64
Principiile farmacocinetice şi a substanţelor medicamentoase c coagulării sângelui, agregări fibinolizei. Substituenţii şân plasmatic. Farmacologia clinică în stomat

Antitromboticele

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Antitromboticele

Citation preview

  • Principiile farmacocinetice i farmacodinamicea substanelor medicamentoase cu aciune asupra coagulrii sngelui, agregrii plachetare i fibinolizei. Substituenii ngelui i volumului plasmatic.

    Farmacologia clinic n stomatologie

  • antitromboticeAnticoagulantele

    Antiagregantele

    Fibrinoliticele

    Preparatele ce amelioreaz vscozitatea i reologiasngelui

  • Anticoagulantele directeHeparina standard (nefracionat) - heparina de natriu - heparina de calciu2. Heparinele cu mas molecular mic (HMMM) - nadroparina - enoxaparina - dalteparina - reviparina - tinzaparina - logiparina3. Heparinoizii - danaparoida - pentosan - sulodexid

  • Anticoagulantele directe (continuare)4. Antagonitii direci ai trombineiHirudina i analogii ei - hirudina - bivaluridina - lepirudinab) Preparate semisitetice i sintetice - argatroban - efegatran - melagatran - ximelagatran5. Citratul de natriu6. Preparatele antitrombinei III - antitrombina III 7. Diverse - inhibitorii Fxa antistazina ,TAP - ICFT-r - r-FVIIa

  • Anticoagulantele indirecteDer. Cumarinici - acenocumarol - biscumacetatil de etil - warfarina - fepromarona - feprocumona2. Der. Indandionei - fenindiona - difenadiona - omefina

  • Heparina standard1.Efectul anticoagulant - H+AtIII manifest activitate anti IIa i anti Xa n raport 1:12. Efectul antiagregant :creterea sarcinii negative a endoteliuluiMicorarea eliberrii factorilor trombocitari3. Efectul fibrinolitic -cuplarea cu antiplasmina circulant4.Efectul hipolipemiant :eliberarea lipoproteinlipazei tisulare cu hidroliza triglieridelor fin chilomicroni i VLDL5. Efectul antienzimatic : cuplarea cu tripsina, plasmina, kalikreina, hialuronidaza, pepsina etc.

  • Heparina standard (continuare)6. Efectul antiinflamator i imunodepresiv - dereglarea cooperrii T- i B-limfocitelor - inhibarea sistemului complementului7. Efectul antitoxic - micorarea toxicitii glicozidelor cardiace, unor antibiotice etc. - micorarea manifestrilor n peritonite, sepsis, meningite, traume, combustii etc.8. Cuplarea unor substane biologic active - histamina, serotonina, adrenalina etc.9. Efect hipoglicemiant, analgezic, diuretic, vaso- i coronarodilatator

  • Indicaiile heparinei standardCu scop de tratamenttrombozei venoase profundeTromboemboliei arterei pulmonareInfarctului acut de miocardAnginei pectorale instabile - ictusului ischemicTrombozelor arterelor perifericeCoagulopatiei intravasculare disseminateII. Cu scop de profilaxie- Trombozei venoase profundeTromboemboliei arterei pulmonareTrombozelor dup intervenii chirurgicale, traume, nateri, combustii etc.trombozelor n stri de oc (septic, traumatic etc.)Trombozelor n proceduri diagnostice

  • Contraindicaiile heparineiAbsolute - hemoragii sau pericol de hemoragii - endocardita septic - ulcer duodenal sau gastric n acutizare - intervenii chirurgicale asupra SNC - afeciuni ale parenchimei renale - hipertensiune arterial (PA >200/110-120 mm Hg) - macrohematuria - sensibilitate la heparinII. Relative (sau precauii) - afeciuni hepatice - ateroscleroza avansat - maladii grave - vrstnici - asocierea cu alte anticoagulante, antiagregante.

  • Caracterizarea comparativ a HNF i HMMM

  • Caracterizarea comparativ a HNF i HMMM

  • Particularitile HNF n obstetricNu penetreaz placenta i epiteliul glandelor mamareNu are efect embriotoxic, teratogen i mutagenStandard clasic n tratamentul iniial al complicaiilor tromboembolice i CIDCu scop profilactic n timpul graviditii se indic: - cte 5000 UA de 2-3 ori/zi s/c timp de 14-21 zile - se suspend odat cu nceperea naterii sau cu 12 ore nainte de cezarian5. Profilaxia cu HNF dup natere se reia: - peste 8-12 ore - cte 10000-15000 UA n primele 2-3zile, apoi 15000-20000 UA timp de 7-10 zile n asociere cu antiagregantele6. Dac gravida din grupul de risc nu a primit HNF nainte de natere se indic: - prima doz n I perioad a naterii - n caz de cezarian cu 2 ore nainte - durata profilaxiei 5-10 zile n depednden de gradul riscului

  • Particularitile HMMMNu penetreaz placenta i epiteliul glandelor mamareNu are efect embriotoxic, teratogen i mutagenAdministrate odat/zi cu scop profilactic i 1-2 ori/zi cu scop curativPosibilitatea utilizrii n ambulator la gravide dup raportul risc/eficacitateNu necesit o titrare riguroas a dozelorNu necesit un control strict de laboratorSunt binevenite la gravide la necesitatea utilizrii de durat (chiar 6 sp. pn 6 luni) deoarece anticoagulantele indirecte sunt contraindicate8. Utilizarea larg n obstetric i ginecologie ndeosebi n: - afeciunile cardiovasculare - sindromul antifosfolipidic - CID (gestoze, anemii, insuficiena placentar cronic, varice)Practic nu produc trombocitopenie inductibilLa utilizarea profilactic e suficient determinarea trombocitelor nainte, apoi de 2 ori/sptmn11. Nu sunt substituiente ntre ele

  • Criteriile de eficacitate a tratamentului cu anticoagulante directe1. Tabloul clinic al maladiei2. Determinarea concentraiei heparinei n snge - sub 0,1UA/ml inhib F.Xa fr s modifice timpul de coagulare - 0,2 0,6 UA/ml hipocoagulare mrind timpul de coagulare (timpul protrom- binic) prentmpinnd formarea trombusului - 0,7-0,8UA/ml crete timpul protrombinic - 1 UA/ml posed efect antitrombinic i antiagregant3. Determinarea dozei individuale a heparinei4. Particularitile farmacodinamice i farmacocinetice la pacient5. Testele de laborator: - pentru dozele terapeutice timpul de coagulare, APTT, tromboelastograma - pentru doze profilactice coagulograma - frecvena determinrii testelor depinde de modul de administrare i necesitate

  • Criteriile de eficacitate a tratamentului cu anticoagulantele directe

  • Criteriile de inofensivitate a tratamentului cu anticoagulantele directeTabloul clinicDeterminarea concentraiei heparinei n sngeParametrii de laboratorReaciile adverse: - hemoragiile - trombocitopenia - osteoporoza - reaciile de hipersensibilitate - reaciile locale - dereglri dispeptice - alopeia i/sau nlbirea prului - diminuarea sintezei aldosteronului - hiperlipidemie - retromboze sau fenomenul rebound

  • Hemoragiile cauzate de heparineRisc major pentru HNF din care cauz necesit determinarea: - timpului de coagulare nainte de fiecare administrare a heparinei - monitorizarea simptomelor precoce ale sindromului hemoragic (analiza urinei i maselor fecale)2. Cauzele posibile ale hemoragiilor: - activitatea anti IIa - inhibarea funciilor plachetare - creterea permeabilitii vasculare - dozele i modul de administrare - particularitile pacientului - terapia concomitent cu antiagregante, anticoagulante indirecte, AINS, dextrani3. Hemoragii din: - tubul digestiv -ovare (corpul galben) - tractul urinar - suprarenale - spaiul retroperitoneal

  • Trombocitopeniile cauzate de heparineBenign, tranzitorie, moderat, reversibil - survine la a 2 4 zi; - dispare pe fondalul tratamentului - cauzat de activarea i agregarea plachetelorB. Tardiv, sever - survine la 5 15 zi de la iniierea tratamentului - origine imun (anticorpi din clasa IgG i M la Heparin+FIV plachetar) - HNF din pulmonii de bovine mai frecvent - survine sindromul trombusului albsau tromboza ce poate duce la embolii coronariene, renale, pulmonare etc. Din cauza tromboemboliilor poate surveni cu 1-2 zile nainte un sindrom algic abdominal sau spinal de tip ischemic - din 5-6 zi de la administrarea heparinei e necesar de determinat permanent numrul trombocitelor i timpul de coagulare

  • Fenomenul rebound la heparinA. La administrarea i/v: la ntreruperea brusc sau precoce a administrrii i/v a HNF restabilirea simptomelor maladiei creterea riscului complicaiilor tromboembolice prin majorarea potenialului protrombotic i a sintezei de trombinse recomand:De trecut la perfuzia i/v cu reducerea cu 50% a itezei sau la administrarea s/c a HNF 12500 UI, iar peste 4 ore de repetat n aceeai doz la intervale de 12 oreB. Dup ntreruperea administrrii s/cse recomand micorarea treptat a dozelor i majorarea timpului ntre doze pe fondalul anticoagulantelor indirecte

  • Osteoporoza cauzat de heparinSe poate manifesta dup utilizarea ndelungat (peste 6 luni i mai mult)Se poate exprima prin: - micorarea masei corporale - dureri limbare i n coloana vertebral - predispoziii la fracturi3. Este determinat de: - cuplarea Ca de ctre heparin i acizii grai formai de lipoproteinlipaz - activarea parathormonului4. HMMM mai rar provoac din care cauz sunt preferate n tratamentul i profilaxia TVP i TEP din cadrul: - sarcinii - postmenopauzei - vrstnici

  • Alte reacii adverse ale heparineiV. Reacii de hipersensibilitate - febr - urticarie - erupii cutanate - astm bronic - mialgie,artralgie - reacii anafilacticeVI. Reacii locale - dureri n locul injectrii - hematoame - ulceraiiVII. Dereglri dispeptice - grea - vom - anorexie - diaree - creterea activitii transaminazelor VIII. Alopeie local sau mai rar generalizat i/sau nlbirea prului

  • Anticoagulantele indirecteDe durat scurt : acenocumarol, biscumacetat de etil, fenindiona - latena efectului - 12-48 ore - durata meninerii efectului - 36 72 ore - perioada de njumtire - 2 11 ore2. De durat medie : omefina - latena efectului - 48 - 72 ore - durata meninerii efectului - 48 96 ore - perioada de njumtire - 8 12 ore3. De durat lung : warfarina, fepromarona, feprocumona, difenadiona - latena efectului - 48-96 ore - durata meninerii efectului - 120 480 ore - perioada de njumtire - 14 47 ore

  • Indicaiile anticoagulantelor indirecteTratamentul trombozei venoase profunde, tromboflenitelorProfilaxia tromboemboliilor n trombozele venoase profundeProfilaxia tromboemboliilor la pacienii cu fibrilaie atrial Profilaxia tromboemboliilor la pacienii cu valvulopatii i valvule proteticeAngina pectoral instabilInfarct acut de miocardDereglri tranzitorii ale circulaiei cerebrale, ictus ischemicAteroscleroza vaselor periferice (membrelor inferioare)Perioada postoperatorie (chirurgie, ginecologie, ortopedie etc.)

  • Contraindicaiile anticoagulantelor indirecteAbsolute - hemoragii - graviditatea - intervenii oftalmologice i neurologice - lactaia - afeciuni cu grad nalt de hemoragii - perioada postpartum cu IT
  • Reaciile adverse ale anticoagulantelor indirecteMicro- i macrohematurieHemoragii (gingivale, nazale etc.)Hematome i alte manifestri ale diatezei hemoragiceNecroze ale esuturilor moi (gluteusului, glandelor mamare, obrajilor etc.)Sunt posibile: - dereglri dispeptice - reacii alergice - leucopenie - alopeie - teratogenitate (malformaii) - retromboze - hepatotoxicitate - nefrotoxicitate

  • Principiile de utilizare ale anticoagulantelor indirecteDozarea anticoagulantelor I. Doze de atac timp de 2-3 tile urmate de dozele de ntreinere - acenocumarol 4 mg 2 ori/zi 2 zile, apoi 1-2 mg/zi - varfarina 10-15 mg/zi primele 2 zile , apoi 2-15 mg/zi - fenindiona 300 mg Izi, 200 mg II zi, apoi 20-200 mg/zi II. Iniial cu doze de ntreinereB. Durata tratamentului - nu mai puin de 3-6 sptmni pn la 3-12 luniC. Suspendarea tratamentului I. Treptat - timp de 10-14 zile prin micoraea treptat a dozei i majorarea untervalului ntre ele (odat pe zi sau peste o zi)cu utilizarea ulterioar timp de 7-10 zile a antiagregantelor (mai acceptabil pentru anticoagulantele de scurt durat ) II. Brusc ndeosebi pentru anticoagulantele cu durat lung

  • Criteriile de inofensivitatea de utilizare a anticoagulantelor indirecte1. Controlul dup hemoragii - microhematuria (5 eritrocite n cmpul de vedere)- determinat odat n 2-3 zile - macrohematuria (75 eritrocite n cmpul de vedere)2. Tolerana la heparin3. Timpul de recalcificare4. Timpul de protrombin (care coreleaz cu ISI International Sensitivity Index) ISI TPT (sec) 1,0-1,5 13-17 1,7-2,1 11-14 2,4-2,8 11-135. Indicele protrombinic (IPT N 70-120%) - limitele optimale n tratament cu anticoagulante indirecte 40-60%6. APTT n tratamentul cu anticoagulante indirecte e necesar pentru determinarea dozei preparatului (opti,al vor fi cifrele 1,5-2,5) sau n cel concomitent cu H.

  • Criteriile de inofensivitate (continuare)6. INI (International Normalizated Index) . Valorile INI recomandate: - 2,0-3,0 tratamentul i profilaxia trombozei venoase, tromboemboliei arterei pulmonare; infarctul acut de miocard; valvulopatiile; fibrilaia atrial; embolii sistemice repetate - 2,5-3,5 valvule mecanice protetice7. Controlul dup reaciile adverse a) necroze ale esuturilor moi (gluteusului, glandelor mamare, obrajilor, penisului) - survin la 4-10 zi, mai frecvent la femei - cauzate de micorarea proteinelor anticoagulante C i S (T0,5 6-7 ore) b) nefrotoxicitate (albuminurie, edeme masive) c) hepatotoxicitate (creterea transaminazelor, fosfatazei alcaline, bilirubinei)

  • Antagonitii direci ai trombinei HIRUDINA cptat din Hirudo medicinalis formeaz un complex ireversibil cu trombina nu necesit prezena AT III nu este inactivat ca heparina de proteinele trombocitelor activate, vitronectin, fibronectin BIVALURIDINA (hirulog) inhibitor reversibil al trombinei libere i cuplate cu trombusul efect pozitiv n profilaxia trombozelor venoase, cardiopatia ischemic infarctul acut de miocard (n asociere cu streptokinaza) efect similar sau mai benefic ca a heparinei

  • Lepirudina hirudin recombinat cu excepia grupei sulfat la tirozina 63 posed un efect antitrombotic i anticoagulant puternic caracter liniar al efectului anticoagulant la administrarea i/v i s/c (dup APTT) mai efectiv ca heparina n prentmpinarea trombozei dependente de trombocite dup lezarea peretelui arterial reacioneaz direct cu trombina, formnd un complex mai efectiv nltur sau prentmpin trombii reziduali Indicaiile preponderent profilaxia i tratamentul trombozelor arteriale i venoase preparate de elecie la pacienii cu trombocitopenie dup heparin pentru continuarea tratamentului anticoagulantdozele recomandate i/v bolus 0,1 mg/kg cu infuzie ulterioar 0,1 m/kg/or, s/c 0,1 0,75 mg/kg Farmacocinetica- dup s/c absorbia 85%; Cmax 30-120 min, T0,5 scurt, efectul 24 ore

  • Efegatran inhibitor reversibil lent al centrului activ al trombinei raportul dintre efectul anticoagulant/riscul hemoragiilor = 16:1 rezistent la aciunea factorului trombocitar 4 inhib nivelului trombinei (dup APTT) mai stabil dect dup heparin, iar riscul hemoragiilor nu se deosebea nu s-au depistat prioriti fa de heparin n vederea frecvenei consecinelor nefavorabile ale maladiilor: a) recidivele anginei pectorale, infarctului de miocard b) letalitii c) angioplasticii coronariene

  • Inhibitorii trombinei cu mas molecular mic melagatran, ximelagatran inhib trombina liber i cea cuplat cu trombusul prin penetrarea n elnu necesit AT IIINu provoac complicaii cauzate de inactivarea heparinei (FIV trom.)Efect mai mic n trombozele venoase ca heparina deoarece exercit un egect mai mic asupra parametrilor coagulabilitii IndicaiileTromboze arteriale n: - infarct miocardic acut - ictus ischemicangina pectoral instabil - angioplastia coronarianII. Trombozele venoaseIII. CIDIV. Stri patologice cu pericol de tromboze (traume, sepsis, metastaze cancer) V. Efectuarea hemodializei, circulaiei extracorporale

  • Ximelagatran Este promedicament care dup absorbie n intestinul subire se transform n melagatran, substan activBiodisponibilitatea 18-24% i nu depinde de dozAlimentele nu reduc semnificativ biodisponibilitateaCmax 1,2-2,3 ore i crete liniar cu dozaCuplarea cu proteinele 80%la ximelagatran i 20% la melagatranVd 2l/kg la ximelagatran i 0,2 l/kg la melagatranT0,5 2,6 4,8 ore ximelagatran, crete la cei cu insuficien renalTransformarea n melagatran are lor fr participarea enzimelor citocromului P-450 Avantajele - nu necesit control de laboratorInteraciuni minime cu alte medicamenteAmeliorarea calitii vieii i, posibil, a costului trataentuluiEficacitatea comparabil cu HMMM i varfarina n profilaxia TVFrecvena hemoragiilor comparabil cu a varfarinei i HMMMMai eficace ca varfarina n profilaxia ictusului la bolnavii cu FA

  • Antiagregantele Inhibitorii metabolismului acidului arahidonic al trombocitelor 1) inhibitorii fosfodiesterazei - glucocorticoizii 2) inhibitorii ciclooxigenazei - acidul acetilsalicilic i AINS - sulfinpirazona - trifluzal 3) inhibitorii selectivi ai tromboxansintetazei - indobufen - ridogrel - picotamid - vapiprostB. Preparatele ce mresc concentraia i durata aciunii AMPc 1) activatorii adenilatciclazei - prostaciclina - epoprostenol - alprostadil - iloprost 2)inhibitorii fosfodiesterazei a) der.xantinici pentoxifilina, xantinol nicotinat, aminofilina b) alcaloizii din vinca minor vinpocetina 3) inhibotorii adenozindezaminazei i fosfodiesterazei - dipiridamol - trifluzal

  • Antiagregantele (continuare)C. Antagonitii receptorilor TrA2 - sulotroban - ridogrel - picotamid - dextranii 40, 70D. Blocantele receptorilor ADP ale trombocitelor - ticlopidina - clopidogrelE. Antagonitii receptorilor membranari GP IIb/IIIa - abciximab - eptifibatid - tirofiban - xemilofiban - lamifiban - ortofiban - fradafiban - lefradafiban - sibrafibanF. Preparatele ce stimuleaz sinteza PGI2 - pentoxifilina - der. Cumarinici - acidul nicotinicG. Preparatele ce inhib eliberarea factorilor trombocitari - piracetamH. Preparate cu efect antiagregant nedefinitivat i necunoscut - nitraii - antiserotoninicele - BCC - antihistaminicele

  • Indicaiile antiagregantelorProfilaxia primar i secundar a dereglrilor circulaiei cerebrale - dereglri tranzitorii ale circulaiei cerebrale - ictus ischemic incipient - ictus ischenic manifest - ateroscleroza vaselor cerebraleII. Profilaxia primar i secundar a dereglrilor circulaiei coronariene - infarctul acut de miocard - angina pectoral instabil i stabil - recidivelor infarctului miocardicIII. Profilaxia primar i secundar a dereglrilor circulaiei periferice - endarterita obliterant - ateroscleroza, fumatul, hipertensiunea arterial - angiopatia diabeticIV. Profilaxia trombozelor i emboliilor la pacienii cu- valvule protetice, unt aorto-coronarian, anastomoze arterio-venoase- tromboflebite, varice, ulcere trofice- perioada postoperatorie, imobilizare, hemodializ, circulaie extracorporal

  • Contraindicaiile antiagregantelorGenerale ulcer gastric i duodenal, gastrite n acutizare sau anamnez diateze hemoragiceGraviditatea, lactaiaHemoragiiReacii alergice la preparatAfeciuni grave ale ficatului i rinichilorB. Specifice astm bronic i alte reacii alergice grave, hemofilia (ac.acetilsalicilic)urolitiaz i nefropatie n gut (sulfinpirazona)Insuficiena cardiac, edem pulmonar, infarct miocardic n ultimele 6 luni, maladii obstructive cronice ale pulmonilor (analogii PGI2)ictus hemoragic n faza acut sau subacut, dereglri ale hemopoezei n anamnez (ticlopidina, clopidogrel)tromocitopenii, tumori cerebrale, HTA necontrolat (blocantele GP IIb/IIIa)

  • Ticlopidina (compr. 125 i 250 mg)Blocheaz receptorii ADP de pe membrana trombocitelor cu inhibarea fosfolipazei C i creterii Ca n trombociteInhib reversibil cuplarea trombocitelor cu fibrinogenul i respectiv agregarea lor, precum i eliberarea coninutului granulelor trombocitareEfectul este dependent de doz i timpMicoreaz vscozitatea sngelui i crete timpul de sngerareCrete eliberarea NO endotelial ce indic despre efectul antitrombocitar i vasodilatatorEfectul ncepe peste 24-48 ore, maxim 3-6 zile, durata 4-10 zileSe indic n: - tratamentul precoce al IMA - angina pectoral instabil - dereglri tranzitorii ale circulaiei cerebrale - untul aorto-coronarian - protezarea valvulelor cardiace - ateroscleroza vaselor periferice i claudicaia intermitent - ictus tromboembolic

  • Ticlopidina (continuare)8. Se prescrie cte 0,25 de 2 ori/zi la necesitate de 3 ori/zi. La vrstnici i n insuficiena renal dozele se micoreaz9. Contraindicaiile: - neutro- i trombocitopenie - hemoragii din ulcerul peptic - hemoragii intracraniene - graviditate, lactaie - insuficiena hepatic - sensibilitatea la preparat10. Precauii: Traume intervenii chirurgicale planice (se suspendeaz cu 10-14 zile nainte)

  • Ticlopidina (RA)12. Reaciile adverse (sunt comparativ frecvente): - din partea tubului digestiv (30-40%) - hemoragii - neutropenie (n primele 3 luni de tratament 1%) - inhibarea mduvii osoase i pancitopenie (rar) - erupii cutanate (2%) - dereglri hepatice (creterea FA, AsAT,AlAT n primele 1-4 luni) - hipercolesterolemie cefalee, ameeli, zgomot n urechi13. Farmacocinetica: - absorbie rapid cu o biodisponibilitate 80-90% (crete dup mas) - Cmax peste 2 ore, Css peste 14-21 zile - cuplarea cu proteinele 98% (albumine, alfa-1-glicoproteina acid, LPR) - metabolizarea intensiv n ficat cu formarea a 4 metabolii, 1 activse elimin metaboliii prin urin, 1/3 neschimbat prin bil i intestin T0,2 12,6 ore dup o doz de 0,25, 4-5 zile utilizare permanent

  • Clopidogrel compr. 75 mgSelectiv i ireversibil blochez cuplarea ADP de receptorii membranariAre un efect mai rapid ca ticlopidina (peste 1 or se blocheaz agregarea cu 55%, peste 5 ore 80%)3.E mai avantajoas asocierea cu ac.acetilsalicilic ca ticlopidina (mai puine RA)4. Se administreaz odat pe zi cte 75 mg indiferent de mas5. Costul tratamentului e cu 25% mai ieftin6. Nu afecteaz mduva osoas7. Nu provoac practic purpura trombocitopenic8. Se metabolizeaz n ficat i elimin prin urin i intestin9. Se indic n: - profilaxia infarctului miocardic - profilaxia ictusului - profilaxia trombozelor vaselor periferice10. Contraindicaii: copii pn la 18 ani, sensibilitate la preparat11. Precauii : risc sporit de hemoragii n traume, intervenii chirurgicale - afeciuni hepatice (risc de diatez hemoragic)

  • Trifluzal compr.600 mgInhib agregarea trombocitelor in vitro i in vivoInhib formarea TrA2 ca rezultat al blocrii selective i ireversibile a ciclooxigenazei trombocitelor3. n doze terapeutice nu influeneaz sinteza PG de endoteliul vascular4. Inhib fosfodiesteraza cu creterea AMPc n trombocite5. Stimuleaz eliberarea de NO i inhib producerea superoxid anionului de neutrofile6. Metabolitul su inhib mai vdit fosfodiesteraza cu un efect antitrombotic mai mare7. Rar provoac hemoragii n comparaie cu ac. Acetilsalicilic i poate fi folosit nainte de intervenii chirurgicale8. Se indic ca antiagregant la pacienii cu cardiopatie ischemic9. Se prescrie cte 500-900 mg/zi10. Dup administrarea intern se metabolizeaz rapid, nu cumuleaz11. Concentraia staionar se realizeaz peste 4-5 zile

  • Fibrinoliticele A. cu aciune direct - fibrinolizina - tripsinaB. cu aciune indirect - streptokinaza - streptodekaza - anistrplaza - t-AP (alteplaza) - rt-AP (aktilize, reteplaza) - urokinaza - prourokinaza - nasaruplaza - lanoteplaza - tenekteplaza - stafilokinaza

  • Mecanismul de aciunePlasminogenul Plasmina - degradarera : a) fibrinei, fibrinogenului etc. b) F V, VII, XII c) unor hormoni

  • Indicaiile fibrinoliticelor- tratamentul indarctului acut de miocard- angina pectoral instabil cu tromboz subtotal- tromboembolia acut a arterei pulmonare- tromboza venelor profunde- tromboembolia vaselor periferice- trombi pe valvulele artificiale , protetice ale cordului- restabilirea permeabilitii cateterelor trombate

  • Contraindicaiile fibrinoliticelorA. absolute - anevrism disecant de aort - pericardita acut - hemoragie activB. relative: - hemoragii n anamnez - infecie streptococic acut - hemoragii oftalmice - traum recent- anevrism intracranian - reanimare de durat- endocardit bactterian subacut - hemoragii urogenitale- hemoragii gastro-intestinale recente - graviditatea -utilizarea contraceptivelor intrauterine - intervenie chirurgical- insuficiena renal - vrstnici (peste 75 ani)- hipertensiune arterial (peste 200/120 mm Hg)- dereglri ale circulaiei cerebrale de tip hemoragic

  • Reaciile adverse ale fibrinoliticelor1. Hemoragii intracraniene2. Hemoragii sistemice3. Dereglri imunologice4. Hipotensiunea arterial5. Rupturi ale miocardului6.Alte RA: - Aritmii reperfuzionale - Bradicardie - Bronhospasm - polineuropatie - Cefalee - Grea, vom - erupii cutanate - Dureri spinale

  • Hemoragii intracraniene (0,2 - 1%)A. risc foarte mare (contraindicaii absolute) - tumoare diagnosticat - timp de 6 luni dup itus - naintea interveniilor chirurgicale - timp de 1 lun dup TCCB. risc considerabil (contraindicaii relative) - hipertensiune arterial nalt - ictus hemoragic n anamnez - dereglri dinamice ale circulaiei cerebraleC. risc mare (efectul scontat depete riscul) - vrstnici - femei - hipertensiune arterial n anamnez - persoanele cu mas corporal mic

  • Hemoragii sistemiceUtilizarea fibrinoliticelor prezint:Risc f. mare (absolut contraindicate):intervenii chirurgicale, traume masive sau biopsii de organe n preceden- tele 6 sptmnihemoragii gastro-intestinale sau urogenitale n ultimele 6 luniDiateza hemoragic manifest n anamnezII. Risc considerabil (relativ contraindicate):puncia vaselor ce nu pot fi supuse compresieireanimare de durat (peste 10 min.) n dereglri ale cordului, pulmonilorIII. Risc prezent, dar efectul scontat depete riscul:retinopatie diabetic VrstniciFemeiNaterePersoane cu mas corporal micReanimarea cordului i respiraiei mai puin de 10 min

  • Dereglri imunologiceDe regul la utilizarea streptokinazei i anistreplazei i pot fi de 2 tipuri:Anafilactice (n 0,2% cazuri) - Administrarea profilactic a steroizilor nu este efectivSub form de:febr - artralgii -vasculiteIn suficien renal - manifestari interstiiale n pulmoni Hipotensiune arterialhipotensiune tranzitorie (sub 90 mm Hg)deseori cauzat de viteza mare de infuzie a streptokinazei i anistreplazeihipotensiune arterial marcat (circa 5% cazuri) ce necesit administrarea de vasoconstrictoare Rupturi de miocardcauzate de maladieCauzate de sindromul de reperfuzieMai rare la utilizarea fibrinoliticelor n primele 2 oreMai frecvente la utilizarea fibrinoliticelor peste 12 ore

  • Principiile de utilizare a fibrinoliticelor1. se indic ct mai precoce dup apariia primelor simptome ale trombozei2. Pot fi asociate cu antiagregantele i anticoagulantele3. Administrarea preventiv a heparinei e necesar la utilizarea urokinazei i t-AP4.la selectarea preparatului trebuie luate n consideraie att efectul litic, ct i RA5. Rezistena la fibrinolitice la 10-15% bolnavi cu tromboze arteriale6. n 5-20% cazuri se poate instala retromboza i ocluzia7. Dac n precedentele 3-6 luni pacienii au primit streptokinaz sau anistreplaz se prescrie t-AP pentru evitarea ocului anafilactic8. Streptokinaza i t-AP activeaz trombocitele din care considerente se recomand acid acetilsalicilic 160 mg/zi nainte sau ndat dup tromboliz timp ndelungat9. Pentru profilaxia retrombozei se poate recurge la:Utilizarea Heparinei dup tromboliz i/v bolus 100 UA/kg cu perfuzie ulterioar cte 1000 UA/or timp de 5 zile (APTT peste 2,5) cu doze nici 75-80 mg/zi acid acetilsalicilicb) Administrarea precoce i/v bolus 20000 UA heparin, apoi s/c peste 9 ore 12500UA La externarea pacientului acid acetilsalicilic 160-325 mg/zic) Actualmente se recomand metode mai noi: i/v abciximab; inhibitorii TrA2; der.prostaciclinei; lepirudina etc.

  • Streptokinaza Selectivitate mic pentru fibrin i trombiStare proteolitic plasmatic marcatn infarctul miocardic acut:asocierea cu ac.acetilsalicilic contribuie semnificativ la meninerea recanalizriiAvantajele asocierii cu heparina sunt minoreAsocierea cu anticoagulantele indirecte este probabil mai avantajoasRezultate optimale i beneficiu/risc cel mai favorabil la pacienii cu supradeni- velarea ST sau bloc de ramur, hipotensiune arterial, tahicardie, insuficien cardiac, oc cardiogennu este oportun la bolnavii cu IMA cnd ECG este normal i riscuri mai mici4. n tromboembolia arterei pulmonare :eficacitate mai mare la administrarea pn la 48 ore de la apariia simptomelorRezultate mai bune n embolia masiv i submasiv ce se suprapune pe unele maladii cardiopulmonare cauzate de decompensare hemodinamicbeneficii superioare celor prin heparin referitor la reperfuzia arterei pulmonare i la scderea presiunii n artera pulmonar

  • Streptokinaza (continuare)5. n tromboza venoas profund:este superioar heparinei (53% contra 6%) rezultate optime la iniierea tratamentului n decurs de 7 zile de la debut tromboliticul urmat de heparin este mai avantajos ca heparina singur tromboliza ca metod de rutin n tromboza acut cu obstruarea vaselor proximale uneori tromboliza poate fi util cnd trombusul venos este localizat n: vena cav inferioar, vena portal, vena renal, venele subclaviculare, venele intracraniene6. Ocluziile tromboembolice ale vaselor periferice:se indic n trombi mari extensivi sau embolii n arterele proximale mari cu ischemie avansat tromboliza e mai efectiv dac se iniiaz n primele 24 ore Rezultate mai superioare n situaiile acute e preferat de administrat i/a local sau perfuzie i/v sistemic7.Efectul trombolitic: se menine cteva ore (pn la 12-24 ore)dup terminarea perfuziei micorarea fibrinogenului se menine 24-36 ore cauzeaz micorarea vscozitii i agregrii eritrocitelorLa administrarea i/v se micoreaz PA i RVP i respectiv postsarcina

  • Controlul tratamentuluinaintea administrrii strptokinazei e necesar de determinat: - timpul de trombin (TT)- timpul de protrombin (TPT)timpul de tromboplastin parial activat (APTT)nivelul fibrinogenului Numrul trombocitelor2. Confirmarea efectului fibrinolitic prin:micorarea nivelului fibrinogenului i plasminogenuluiCreterea produselor degradrii fibrinei i fibrinogenuluiAcestea pot fi confirmate prin determinarea peste 4 ore a TT, TPT, APTT, fibrinogenului3.. la administrarea de scurt durat (0,5-3 ore) nu e necesar monitorizarea TT

  • Controlul tratamentului (continuare)4. La utilizarea de durat e obligator de determinat TT nainte i la 4-5 ore dup:dac TT este de 1,5-5 ori mai mare (activitate adecvat a sistemului fibrinolitic) examenul de laborator se repet la fiecare 12 ore pe tot parcursul tratamentuluidac TT nu este prelungit, dizolvarea trombusului e improbabil i trebuie o alt alternativ de tratamentdac TT este de 5 ori mai mare atunci:Se ntrerupe administrarea streptokinazei i TT se determin peste 2-3oreDac TT a ajuns la limitele terapeutice se reia tratamentul cu din doz.dac peste 4-5 ore TT se situeaz subterapeutic (sub 1,5) se poate reduce doza streptokinazei deoarece excesul de preparat complexeaz tot plasminogenul i nu mai este plasminogen disponibil s treac n plasmin5. n timpul tratamentului cu streptokinaz nu se fac puncii venoase nejustificate i injecii i/m

  • Principiile farmacocinetice i farmacodinamice de utilizare raional a substituenilor de volum plasmatic

  • Substituenii de volum plasmatic SOLUII CRISTALOIDESoluii saline: izotonesimple: sol. 0,9% NaClpolielectrolitice: sol. Riger, sol. Riger lactat, sol. Ringer Lok, acesol, disol, trisol, rehidron, glucosolan etc. hipotone simple: sol. 0,45% NaCl i/sau cu glucozpolielectrolitice: ionosteril HD5, ionosteril HF10 etc.hipertonesol. 5%, 10%, 20% NaCl 2. Soluii nesalinesol. 5%, 10%, 20% sau 40% glucoz sau fructoz

  • SOLUII COLOIDALEDextraniicu mas molecular mic: manitol, sorbitol, neopolividoncu mas molecular medie: dextran 40cu mas molecular mare: dextran 70Amidonurihidroxietilamidon3. Polimerii polipeptidicipoligelin, oxipoligelin, gelatin polisuccinat4. Preparatele sngeluialbumin uman

  • Caracteristica dextranilorFarmacocinetica: Injecia de 500-1000 ml a Dextranului 70 crete masa sanguin timp de aproximativ 12 ore. Dextranul se elimin prin urin n decurs de 3-4 zile, aproximativ 70%); o parte este captat de ctre sistemul reticulo-histocitar, unde persist timp de cteva sptmni, dup care se metabolizeaz.

  • Indicaii:Preparatele cu greutate molecular mare, n soluie 6% se folosesc pentru restabilirea masei sanguine dup oc septic, hemoragic, arsuri; dup intervenii chirurgicale pentru a preveni tromboemboliile.Preparatele cu greutate molecular mic, n soluie 10% se folosesc n strile de oc, unde predomin tulburrile de microcirculaie, datorit agregrii trombocitelor:arsuri grave;zdrobiri musculare;pancreatit acut;ileus;embolie grsoas;infarct miocardic;n chirurgia cardiovascular cu cord deschis;n circulaia extracorporal;chirurgie vascular;cu scop profilactic nainte de aortografie;n soluie 12% (hiperoncotic) se ntrebuineaz n sindromul nefrotic.

  • Reacii adverse:Prelungirea timpului de coagulare, rareori epistaxis, hematurie, hematemez. Din acest motiv, nu se va administra n caz de diatez hemoragic sau transfuzii sanguine abundente i recente. Reacii de sensibilizare: urticarie, coriz alergic, hipotensiune, greuri, vrsturi, edem Quincke, astm bronic i chiar oc anafilactic. Aceste reacii se datoresc eliberrii de histamin.

  • Contraindicaii i msuri de precauie:insuficiena cardiac i renal grav;tulburri hemostatice ca trombocitopenie sau hipofibrinogenemia.Dextranul se indic pentru o perioad scurt de timp, pn la aplicarea unei transfuzii.Nu se recomand combinarea dextranilor cu alte soluii. Pot avea loc reacii alergice. A nu se folosi n deshidratare la minori.

  • Albumina uman.Soluie izoton de 5% - acioneaz ca substituent de plasm n condiii de hipovolemie. Soluia hiperton de 25% - acioneaz prin aport de protein i reface volemia.Indicaii:Pentru refacerea volumului plasmatic;Sunt avantajoase n prezena hipoproteinemiei n arsuri, dup intervenii chirurgicale sau cnd se produc pierderi acute de snge.

  • PosologieSoluie izoton se ntroduce iniial n volum de 500 ml, repetnd eventual dup 30 minute. Doza recomandat pentru soluia hiperton este de 200-300 ml (cte 100 ml n cel puin 30 minute).Reacii adverse:Albumina uman este de regul bine suportat. Rareori provoac salivaie, grea, vom, reacii febrile.Contraindicaii:anemia grav;insuficiena cardiac sever.Bolnavii traumatizai trebuie supraveghiai, deoarece creterea presiunii arteriale poate declana hemoragie. n caz de deficit de pomp cardiac sau hipertensiune arterial este necesar pruden, iar perfuzia trebuie administrat lent (apare risc de suprancrcare circulatorie i edem pulmonar).