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09/01/2012 1
AntivirauxAntivirauxCESCES
BactériologieBactériologie--VirologieVirologie
Professeur Moussa Fafa CisséProfesseur Moussa Fafa Cissé
Médecin BiologisteMédecin BiologisteFaculté de Médecine de DakarFaculté de Médecine de Dakar
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IntroductionIntroduction
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HistoriqueHistorique
Viroses = infections plus fréquentesViroses = infections plus fréquentes
Développement timoré d·antivirauxDéveloppement timoré d·antiviraux
Peu molécules actives durant longtempsPeu molécules actives durant longtemps Il y a 20 ans progrès notoires à causeIl y a 20 ans progrès notoires à cause
Connaissance cycle multiplicationConnaissance cycle multiplication
Apparition du VIH
Apparition du VIH
Antiviraux sontAntiviraux sont
VirostatiquesVirostatiques inhibent multiplicationinhibent multiplication
Pas virucidesPas virucides détruisent pas virusdétruisent pas virus
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Défis de la chimiothérapieDéfis de la chimiothérapie
Problème de la sélectivité des ciblesProblème de la sélectivité des cibles
Cytotoxicité généraleCytotoxicité générale
Peu de cibles purement viralesPeu de cibles purement virales
Signes cliniques sont tardifsSignes cliniques sont tardifs
Traitement est «Traitement est « toujours tardiftoujours tardif »»
Reconstitution çaire impossibleReconstitution çaire impossible
Absence traitement virus lentsAbsence traitement virus lents
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Trois groupes d·antivirauxTrois groupes d·antiviraux
Molécules antivirales
Interférons Antiseptiques et désinfectants
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AntivirogrammeAntivirogramme
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PrincipePrincipe
EssaiEssai in vitroin vitro
Culture cellulaireCulture cellulaireVirus et molécule à testerVirus et molécule à tester
DéterminerDéterminer
Concentration inhibitrice 50% (CI
Concentration inhibitrice 50% (CI5050))
Cytotoxicité 50% de produitCytotoxicité 50% de produit
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Tests détermination CITests détermination CI5050
Réduction nombre plages de lyseRéduction nombre plages de lyse
Réduction effet cytopathiqueRéduction effet cytopathique
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Index thérapeutiqueIndex thérapeutique
Concentration cytotoxique 50% (CCConcentration cytotoxique 50% (CC5050))
Concentration inhibitrice 50% (CIConcentration inhibitrice 50% (CI5050))CCCC5050 // CICI5050
Plus il est élevé, plus antiviral est sélectifPlus il est élevé, plus antiviral est sélectif
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Molécules antiviralesMolécules antivirales
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Inhibiteurs de la fixationInhibiteurs de la fixation
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VIHVIH
Sulfate de dextranSulfate de dextran
Polyoside sulfatéPolyoside sulfatéAgitAgit in vitroin vitro sur le VIHsur le VIH
InefficaceInefficace in vivoin vivo non utilisénon utilisé
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VIHVIH
Inhibition liaisonInhibition liaison
CD4/CCR/CXCR4 et gp120CD4/CCR/CXCR4 et gp120
Blocage de la gp120Blocage de la gp120
Inhibition fusion péplosInhibition fusion péplos--membranemembrane
Blocage de la gp41Blocage de la gp41
Nombreuses molécules à l·étudeNombreuses molécules à l·étude
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Inhibiteurs de la pénétrationInhibiteurs de la pénétration
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InfluenzavirusInfluenzavirus
Molécules
Amantadine (amine tricyclique)
Rimantadine (dérivée amantadine) Spectre Influenzavirus A
Actives uniquement sur A
Inactives sur B et C Indication prévention grippe A
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InfluenzavirusInfluenzavirus
Protéine MProtéine M22 du matrixdu matrix
Fixe l·AmantadineFixe l·Amantadine
Gène de MGène de M22 est mutéest muté AmantadineAmantadine
Empêche transport des ions HEmpêche transport des ions H++
Diminution pH vacuole endocytoseDiminution pH vacuole endocytoseBlocage fusion péplos/membraneBlocage fusion péplos/membrane
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Inhibiteurs de la décapsidationInhibiteurs de la décapsidation
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PicornaviridaePicornaviridae
PléconarylPléconaryl
Se loge dans sillon sommet icosaèdreSe loge dans sillon sommet icosaèdre
Rigidifie capsideRigidifie capside pas décapsidationpas décapsidation SpectreSpectre in vitroin vitro
RhinovirusRhinovirus
EntérovirusEntérovirus Pas d·AMMPas d·AMM
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Inhibiteurs de la réplicationInhibiteurs de la réplication
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Caractères générauxCaractères généraux
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Cibles des moléculesCibles des molécules
ADN polymérases viralesADN polymérases virales
ARN polymérases viralesARN polymérases virales
Reverse transcriptaseReverse transcriptase
Thymidine kinase viraleThymidine kinase virale
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Deux groupes de moléculesDeux groupes de molécules
Analogues des nucléosidesAnalogues des nucléosides
Inhibiteurs compétitifs des pol viralesInhibiteurs compétitifs des pol viralesNon analogues des nucléosidesNon analogues des nucléosides
InhibiteursInhibiteurs nonnon compétitifs pol viralescompétitifs pol virales
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Mécanismes d·actionMécanismes d·action
Inhibiteurs nucléosidiques (IN)Inhibiteurs nucléosidiques (IN)
Nucléoside normal remplacé par INNucléoside normal remplacé par IN
ConséquencesConséquences Blocage synthèse génome viralBlocage synthèse génome viral
Synthèse génome viral anormalSynthèse génome viral anormal
Inhibiteurs non nucléosidiques (INN)Inhibiteurs non nucléosidiques (INN)Fixation directe sur enzyme viraleFixation directe sur enzyme virale
InaInactivation de l·enzyme viralectivation de l·enzyme virale
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Analogues des nucléosidesAnalogues des nucléosides
Anti herpétiquesAnti herpétiques
Anti rétroviraux (ARV)Anti rétroviraux (ARV) RibavirineRibavirine
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Non analogues des nucléosidesNon analogues des nucléosides
Anti rétroviraux (ARV)Anti rétroviraux (ARV)
NévirapineNévirapine
EfavirenzEfavirenzDelavirdineDelavirdine
EmivirineEmivirine
Anti herpétique : FoscarnetAnti herpétique : Foscarnet
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Analogues nucléosidiques (IN)Analogues nucléosidiques (IN)
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Anti herpétiquesAnti herpétiques
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Idoxuridine ou Iduviran, 1959Idoxuridine ou Iduviran, 1959
NatureNature
Nom : 5 iododésoxyuridineNom : 5 iododésoxyuridine
Analogue structural de la thymidineAnalogue structural de la thymidineCHCH33 en 5· remplacé par atome iodeen 5· remplacé par atome iode
SpectreSpectre
Trop toxique: intégré dans ADN çaireTrop toxique: intégré dans ADN çaireCollyre anti herpétiqueCollyre anti herpétique
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Trifluridine ou VirophtaTrifluridine ou Virophta
NatureNature
Nom: 5 fluorodésoxyuridineNom: 5 fluorodésoxyuridine
Analogue structural thymidineAnalogue structural thymidineCHCH33 en 5· remplacé par atome fluoreen 5· remplacé par atome fluore
SpectreSpectre
Trop toxique: intégré dans ADN çaireTrop toxique: intégré dans ADN çaireCollyre anti herpétiqueCollyre anti herpétique
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Adénine arabinoside ou VidarabineAdénine arabinoside ou Vidarabine
NatureNature
Analogue de la 2·Analogue de la 2·--désoxyadénosinedésoxyadénosine
Désoxyribose remplacé par arabinoseDésoxyribose remplacé par arabinose SpectreSpectre
HSV (encéphalite), VZVHSV (encéphalite), VZV
HBVHBVAssez toxique; mais voie généraleAssez toxique; mais voie générale
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Acycloguanosine ou Aciclovir, 1979Acycloguanosine ou Aciclovir, 1979
NatureNature
Analogue de la 2·Analogue de la 2·--désoxyguanosinedésoxyguanosine
Sucre remplacé par chaîne acycliqueSucre remplacé par chaîne acycliqueMécanismeMécanisme
Tri phosphoryle par la Tkv Tri phosphoryle par la Tkv
Puis intégré par ADNpol viralePuis intégré par ADNpol virale Spectre: HSV, VZV (peu toxique)Spectre: HSV, VZV (peu toxique)
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Tkv du HSV1Tkv du HSV1
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Dérivés de l·AciclovirDérivés de l·Aciclovir
Analogues de la 2·Analogues de la 2·--désoxyguanosinedésoxyguanosine
Valaciclovir ou ZelitrexValaciclovir ou Zelitrex
Prodrogue de l·AciclovirProdrogue de l·Aciclovir Famciclovir ou OravirFamciclovir ou Oravir
Prodrogue du PenciclovirProdrogue du Penciclovir
SpectreSpectreHSV, VZV (peu toxiques)HSV, VZV (peu toxiques)
Biodisponibilité orale meilleureBiodisponibilité orale meilleure
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Ganciclovir ou DHPG ou CymevanGanciclovir ou DHPG ou Cymevan
Analogues de la 2·Analogues de la 2·--désoxyguanosinedésoxyguanosine
Sucre remplacé par chaîne acycliqueSucre remplacé par chaîne acyclique
PhosphorylationPhosphorylation 11èreère phosphotransférase viralephosphotransférase virale
22èmeème et 3et 3èmeème kinases çaireskinases çaires
SpectreSpectreCMVCMV
Toxicité hématologique importanteToxicité hématologique importante
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09/01/2012 40
Cidofovir ou Vistide ou ForvadeCidofovir ou Vistide ou Forvade
Analogue phosphoryléAnalogue phosphorylé
Sucre remplacé par chaîne acycliqueSucre remplacé par chaîne acyclique
DihosphorylationDihosphorylation kinases çaireskinases çaires Intégré dans ADNv Intégré dans ADNv
SpectreSpectre
CMV : rétinites +++CMV : rétinites +++Néphrotoxicité réversibleNéphrotoxicité réversible
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Anti rétroviraux (ARV)Anti rétroviraux (ARV)
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Caractères communsCaractères communs
StructureStructure
Pentose modifié en 3·Pentose modifié en 3·
Absence du groupement hydroxyleAbsence du groupement hydroxyle SpectreSpectre
VIH1VIH1
VIH
2VIH
2 Cible : reverse transcriptase (inhibée)Cible : reverse transcriptase (inhibée)
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Azidothymine: Zidovudine, RetrovirAzidothymine: Zidovudine, Retrovir
NatureNature
Analogue de la thymidineAnalogue de la thymidine
Pentose: OH en 3· remplacé par azidePentose: OH en 3· remplacé par azideMécanismeMécanisme «« terminateur de chaîneterminateur de chaîne »»
Tri phosphoryle kinases çairesTri phosphoryle kinases çaires
Intégré par RT dans ADNv Intégré par RT dans ADNv Nom usuel: AZT; AMM en 1987Nom usuel: AZT; AMM en 1987
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Azidothymine: Zidovudine, RetrovirAzidothymine: Zidovudine, Retrovir
Affinité pour RT Affinité pour RT >> ADNpol cellulaireADNpol cellulaire
S·oppose à infection nouvelles cellulesS·oppose à infection nouvelles cellules Aucune action sur le provirusAucune action sur le provirus
Toxicité élevée: anémie, neutropénie ++ Toxicité élevée: anémie, neutropénie ++
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Seconde génération ARVSeconde génération ARV
Didanosine: ddi, VidexDidanosine: ddi, Videx pancréatitepancréatite
Zalcitabine: ddc, HividZalcitabine: ddc, Hivid neuropathiesneuropathies
Stavudine: d4T, ZeritStavudine: d4T, Zerit neuropathiesneuropathies
Lamivudine: 3TC, EpivirLamivudine: 3TC, Epivir
ZeflixZeflix HBVHBV
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09/01/2012 46
Troisième génération ARVTroisième génération ARV
Abacavir: ZiagenAbacavir: Ziagen
Emtricitabine: CoviracilEmtricitabine: Coviracil
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09/01/2012 47
Analogue de nucléotideAnalogue de nucléotide
TenofovirTenofovir
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Ribavirine ou Virazole ou RebetolRibavirine ou Virazole ou Rebetol
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Caractères générauxCaractères généraux
TroublesTroubles
NeurologiquesNeurologiques
HématologiquesHématologiques Analogue nucléosidique de la guanosineAnalogue nucléosidique de la guanosine
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09/01/2012 50
Spectre de la RibavirineSpectre de la Ribavirine
Virus hépatite CVirus hépatite C voie oralevoie orale
Virus respiratoire syncytialVirus respiratoire syncytial aérosolaérosol Virus LassaVirus Lassa voie veineusevoie veineuse
InfluenzavirusInfluenzavirus
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Inhibiteurs non nucléosidiquesInhibiteurs non nucléosidiques(INN)(INN)
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09/01/2012 52
Anti rétrovirauxAnti rétroviraux
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09/01/2012 53
Caractères générauxCaractères généraux
Structure propre à chaque moléculeStructure propre à chaque molécule
Bonne biodisponibilité oraleBonne biodisponibilité orale
Toxicité faible; demiToxicité faible; demi--vie longuevie longue Apparition rapide mutantsApparition rapide mutants--RR associerassocier
Deux IN et/ouDeux IN et/ou
Anti protéasesAnti protéases Spectre: VIHSpectre: VIH11 uniquementuniquement
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Molécules INNMolécules INN
Névirapine ou ViramuneNévirapine ou Viramune
Efavirenz ou SustivaEfavirenz ou Sustiva Délavirdine ou RescriptorDélavirdine ou Rescriptor
Emivirine ou CoEmivirine ou Co--ActinonActinon
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Anti herpétiqueAnti herpétique
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Foscarnet ou PFA ou FoscavirFoscarnet ou PFA ou Foscavir
Structure: analogue de pyrophosphateStructure: analogue de pyrophosphate
Acide phosphonoformiqueAcide phosphonoformique
Sous forme trisodiqueSous forme trisodique Action sur la réplicationAction sur la réplication
Inhibe ADNpol viraleInhibe ADNpol virale
Spectre: HSV, VZV, CMVSpectre: HSV, VZV, CMV Toxicité rénale très importanteToxicité rénale très importante
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Inhibiteurs de la maturationInhibiteurs de la maturation
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09/01/2012 58
Cibles des moléculesCibles des molécules
Spectre = VIH uniquementSpectre = VIH uniquement
VIHVIH11
VIHVIH22
Cible = protéase viraleCible = protéase virale
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Mécanismes d·actionMécanismes d·action
Protéines du gène polProtéines du gène pol
ProtéaseProtéase
EndonucléaseEndonucléase IntégraseIntégrase
Reverse transcriptaseReverse transcriptase
Gènes gag et polGènes gag et pol protéase viraleprotéase virale Gène env Gène env enzyme çaireenzyme çaire
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Principales moléculesPrincipales molécules
Indinavir: CrixivanIndinavir: Crixivan
Nelfinavir: ViraceptNelfinavir: Viracept
Ritonavir: NorvirRitonavir: Norvir Saquinavir: Invirase ou FortovaseSaquinavir: Invirase ou Fortovase
Amprénavir: AgeneraseAmprénavir: Agenerase
Lopinavir: utilisé associé au RitonavirLopinavir: utilisé associé au Ritonavir
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Inhibiteurs de la libérationInhibiteurs de la libération
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09/01/2012 62
Cibles des moléculesCibles des molécules
Spectre = InfluenzavirusSpectre = Influenzavirus
Influenzavirus AInfluenzavirus A
Influenzavirus BInfluenzavirus B Cible = neuraminidase viraleCible = neuraminidase virale
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09/01/2012 63
Mécanisme d·actionMécanisme d·action
Neuraminidase viraleNeuraminidase virale
Clive résidus d·acide sialiqueClive résidus d·acide sialique
Libère virus filsLibère virus fils
Facilite diffusion virus dans mucusFacilite diffusion virus dans mucus
MoléculesMolécules
Fixation au site catalytique de l·enzymeFixation au site catalytique de l·enzyme Inhibent son activitéInhibent son activité
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09/01/2012 64
Principales moléculesPrincipales molécules
Zanamivir ou RelenzaZanamivir ou Relenza
Biodisponibilité très faible voie oraleBiodisponibilité très faible voie orale
Administre localement : inhalationAdministre localement : inhalationOseltamivir ou TamifluOseltamivir ou Tamiflu
Voie oraleVoie orale
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09/01/2012 65
Résistances aux ARVRésistances aux ARV
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09/01/2012 66
Émergence des mutantsÉmergence des mutants--RR
MutantsMutants--RR
Existent pour tout ARVExistent pour tout ARV
Résistance souvent croisée entre ARVRésistance souvent croisée entre ARVde la même classe thérapeutiquede la même classe thérapeutique
Relation directe entreRelation directe entre
Apparition mutantsApparition mutants--RR
Degré Réplication viraleDegré Réplication virale
Conséquences : instaure une trithérapieConséquences : instaure une trithérapie
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09/01/2012 67
Trithérapie de baseTrithérapie de base
2 analogues nucléosidiques2 analogues nucléosidiques
Une anti protéaseUne anti protéase
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09/01/2012 68
Autres trithérapiesAutres trithérapies
AssociationAssociation
2 analogues nucléosidiques2 analogues nucléosidiques
Un inhibiteur non nucléosidiqueUn inhibiteur non nucléosidique Trois analogues nucléosidiquesTrois analogues nucléosidiques
Exemple du Trizivir composé deExemple du Trizivir composé de
Abacavir + Lamivudine + ZidovudineAbacavir + Lamivudine + Zidovudine
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09/01/2012 69
InterféronsInterférons
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09/01/2012 70
HistoriqueHistorique
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09/01/2012 71
Isaacs et Lidemann, 1957Isaacs et Lidemann, 1957
Cellules membrane chorioCellules membrane chorio--allantoïdienneallantoïdienne
Infectées par virus grippe inactivéInfectées par virus grippe inactivé
Produisent un «Produisent un « facteurfacteur » protégeant» protégeant Cellules saines contre virus grippe vivantCellules saines contre virus grippe vivant
National Institute Medicinal ResearchNational Institute Medicinal ResearchLondresLondres
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09/01/2012 72
«« FacteurFacteur » protégeant» protégeant
Propriétés antiviralesPropriétés antivirales
Propriétés antiPropriétés anti--proliférativesprolifératives
Propriétés immunoPropriétés immuno--stimulentesstimulentes
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09/01/2012 73
Définition des interféronsDéfinition des interférons
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09/01/2012 74
Définition 1Définition 1
Protéines d·information cellulaireProtéines d·information cellulaire
Induites par une infection viraleInduites par une infection virale
Conférant aux cellules sainesConférant aux cellules saines
Un état de résistance aux virusUn état de résistance aux virus
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09/01/2012 75
Définition 2Définition 2
Cytokines à triple actionCytokines à triple action
Antivirale : inhibe réplication viraleAntivirale : inhibe réplication virale
Anti proliférative: allonge cycle çaireAnti proliférative: allonge cycle çaire
ImmunoImmuno--modulatrice: augmentemodulatrice: augmenteactivité macrophages et NKactivité macrophages et NK
Produites parProduites par
Leucocytes, lymphocytes T Leucocytes, lymphocytes T FibroblastesFibroblastes
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09/01/2012 76
Classification des interféronsClassification des interférons
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09/01/2012 77
ClassificationClassification
Type I Type I 4 sous4 sous--typestypes
Interférons alpha : IFNInterférons alpha : IFNEE
Interférons bêta : IFNInterférons bêta : IFN F F InterféronsInterférons [[
InterféronsInterférons XX
Type II Type II 1 sous1 sous--typetype InterféronsInterférons gamma : IFNgamma : IFNKK
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Cellules productricesCellules productrices
Lymphocytes et fibroblastesLymphocytes et fibroblastes
IFN de type IIFN de type I
Protéines de 166 acides aminésProtéines de 166 acides aminés Lymphocytes T, T cytotoxiques, NKLymphocytes T, T cytotoxiques, NK
IFN de type IIIFN de type II
Protéines de 146 acides aminésProtéines de 146 acides aminés Signal de l·induction de l·IFN de type I Signal de l·induction de l·IFN de type I
est l·ARN bicaténaire viralest l·ARN bicaténaire viral
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09/01/2012 79
Production des interféronsProduction des interférons
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09/01/2012 80
Production naturelleProduction naturelle
SourcesSources
LeucocytesLeucocytes
FibroblastesFibroblastes RendementsRendements
FaiblesFaibles
Coûts élevésCoûts élevés InducteursInducteurs : ARN des Paramyxovirus: ARN des Paramyxovirus
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09/01/2012 81
Production industrielleProduction industrielle
Purifier l·ARNm de l·IFNPurifier l·ARNm de l·IFN
Rétro transcrire l·ARNm en ADNRétro transcrire l·ARNm en ADN
Cloner l·ADN dans un plasmideCloner l·ADN dans un plasmide
Exprimer le plasmide dans une bactérieExprimer le plasmide dans une bactérie
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09/01/2012 82
Déclenchement de la synthèseDéclenchement de la synthèse
Gène de l·IFNGène de l·IFN
Est réprimé dans la cellule normaleEst réprimé dans la cellule normale
Déréprimé lors infection virale parDéréprimé lors infection virale par Acides nucléiques virauxAcides nucléiques viraux
Protéines viralesProtéines virales
Gène de l·IFNGène de l·IFN AARNmRNm IFNIFN
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09/01/2012 83
Biologie des interféronsBiologie des interférons
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09/01/2012 84
Activité antiviraleActivité antivirale
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09/01/2012 85
Caractères communsCaractères communs
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09/01/2012 86
Caractères généraux 1Caractères généraux 1
Première activité reconnuePremière activité reconnue
Due essentiellement aux IFNDue essentiellement aux IFN EE etet F F
Provoquée par la majorité des virosesProvoquée par la majorité des viroses Activité indirecteActivité indirecte
Déclenche production enzymes antiviralesDéclenche production enzymes antivirales
Enzymes inactives au départEnzymes inactives au départActivées après par constituants du virusActivées après par constituants du virus
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09/01/2012 87
Caractères généraux 2Caractères généraux 2
Spécificité cellules productricesSpécificité cellules productrices
Récepteurs çaires spécifiques d·IFNRécepteurs çaires spécifiques d·IFN
État antiviral induit dans cellules sainesÉtat antiviral induit dans cellules saines Y persiste plusieurs jours Y persiste plusieurs jours
Réapparaît avec une nouvelle infectionRéapparaît avec une nouvelle infection
Pas de spécificité viralePas de spécificité virale
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09/01/2012 88
Mécanisme activité anti viraleMécanisme activité anti virale
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09/01/2012 89
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09/01/2012 90
Production de l·IFNProduction de l·IFN
IFN produit dans une cellule infectéeIFN produit dans une cellule infectée
IFN diffuse hors de cette celluleIFN diffuse hors de cette cellule
Se fixe sur une cellule saine a nSe fixe sur une cellule saine a n°° d·und·unrécepteur codé par le chromosome 21récepteur codé par le chromosome 21
IFN entre alors dans la cellule saineIFN entre alors dans la cellule saine
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09/01/2012 91
2·2·--5·oligoadénylate synthétase5·oligoadénylate synthétase
Catalyse synthèse oligomères d·adénineCatalyse synthèse oligomères d·adénine
Qui active la ribonucléase (RNAseL)Qui active la ribonucléase (RNAseL)
D·où dégradation des ARNmv et ARNmcD·où dégradation des ARNmv et ARNmc
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09/01/2012 92
Protéine kinase PProtéine kinase P
Est une sérineEst une sérine--thréonine kinasethréonine kinase
Inhibe activité facteur élongation EF2Inhibe activité facteur élongation EF2 D·où réduction synthèse protéines virusD·où réduction synthèse protéines virus
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09/01/2012 93
Protéine Mx = GTPaseProtéine Mx = GTPase
Inhibe multiplication virale en bloquantInhibe multiplication virale en bloquant
Transport nucléocapsideTransport nucléocapside
Synthèse ARNv Synthèse ARNv Spectre de la protéine MxSpectre de la protéine Mx
Orthomyxoviridae, ParamyxoviridaeOrthomyxoviridae, Paramyxoviridae
Rhabdoviridae, TogaviridaeRhabdoviridae, Togaviridae Types: MxA et MxBTypes: MxA et MxB IFNIFN EE etet F F
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09/01/2012 94
Oxyde nitrique synthétaseOxyde nitrique synthétase
Catalyse oxydation arginineCatalyse oxydation arginine citrullinecitrulline
D·où production d·oxyde nitriqueD·où production d·oxyde nitrique Agent cytotoxique tuant çlles infectéesAgent cytotoxique tuant çlles infectées
ARN spécifiqueARN spécifique
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09/01/2012 95
ARN spécifiqueARN spécifiqueadénosine désaminaseadénosine désaminase
Catalyse désamination adénosineCatalyse désamination adénosine inosineinosine
D·où modification postD·où modification post--transcriptionnelletranscriptionnelle D·où altération activité ARNmv et ARNmcD·où altération activité ARNmv et ARNmc
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09/01/2012 96
Activité immunoActivité immuno--modulatricemodulatrice
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09/01/2012 97
Support = IFNSupport = IFNKK
Il est produit par les cellules Th1Il est produit par les cellules Th1
AActivées par l·antigène viralctivées par l·antigène viral
IlIl déclenche alors immunodéclenche alors immuno--stimulationstimulation
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09/01/2012 98
AugmentationAugmentation
ExpressionExpression
Molécules classes I et II du CMHMolécules classes I et II du CMH
Sur les cellules B et les macrophagesSur les cellules B et les macrophages
Expression des récepteur ILExpression des récepteur IL--22
Sur cellules T cytotoxiquesSur cellules T cytotoxiques
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 99/149
09/01/2012 99
FavorisationFavorisation
Activité des cellules NKActivité des cellules NK
Activation macrophages et polynucléairesActivation macrophages et polynucléaires Inhibition cellules Th2Inhibition cellules Th2 renforce Th1renforce Th1
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 100/149
09/01/2012 100
Activité anti proliférativeActivité anti proliférative
h b d l é lh b d l é l
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 101/149
09/01/2012 101
Inhibition de la réplicationInhibition de la réplication
Cellules NKCellules NK
Cellules lymphokine activated killerCellules lymphokine activated killer Tumor infiltrated lymphocyteTumor infiltrated lymphocyte
d d l·d d l·
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09/01/2012 102
Induction de l·expressionInduction de l·expression
Gènes suppresseurs tumeurs (IRFGènes suppresseurs tumeurs (IRF--1)1)
Apoptose cellulaireApoptose cellulaire
P éi kiP éi ki
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 103/149
09/01/2012 103
Protéine kinaseProtéine kinase
Stimule activité suppresseur de tumeurStimule activité suppresseur de tumeur
Induit apoptose cellulaireInduit apoptose cellulaireMédie stimulation plusieurs gènesMédie stimulation plusieurs gènes
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 104/149
09/01/2012 104
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 105/149
09/01/2012 105
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 106/149
09/01/2012 106
Activité inflammatoireActivité inflammatoire
I fl ti S i d· tiI fl ti S i d· ti
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 107/149
09/01/2012 107
Inflammation = Synergie d·actionInflammation = Synergie d·action
Interféron gammaInterféron gamma
Tumor Necrosis Factor (TNF)Tumor Necrosis Factor (TNF)
M d lité d l iM d lité d l i
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 108/149
09/01/2012 108
Modalités de la synergieModalités de la synergie
IFNIFNKK amplifie production de TNF paramplifie production de TNF par
LPSLPS
Autres antigènes bactériensAutres antigènes bactériens Synergie IFN + TNFSynergie IFN + TNF
Synthèse ILSynthèse IL--6 dans les monocytes6 dans les monocytes
Activation gène de la NO synthétaseActivation gène de la NO synthétase
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09/01/2012 109
Indications des IFNIndications des IFN
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09/01/2012 110
Molécules disponiblesMolécules disponibles
I féI fé
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09/01/2012 111
InterféronInterféron EE
Laroféron: IFNLaroféron: IFNEE--2a2a
RoféronRoféron--A: IFNA: IFNEE--2a2a
Viraféron: IFNViraféron: IFNEE--2b2b
Introna: IFNIntrona: IFNEE--2b2b
I t féI t fé FF
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09/01/2012 112
InterféronInterféron F F
Avonex: IFNAvonex: IFN F F11--aa
Rebif:I
FNRebif:I
FN F F11--aa
Betaferon: IFNBetaferon: IFN F F11--bb
I t féI t fé
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09/01/2012 113
InterféronInterféron KK
Imukin IFNImukin IFNKK11--bb
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09/01/2012 114
Indications selon la pathologieIndications selon la pathologie
VirologieVirologie
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09/01/2012 115
VirologieVirologie
HépatiteHépatite BB chroniquechronique
H
épatiteH
épatite CC chroniquechronique KératiteKératite herpétiqueherpétique
OncologieOncologie
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09/01/2012 116
OncologieOncologie
LeucémieLeucémie àà tricholeucocytestricholeucocytes
PapillomePapillome laryngélaryngé
CancerCancer dudu reinrein SarcomeSarcome dede KaposiKaposi
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09/01/2012 117
Inhibition des défensesInhibition des défenses
antivirales çaires par E6 et E7antivirales çaires par E6 et E7
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09/01/2012 118
Indications selon le type d·IFNIndications selon le type d·IFN
IFN alphaIFN alpha
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09/01/2012 119
IFN alphaIFN alpha
HépatitesHépatites BB etet CC chroniqueschroniques
KératiteKératite herpétiqueherpétique
LeucémiesLeucémies àà tricholeucocytestricholeucocytes
LeucémiesLeucémies myéloïdesmyéloïdes chroniqueschroniques
LymphomeLymphome nonnon hodgkinienhodgkinien
LymphomeLymphome cutanécutané àà cellulescellules T T
CancerCancer dudu reinrein avecavec métastasesmétastases
Autres IFNAutres IFN
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09/01/2012 120
Autres IFNAutres IFN
InterféronInterféron bêtabêta
PousséesPoussées évolutivesévolutives sclérosesclérose enen plaqueplaque
InterféronInterféron gammagamma
GGranulomatoseranulomatose septiqueseptique chroniquechronique
(déficit(déficit dede lala phagocytose)phagocytose)
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09/01/2012 121
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09/01/2012 122
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09/01/2012 123
Effets secondairesEffets secondaires
Caractères des effetsCaractères des effets
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09/01/2012 124
Caractères des effetsCaractères des effets
Doses dépendantesDoses dépendantes
TemporairesTemporaires Réversibles arrêt traitementRéversibles arrêt traitement
Effets secondairesEffets secondaires
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09/01/2012 125
Effets secondairesEffets secondaires
Syndrome pseudo grippalSyndrome pseudo grippal
AsthénieAsthénie
Céphalée, arthralgiesCéphalée, arthralgies
Fièvre, frissonsFièvre, frissons
Troubles digestifsTroubles digestifs
Nausées, vomissementsNausées, vomissements
Diarrhées, douleurs abdominalesDiarrhées, douleurs abdominales
Effets secondairesEffets secondaires
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Effets secondairesEffets secondaires
Vertiges, hypotensionVertiges, hypotension
Tremblement, trouble mémoireTremblement, trouble mémoire
DépressionDépression
TouxToux
Sécheresse peau, alopécieSécheresse peau, alopécie
Modification acuité visuelleModification acuité visuelle
Surveillance régulièreSurveillance régulière
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09/01/2012 127
Surveillance régulièreSurveillance régulière
BiologiqueBiologique
HémogrammeHémogramme
Exploration fonctions rénalesExploration fonctions rénalesExploration fonctions thyroïdiennesExploration fonctions thyroïdiennes
CliniqueClinique
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09/01/2012 128
Mesure du taux d·interféronMesure du taux d·interféron
Produits pathologiquesProduits pathologiques
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Produits pathologiquesProduits pathologiques
SangSang
Liquide céphalorachidienLiquide céphalorachidien
Dosage biologiqueDosage biologique
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09/01/2012 130
Dosage biologiqueDosage biologique
Titrage d·un virus sensible à IFNTitrage d·un virus sensible à IFN
Sur cellules de la MCASur cellules de la MCA
Unité = réduction 50% croissance virusUnité = réduction 50% croissance virus Résultats du dosageRésultats du dosage
Seuil détection 1Seuil détection 1--2 UI/ml2 UI/ml
Valeur normale < 2 UI/mlValeur normale < 2 UI/ml
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 131/149
09/01/2012 131
Autres méthodesAutres méthodes
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 132/149
09/01/2012 132
Autres méthodesAutres méthodes
Dosage immunologiqueDosage immunologique
ELISA, RIAELISA, RIA
FluorimétrieFluorimétrie Dosage des anticorps anti IFNDosage des anticorps anti IFN
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 133/149
09/01/2012 133
Chimioprophylaxie antiviraleChimioprophylaxie antivirale
IndicationsIndications
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 134/149
09/01/2012 134
IndicationsIndications
Prévention sur terrain affaiblis/à risquePrévention sur terrain affaiblis/à risque
Sujet soufrant de cancerSujet soufrant de cancer
Traitement immunosuppresseursTraitement immunosuppresseursSujets infectés par le VIH Sujets infectés par le VIH
Chimioprophylaxie post exposition au virusChimioprophylaxie post exposition au virus
Prévention par des moléculesPrévention par des molécules
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09/01/2012 135
Prévention par des moléculesPrévention par des molécules
Greffes d·organesGreffes d·organes AciclovirAciclovir
Greffe curGreffe cur--poumon, rein, moellepoumon, rein, moelle
Prévenir infection à CMVPrévenir infection à CMV
Épidémie de grippeÉpidémie de grippe AmantadineAmantadine
CardiopathiesCardiopathies
Infection respiratoire chroniqueInfection respiratoire chronique
VieillardVieillard
Réactivations HSV2Réactivations HSV2 AciclovirAciclovir
Prévention par des anticorpsPrévention par des anticorps
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09/01/2012 136
Prévention par des anticorpsPrévention par des anticorps
Hépatite AHépatite A IgG polyvalentesIgG polyvalentes
VaricelleVaricelle IgG polyvalentesIgG polyvalentes
Hépatite B chez nnéHépatite B chez nné IgG spécifiquesIgG spécifiques RageRage IgG spécifiquesIgG spécifiques
Accident exposition au sangAccident exposition au sang
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 137/149
09/01/2012 137
Accident exposition au sangAccident exposition au sang
Associer ARVAssocier ARV
Deux analogues nucléosidiquesDeux analogues nucléosidiques
Une anti protéaseUne anti protéaseModalitésModalités
Débuter dans 4 heures suivant AESDébuter dans 4 heures suivant AES
Durée: 4 semainesDurée: 4 semaines
Tenir compte statut patient sourceTenir compte statut patient source
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09/01/2012 138
AntiseptiquesAntiseptiques -- DésinfectantsDésinfectants
Groupes de moléculesGroupes de molécules
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 139/149
09/01/2012 139
Groupes de moléculesGroupes de molécules
Aldéhydes = désinfectantsAldéhydes = désinfectants
Formol 1%, glutaraldéhyde 2%Formol 1%, glutaraldéhyde 2%
SpectreSpectre : tout virus: tout virus
IndicationsIndications : matériel médical: matériel médical
Alcools = antiseptiquesAlcools = antiseptiquesÉthanol 70Éthanol 70°°, éthylène glycol, éthylène glycol
SpectreSpectre : virus enveloppés sauf HBV: virus enveloppés sauf HBV IndicationsIndications : peau, matériel médical: peau, matériel médical
Groupes de moléculesGroupes de molécules
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 140/149
09/01/2012 140
pp
Oxydants = désinfectants, antiseptiquesOxydants = désinfectants, antiseptiques
ProduitsProduits
Javel, dakin, bétadine, alcool iodéJavel, dakin, bétadine, alcool iodé Permanganate de potassium 0,01%Permanganate de potassium 0,01%
SpectreSpectre : tout virus: tout virus
IndicationsIndications : peau, matériel médical: peau, matériel médical
DiversDivers : savons,: savons, F F propiolactonepropiolactone
Groupes de moléculesGroupes de molécules
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09/01/2012 141
pp
Oxydants = désinfectants, antiseptiquesOxydants = désinfectants, antiseptiques
ProduitsProduits
Javel, dakin, bétadine, alcool iodéJavel, dakin, bétadine, alcool iodé Permanganate de potassium 0,01%Permanganate de potassium 0,01%
SpectreSpectre : tout virus: tout virus
IndicationsIndications : peau, matériel médical: peau, matériel médical
DiversDivers : savons,: savons, F F propiolactonepropiolactone
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 142/149
09/01/2012 142
Résumé généralRésumé général
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09/01/2012 143
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 144/149
09/01/2012 144
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 145/149
09/01/2012 145
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http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 146/149
09/01/2012 146
5/12/2018 Antiviraux CES - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/antiviraux-ces 147/149
09/01/2012 147
InfluenzavirusInfluenzavirus
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09/01/2012 148
Fixation et libération (neuraminidase)Fixation et libération (neuraminidase)
Oseltamivir, ZanamivirOseltamivir, Zanamivir
FusionFusion--décapsidation (protéine Mdécapsidation (protéine M22))
Amantadine, RimantadineAmantadine, Rimantadine
AssemblageAssemblage--maturation (protéine Mmaturation (protéine M22))
Amantadine, RimantadineAmantadine, Rimantadine
Transcription et réplication (enzymes)Transcription et réplication (enzymes)
RibavirineRibavirine
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MerciMerci