Upload
marinazivanovic6
View
99
Download
5
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Lekovi protiv virusnih infekcija
Citation preview
Antivirusni lekovi
Dr Saša M. Trailović
• Virusi su intracelularni paraziti čija replikacija zavisi odmetaboličkih procesa ćelije domaćina.
• Supstance koje inhibišu replikaciju virusa istovremenoinhibišu i neku od značajnih funkcija u ćeliji domaćina.
• Iz ovih razloga je jasno zašto je do sada uveden relativnomali broj antivirusnih lekova u terapiju.
virus ptičjeg gripa
• Replikacija virusa često dostiže maksimum u vreme
kada se pojavljuju prvi simptomi bolesti.
• Da bi antivirusni lekovi delovali, odnosno sprečili
replikaciju virusa, moraju se primeniti pre početka
bolesti, kao HEMIOPROFILAKSA.
• Primeri:
– AMATADIN protiv virusa herpesa.
– METISAZON protiv virusa boginja.
• U nekim infekcijama (virus herpesa) replikacija virusa
se nastavlja i posle pojave simptoma bolesti, tada
lekovi doprinose ozdravljenju.
• Za lakše razumevanje dejstva antivirusnih lekova potrebno je
poznavanje procesa u toku replikacije virusa:
1. Adsorpcija na i prodiranje u ćelije domaćina
2. Oslobađanje virusne nukleinske kiseline
3. Sinteza raznih regulatornih proteina (polimeraza nukleinskih kiselina)
4. Sinteza RNA i DNA
5. Sinteza kasnih strukturnih proteina
6. Sazrevanje (maturacija) virusnih partikula
7. Oslobađanje virusa iz ćelije
MESTO I MEHANIZAM DELOVANJA
Prema mestu i mehanizmu delovanja antivirusni lekovi supodeljeni na:
1. Lekovi koji deluju na adsorpciju i prodiranje virusa uosetljivu ćeliju
2. Lekovi koji deluju na sintezu ranih proteina
3. Lekovi koji deluju na sintezu RNA i DNA
4. Lekovi koji deluju na sintezu kasnih (strukturnih)proteina
5. Lekovi koji deluju na formiranje (maturaciju) virusnihpartikula i njihovo oslobadjanje iz ćelije.
Prodiranje u ćeliju Blokada: Enfuvirtid (HIV)
Blokada: Amantadin (influenca A)
Otkrivanje
Rana sinteza proteina
Sinteza nukleinske kiseline
Kasna sinteza proteina
Pakovanje i sakupljanje
Oslobađanje virusa
Adsorpcija
virusa
Blokada: Inhibitori neuraminidaze (influenca)
Blokada: Rifampicin (vakcinija)
Blokada: Inhibitori reverznetranskriptaze, analozi purinai pirimidina
Blokada: Metisazon (variola), inhibitori proteaza
Blokada: Fomivirsen(citomegalovirus)
Ćelijska membrana
Ćelijska membrana
• Gama-globulini
– Gama-globulini sadrže specifična antitela protivpovršinskih antigena nekih virusa i ometaju ulazak togvirusa u ćeliju.
– Ukoliko se primene intramuskularno za vreme ranogperioda inkubacije mogu značajno da modifikuju tokinfekcije virusima.
– Protektivno dejstvo gama-globulina traje 2 do 3 nedelje.
• Amantadin
– Tetraciklični amin, inhibiše adsorpciju i penetraciju virusainfluence A u ćeliju životinja i ljudi.
– Dobro se resorbuje iz creva, a izlučuje u nepromenjenomobliku preko bubrega.
– Ako se primeni pre infekcije smanjuje rizik od njenograzvoja za 50-90%.
– Ukoliko se primeni u toku bolesti skraćuje njeno trajanje.
• Influenca A virus, influenca C virus, Sendai virus i virus
lažnog besnila.
• Ima i neželjene efekte, uglavnom vezan veza CNS,
njegova stimulacija posebno u visokim dozama.
• ACIKLOVIR, VIDARABIN, IDOKSURIDIN, RIBAVIRIN,
AZIDOTIMIDIN
• Svi ovi lekovi inhibišu intracelularnu sintezu proteina i
nukleinskih kiselina.
• Aciklovir
– Purinski nukleozidni analog sa niskom toksičnosti za ćelijudomaćina.
– U inficiranoj ćeliji aciklovir se pod dejstvom virusne timidin-kinaze pretvara u aktivne oblike (monofosfat, difosfat,trifosfat).
– U fosforilisanom obliku, aciklovir inhibiše virusnu DNApolimerazu.
– Aciklovir deluje protiv virusa herpes simplex 1 i 2, i to kakoposle peroralne tako i posle parenteralne primene.
• Aciklovir spada u tzv. „suicidne supstance“,mehanizmom samoubilačke inaktivacije aciklovir-
trifosfat se inkorporiše u virusnu DNA dovodeći do
ireverzibilne inaktivacije DNA-polimeraze.
• Za vreme terapije mogu da se pojave sojevi virusa
kojima nedostaje timidin-kinaza i koji su zbog toga
postali rezistentni prema acikloviru.
• Primenuje se oralno, intravenski i lokalno.
• U veterinarskoj medicini odobren je za lečenje FHV-1
• Vidarabin
– U unutrašnjosti ćelije inhibiše virusnu DNA polimerazu(efikasnije nego DNA polimerazu ćelija sisara).
– U terapijske svrhe primenjuje se lokalno i parenteralnoprotiv infekcija virusom herpesa u oku i centralnomnervnom sistemu
– Slabije deluje protiv infekcija lokalizovanih na koži isluzokožama
– Neželjeni efekti su gastrointestinalni poremećaji iimunosupresija manjeg stepena.
– U veterinarskoj medicini odobren je za lečenje FHV-1.
• Idoksuridin– Prvenstveno deluje protiv DNA virusa, posebno herpes
simpleks i varičela zoster virusa.
• Ribavirin– Sintetski triazolni nukleozid, koji deluje protiv DNA i RNAvirusa.
– Inhibiše inozin-monofosfat-dehidrogenazu.
– Ima efekte kod infekcija izazvanih virusom influence A,parainfluence i dr.
– adenovirusi, herpesvirusi, orthomiksovirusi,paramiksovirusi, poksvirusi i dr.
• Azidotimidin
– Inhibiše virus humane imunodeficijencije (HIV) iz gruperetrovirusa.
– Azidotimidin inhibiše virusnu DNA polimerazu (reverznutranskriptazu), time inhibiše virusnu DNA i zaustavljareplikaciju virusa.
– Azidotimidin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnogtrakta, a zatim se ravnomerno raspodeljuje po tkivima.
– Najvažnija indikacija za azidotimidin je sindrom stečeneimunodeficijencije (AIDS), au vet. medicini FIV i FeLV.
• Oseltamivir (Tamiflu)
– Koristi se za lečenje i preveniranje infekcija virusom
influence A i B od 1999. godine.
– Oseltamivir je “prodrug”, koji in vitro ne deluje na viruse, da
bi se aktivirao mora da dospe u jetru gde pod dejstvom
mikrozomalnih enzima prelazi u oseltamivir-karboksilat.
– Oseltamivir-karboksilat deluje kao inhibitor virusnog
enzima neuraminidaze.
– Lipofilni bočni lanac aktiviranog leka vezuje se za
virusni enzim i sprečava razlaganje sialične kiseline u
membrani inficirane ćelije.
– Na ovaj način sprečava se oslobađanje virona i
infekcija novih ćelija.
• Fludaza deluje uklanjanjem sialičnih receptora sa
ćelija epitela respiratornih puteva prevenirajući ulazak
virusa u ćeliju.
• Ispoljava antivirusnju efikasnost protiv kliničkih izolata
virusa influence, uključujući i izolate avijarne influence
H5N1.
• Interferoni– Interferoni su grupa proteina koje stvaraju ćelije
inficirane virusom, da bi se susedne ćelije učinile manjeosetljivim prema virusnoj infekciji.
– Interferoni su važan deo odbrambenih mehanizamaorganizma
– Međutim, bitno je istaći da su interferoni specifični zavrstu koja ih stvara i ne mogu se koristiti za zaštitu nekogdrugog specijesa.
• Interferoni inhibišu replikaciju virusa tako što indukujuribozome u ćeliji domaćina da produkuju enzime pomoćukojih se kasnije zaustavlja reprodukcija virusa.
Interferoni su podeljeni u tri grupe:
1. interferon-alfa humani leukocitni interferon (tip I)
2. interferon-beta humani fibroblastni interferon (tip I)
3. interferon-gama humani interferon (tip II).
Interferoni međutim, nemaju niti jedinstven hemijskisastav, niti jedinstveni tip aktivnosti.