertenecen a esta clase:

Indinavir (Crixivan)Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA)Nelfinavir (Viracept)

INHIBIDORES DE LAINHIBIDORES DE LAINHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA PROTEASAPROTEASAPROTEASAPROTEASA

Impiden el ensamblaje de nuevos virus

1 Frenan a la enzima proteasa1.- Frenan a la enzima proteasa2.- Si se forman partículas virales estas no

pueden ensamblarse3 El i d f t d á i f t t3.- El virus defectuoso no podrá infectar otras

células

Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa(IP)(IP)

Esta clase de drogas comparte las siguientescaracterísticas:

Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal.

Han sido asociados a hiperglicemia, aparición dediabetes mellitus resistencia a insulinadiabetes mellitus, resistencia a insulina,lipodistrofia e hiperlipidemia.

Síndrome da Lipodistrofia Asociada aAsociada a Tratamiento ARV

Unidade de Assistência , Diagnóstico e TratamentoCoordenação Nacional de DST e Aids

Ministério da Saúde

Lopinavir/ritonavirLopinavir/ritonavir(Kaletra®)( ®)

Los eventos adversos mas comunes sonLos eventos adversos mas comunes songastrointestinales, especialmente diarrea.

Como todos los IP Han sido asociados ahiperglicemia, aparición de diabetes mellitus,

i t i i li li di t firesistencia a insulina, lipodistrofia ehiperlipidemia.

INDINAVIR INDINAVIR

Cápsulas de 400 MG.PRESENTACIÓN

DOSIS

Dos Cápsulas de 400 mg.. C/12horas

EFECTOS COLATERALESEFECTOS COLATERALESCálculos Biliares

De los niveles de BilirrubinaNauseas y VómitosNauseas y Vómitos

RITONAVIRRITONAVIRRITONAVIR RITONAVIR

Dosisá l bl dcápsulas blandas

de 200 mg.. 3capsulas blandas c/12 hrs

Efectos colaterales

Nauseas, diarrea, dolor abdominal Adormecimiento alrededor de la boca,do ec e o a ededo de a boca,Alteraciones del gusto

Nuevas Drogas Aprobadas con Nuevas Drogas Aprobadas con ffDiferentes Blancos y Diferentes Blancos y

Mecanismo de Acción:Mecanismo de Acción:Mecanismo de Acción:Mecanismo de Acción:Inhibidores De Fusión:T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon).Administración por vía subcutáneaAdministración por vía subcutánea.Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos, y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder los 90mg pordos veces al día sin exceder los 90mg por dosis.

Elementos participantes en la Elementos participantes en la f ióf iófusiónfusión

GLICOPROTEÍNAS MEMBRANALESMEMBRANALES

RECEPTOR CD4

CO-RECEPTORES

La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T CD4 a través de receptores CD4 expresados enCD4 a través de receptores CD4 expresados en la membrana celular

UniónUnión

La gp120 se une a co-receptores de la memb ana del CD4+membrana del CD4+

Unión al co-receptor

La proteína gp41 se inserta en la membrana de la célula CD4+

I ióInserción

La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo l b d l VIH l b d l CD4la membrana del VIH con la membrana del CD4+

Fusión

Se produce la fusión de las membranas y lap yconsecuente entrada del virus en el linfocito CD4

Infección

FUZEON® se une al dominio HR1 de la proteína gp41 del VIH

I hibi ióInhibición de la fusión

La unión de FUZEON® a la proteína gp41, evita el l d é l ó d lplegamiento de ésta, y por tanto la unión de las

membranas del VIH y el CD4

Bloqueo por el Inhibidor de fusiónInhibidor de fusión

(T-20)

Inhibición de la fusión e infección de la célula

Infección bloqueada

Inhibidores de Fusión:Inhibidores de Fusión:

TORO 1 y 2. Conclusiones:A l 96 52% d l i l bA las 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto.L i ló i i ló iLa respuesta virológica e inmunológica era sostenida.N id ifi i id d díNo se identifico toxicidad tardía.No había incremento en la incidencia o severidad d l EAde los EA.No había incremento en la incidencia de N íNeumonía.

Drogas en Investigación:Drogas en Investigación:Drogas en Investigación:Drogas en Investigación:Clase Droga FaseNucleosidos-Nucleotidos.

SPD 754 (DOTC)Amdoxovir (DAPD)D-D4FC (Reverset®)Alovudine (MIV 310)

I/IIOn hold

I/III/IIAlovudine (MIV 310)

Racivir (+/–FTC)SN1212Compound X

I/IIIII?

PreclinicalI hibid P t GW0385 IInhibidores Proteasa. GW0385

P-1946 TMC114Tipranavir

IPreclinical

IIbIII (EAP)

INNTRs GW678248 (prodrug = GW695634)CSICDAPY/DATAUC781

IIaPreclinicalPreclinicalPreclinicalUC781

TMC 125CapravirineTMC278BILR 355 BS

PreclinicalIII

On holdIIaIBILR 355 BS I

Inhibidores de Fusión NB-2, NB-64T-649

PreclinicalPreclinical

Nuevas Drogas ARVNuevas Drogas ARV

Nuevas Combinaciones.Nuevas Drogas de las Familias ya existentesexistentes.Nuevas Drogas Aprobadas pero con dif bl i d idiferente blanco y mecanismo de acción.Nuevas Drogas en experimentación peroNuevas Drogas en experimentación pero con diferentes blancos y mecanismos de acciónacción.

Nuevas CombinacionesNuevas Combinaciones

TRUVADA: Es la combinación de Emtricitabine (FTC) más Tenofovir. FTC 200 mg y Tenofovir 300mgFTC 200 mg. y Tenofovir 300mg.Administración: una vez al día con o sin las

idcomidas.Los estudios clínicos han demostradoLos estudios clínicos han demostrado similares resultados administrando ambas drogas separadas vs Truvadadrogas separadas vs. Truvada.

Nuevas CombinacionesNuevas Combinaciones

EPZICOM: Es la combinación de Abacavir con Lamivudine.Abacavir 600mg y Lamivudine 300mgAbacavir 600mg y Lamivudine 300mg.Administración: Una vez al día con o sin l idlas comidas.Estudio ESS30008 por Sosa y col.,Estudio ESS30008 por Sosa y col., Abstract #572. 12th CROI. 2005.

Nuevas Drogas de las FamiliasNuevas Drogas de las FamiliasNuevas Drogas de las Familias Nuevas Drogas de las Familias ya Existentesya Existentesyy

Análogos Nucleósidos:Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuandoAmdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando existe resistencia al AZT y al 3TC.En presencia de la inserción 69 en el gen de la TREn presencia de la inserción 69 en el gen de la TR. También es activo.Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día.gAACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía O i i d P i VIH h F ll d lOptimizada en Pacientes VIH que han Fallado a la TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract #553 12th CROI 200512th CROI. 2005.

INNTRINNTRCAPRAVIRINE*:Potente actividad in vitro frente a especies de VIHPotente actividad in vitro frente a especies de VIH resistentes a los INNTR aprobados actualmente.Alta barrera genéticaAlta barrera genética.Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, doble ciego, para establecer la eficacia, seguridad g , p , gy tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los INNTR:INNTR:Pesano y col. Abstract #555. 12th CROI: 2005.

*Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine

INNTRINNTR

TMC-278:“ TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, con Incremento de la Barrera para el pDesarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético”Bethune y col. Abstract #556. 12th CROI. 20052005.Preserva su actividad en presencia de las mutaciones L100I más K103Nmutaciones L100I más K103N.

Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa

ATAZANAVIR (Reyataz):Disponible en el País.Administración una vez al día.Administración una vez al día.400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir.N i d Hi li id iNo induce Hiperlipidemia.La resistencia primaria es producida por la aparición de la mutación I50L, que probablemente confiere hipersuceptibilidad p p ppara el resto de los IP.

Inhibidores de Proteasa.Inhibidores de Proteasa.

SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE):Tabletas de Saquinavir.Nueva formulación de 500mg por tableta.g pAprobada para su uso en combinación con ritonavir 1000mg más 100mg Dos veces al díaritonavir, 1000mg. más 100mg. Dos veces al día.Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir cápsulas blandas con menor número de píldoras ycápsulas blandas, con menor número de píldoras y con mejor tolerancia GI.

Inhibidores de Proteasa:Inhibidores de Proteasa:

FOSAMPRENAVIR:Pro Droga del Amprenavir.Administración sola o en combinación conAdministración sola o en combinación con Ritonavir.La administración con Ritonavir permiteLa administración con Ritonavir permite tomarla una vez al día.M j l i ú d fMejor tolerancia y menor número de efectos adversos gastrointestinales que el A iAmprenavir.

Inhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:pp

TIPRANAVIR:IP disponible en acceso expandido en USA y Europa.Activo en presencia de tres PRAMS.Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de laEstudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. Lopinavir/RitonavirLopinavir/Ritonavir.Cooper y col. Abstract #560. 12th CROI. 2005.

Inhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:pp

TMC-114:In vitro tiene una potente actividad contra especies de VIH. Resistentes a todos los IP. pActualmente aprobados.In vivo solo muestra una ligera disminuciónIn vivo solo muestra una ligera disminución de su potencia o ninguna alteración de la misma en presencia de cepas con resistenciamisma en presencia de cepas con resistencia cruzada a los diferentes IP disponibles actualmenteactualmente.

Inhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa enInhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:Experimentación:Experimentación:

TMC-114:“Eficacia de TMC-114/r en Pacientes Experimentados a 3 clases de drogas con p gopciones limitadas de tratamiento: Analisis interino planeado a las 24 semanas de 2, p ,ensayo de 96 semanas multinacional para definir dosis”.Katlama y col Abstract #164LB. 12th CROI 2005CROI. 2005.

Nuevas Drogas ARV:Nuevas Drogas ARV:

Inhibidor de Fusión: T-1249.Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: 873140873140.Inhibidores de la Maduración: PA-457.Inhibidores de las Integrasas: L-000870810

FuturosFuturos AntirretroviralesAntirretroviralesIhnibidores de Entrada (anti-gp120, CCR5)Inhibidores de MaduracionGS-9137

Inhibidores Integrasa

( gp , )

Elvitegravir Vicriviroc

Bevirimat TBR-652

2009 2010 2011 2012 20132009 2010 2011 2012 2013

PIsNNRTI

Rilpivirina

Apri NRTIApri-citabine

CUANDO INICIAR LACUANDO INICIAR LACUANDO INICIAR LA CUANDO INICIAR LA TERAPIA RETROVIRALTERAPIA RETROVIRALTERAPIA RETROVIRAL TERAPIA RETROVIRAL

ES UNA DECISIÓN IMPORTANTEES UNA DECISIÓN IMPORTANTE

QUE SE EVALUARAQUE SE EVALUARA

Aspectos clínicos

Linfocitos T CD4Linfocitos T CD4Carga Viral

Motivación del paciente p

Que combinaciones utilizar Que combinaciones utilizar

Terapia inicialITRNN

ITRN I P

Ventajas de los AntrretroviralesVentajas de los Antrretrovirales

La incorporación de la terapia antirretroviral a generado

Una mejora sustancial del pronóstico y de calidad de vida de los pacientescalidad de vida de los pacientes

Desventajas de los Desventajas de los jjAntirretrovirales Antirretrovirales

RESISTENCIA VIRAL

LA TOXICIDAD DE LAS DROGASLA TOXICIDAD DE LAS DROGAS

MALA ADHERENCIA DEL PACIENTE

When to Start: Evolution of DHHS Treatment When to Start: Evolution of DHHS Treatment Initiation GuidelinesInitiation Guidelines

FactorRecommendation

1998 2001 2002 2004 2007 2009

Initiation GuidelinesInitiation Guidelines

1998 2001 2002 2004 2007 2009

AIDS Treat Treat Treat Treat Treat Treat

T t T t T t

CD4 count(cells/mm3)

• Treat <500

• Treat <200

• Offer <350

• Treat <200

• Offer <350

• Treat <200

• Offer <350

• Treat <350• Risks/benefits

• Treat <350• Recommended

between 350 (cells/mm ) <500 <350• Indiv.

>350

<350• Indiv.

>350

<350• Indiv.

>350

if >350 and 500• >500 optional

Viral load No specific No specificViral load (copies/mL) >20,000 >55,000 > 100,000 No specific

viral loadNo specific viral load

• Pregnant women

• Pregnant women

Other factors

women• HBV

coinfected• HIVAN

women• HBV

coinfected• HIVANHIVAN HIVAN

Adapted from the Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. US Dept of Health and Human Services; 1998-2009.

88

Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV

Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes

Inicio del TARV

Selección de cuasiespeciesiral Se ecc ó de cuas espec es

resistentes

Car

ga v

i

Supresión, CV indetectable

Ti

CV detectab e

Tiempo

Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV

Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes

Inicio del TARV

Selección de cuasiespeciesiral Se ecc ó de cuas espec es

resistentesSupresion incompleta por:

i i fi i

Car

ga v

i

• Potencia insuficiente• Niveles de F infraterapéuticos• Falta de adherencia• Resistencias primarias

TiTiempo

Likelihood of Achieving a Normal CD4 Cell Count Depends Likelihood of Achieving a Normal CD4 Cell Count Depends on When You Starton When You Start

Johns Hopkins HIV Clinical Cohort1 ATHENA National Cohort2

1000

on When You Starton When You StartC

ount

1000

800800

1000

CD

4 C

ell C

(cel

ls/m

m3 ) 600

400400

600

≥500

Mea

n (

200

0

200

0<200201-350>350

<5050-200

200-350350-500≥500

Years on ART

00 48 96 144 192 240 288 336

Weeks From Starting ART0 1 2 3 4 5

0

• Magnitude of increase in CD4 cell count greatest if therapy started at low CD4 cell counts, but greater likelihood of CD4 cell count normalization with earlier therapy

1Moore R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192.92

IASIAS USA G id li 2010USA G id li 2010IASIAS--USA Guidelines 2010: USA Guidelines 2010: Recommended AgentsRecommended Agents

Preferred Agents for First-line TherapyNRTIs • Tenofovir/emtricitabineNRTIs • Tenofovir/emtricitabinePlus a third agentNNRTI Ef i *NNRTI • Efavirenz*Boosted PI • Atazanavir/ritonavir*

• Darunavir/ritonavir†

INSTI • Raltegravir†

*Based on extensive clinical experience.†Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients.

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

IASIAS USA G id li 2010USA G id li 2010IASIAS--USA Guidelines 2010: USA Guidelines 2010: Alternative AgentsAlternative Agents

Alt ti A t f Fi t li ThAlternative Agents for First-line TherapyNRTIs • Abacavir/lamivudinePlus a third agent

Boosted PI• Lopinavir/ritonavir• Fosamprenavir/ritonavir

CCR5 antagonist • Maraviroc

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

Ventajas y desventajas de los INNTRVentajas y desventajas de los INNTRVentajas y desventajas de los INNTRVentajas y desventajas de los INNTR

VentajasLarga vida media

DesventajasBaja barrera genéticaLarga vida media

Menor toxicidad metabólica q e los IP

Baja barrera genéticaResistencia cruzada Rash; hepatotoxicidadmetabólica que los IP

Preserva IP para el f

Rash; hepatotoxicidadPotential interacciones (CYP450)futuro (CYP450)

Ventajas y desventajas de los IPVentajas y desventajas de los IPVentajas y desventajas de los IPVentajas y desventajas de los IP

VentajasAlta barrera genética

DesventajasComplicacionesAlta barrera genética

Cuando hay falla irológica rara

Complicaciones metabólicasIntolerancia digesti avirológica, rara

resistencia a los IPl

Intolerancia digestivaMayor posibilidad de i iPreserva a los INNTR interacciones medicamentosas

Falla al TAR: definicionesFalla al TAR: definicionesFalla al TAR: definicionesFalla al TAR: definiciones

F ll Vi ló i HIV RNA >400 i / L d éFallaVirológica : HIV RNA >400 copias/mL después de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400

i / L d é d l ió i lcopias/mL después de la supresión viral Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4Progresión clínica: EDS después de tres meses de g piniciado el TAR, excluyendo al SRI

E f d d d b t t lE f d d d b t t lEnfermedades que deben tenerse en cuenta al Enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar el TARAAiniciar el TARAA

C li i dC li i dComplicaciones agudas que ponen en Complicaciones agudas que ponen en peligro la vidapeligro la vida

Toxicidad hepáticaToxicidad hepática Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentosLas personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos trasttrastToxicidad hepática.Toxicidad hepática. Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trasttrast. . Metabólicos, degeneración grasa, Metabólicos, degeneración grasa, coinfeccionescoinfecciones, enfermedades oportunistas, , enfermedades oportunistas, neoplasias.neoplasias.Medicamentos: Medicamentos: nevirapinanevirapina, , ritonavirritonavir, ,

A id i lá tiA id i lá ti A i d T i id d it d i lA i d T i id d it d i l if t i i ífiif t i i ífiAcidosis láctica.Acidosis láctica. Asociada a Toxicidad mitocondrial.Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: manifestaciones inespecíficas: polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.

PancreatitisPancreatitis Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.

Reacciones de Reacciones de hipersensibilidad.hipersensibilidad.

Son idiosincrásicas, 5Son idiosincrásicas, 5--10 %. El abacavir en un 8%. Stevens10 %. El abacavir en un 8%. Stevens--Johnson por Johnson por nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.

Mielosupresión.Mielosupresión. ZidovudinaZidovudina, primeras semana., primeras semana.

C li i iC li i iComplicaciones con consecuencias a Complicaciones con consecuencias a largo plazo.largo plazo.DislipidemiasDislipidemias.. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol

LDL Estavudina aumenta los TG y Col Pravastatina atorvastatinaLDL Estavudina aumenta los TG y Col Pravastatina atorvastatinaLDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina.LDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina.

Resistenciaa la Resistenciaa la Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1--11%. Substituir a ITRNN. Usar 11%. Substituir a ITRNN. Usar insulina/diabetes.insulina/diabetes.

,,hipoglucemiantes, metformina o insulina.hipoglucemiantes, metformina o insulina.

N f t i id dN f t i id d N f litiI di i t f i l ió d l titi l iN f litiI di i t f i l ió d l titi l iNefrotoxicidad.Nefrotoxicidad. NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros meses, es reversible. meses, es reversible.

Osteopenia y Osteopenia y osteoporoisis.osteoporoisis.

Hay relación con los IP.Hay relación con los IP.

OsteonecrosisOsteonecrosis Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.

Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.LipoatrofiaLipoatrofia.. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se

asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituitasocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituitasocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir)por abacavir o tenofovir)

Lipohipertrofia.Lipohipertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el p pp p g yg yuso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversialcontroversial

I t l iI t l i Di f C N lfi i L i i / L á lDi f C N lfi i L i i / L á lIntolerancia Intolerancia gastrointestinal.gastrointestinal.

Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IPZidovudina e IP

Neuropatía periférica.Neuropatía periférica. Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitantellegar a ser incapacitante-- Hay que sustituir el fármaco causante, Hay que sustituir el fármaco causante, gabapetina.gabapetina.

Combinación de Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia.lipoatrofia/lipopertrofia.

Por lo general asociada a Por lo general asociada a hiperlipidemiahiperlipidemia, diabetes. Provocada por el , diabetes. Provocada por el uso combinado de ITRAN e IPuso combinado de ITRAN e IP

Efectos Adversos que comprometen la vida a corto Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo.plazo.SNCSNC El El EfavirenzEfavirenz provoca alteraciones neurológicas provoca alteraciones neurológicas

en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. depresión. P d h b d t ió 2 4 d lP d h b d t ió 2 4 d lPuede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo Puede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo contrario, cambiar el medicamento.contrario, cambiar el medicamento.

GraciasGracias

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Antirretrovirales modo de_compatibilidad_