(Aus der Universit/t~s-Augenklinik Kol.ozsvgr, Unga.rn. Vorstand: Prof. Dr. B. yon Itorvdth.)

Anwendung yon Leberpriiparaten bei der Diagnose und Behandlung tuberkulSser Augenerkrankungen.

Von Dr. B. Szinegh,

A s s i s t e n t d e r t~ l i n ik .

Mit 3 Text~bbildungen.

Seitdem Michel und seine SchuIe die Aufmerksamkeit auf die Tuber- kulose als £tiologischen Faktor gelenkt haben, nahm die Zahl der Augen- erkrankungen unbekannter Atiologie wesent]ich ab. Aueh seit Michel be~algte sich die Augenheilkunde oft mit dieser Frage. Tagungen der Augen~rzte und zahlreiche VerSffentliehungen traehten in diesel" Frage Klarheit zu schaffen. An diesel' Arbeit hat, auch die Ungarisehe Oph- thalmologisehe Gesellschaft teilgenommen; an ihrem 1932 abgehaltenen KongreI] wurde die Atiologie und Pathotog~e der tuberkulSsen Uveitiden yon Horay, ihre Pathohistologie yon SzabS, die Tuberkulindiagnostik und -therapie yon Horvdth referiert. Eine 7dbersicht des Kongrel3- materials, ferner der neuen hiesigen und ausl/tndisehen Literatur l~ltt sofort erkennen, dab die K]~rung der tuberkulSsen )[tiologie der Uveitis aus versehiedenen Griinden auf Sehwierigkeiten stSl~t. Das klinisehe Bild reieht selten aus, auch das histologische ist nicht immer spezifiseh. So 15t~t sieh die tuberkulSse Herkunft des Falles in tier Mehrzahl nur dutch allgemein-klinisehe und Laboratoriumsuntersuchungen, ferner dutch diagnostisehe Tube~kulinproben entseheiden. Die Auswertung der allgemeinen Untersuehungen ist ~iieht immer leieht, da die anderen endogenen Ursachen, wie Syphilis, GonorrhSe, Rheuma, ]?okaliniektionen usw. ausgeschlossen werden miissen. Uberdies zeigt die RSntgenunter- suehung nut die Spuren einer abgeklungenen Tuberkulose, oder tiber- haupt niehts. Mit Riicksicht hierauf nimmt man mit Reeht an, dal~ ein Tell der 18 % betragenden Uveitiden unbekannter I-Ierkunft ebenfalIs dutch Tuberkulose bedingt ist, obwohl der negative Ausfall der a]l- gemeinen Untersuehung und, noeh mehr, der Tuberkulinprobe, gegen diese Annahme spricht.

Vor zwei Jahren habe ieh in einer Arbeit daruf hingewiesen, dab tier Organismus auf die Tuberkulinprobe nieht nur allergisch, mit einer Itautreaktion, und nomergiseh, ohne Hautreaktion ansprechen kann, sondern aueh anergiseh: der Organismus verh/tlt sieh seheinbar ebenso, wie der nomergisehe and produziert keine Hautreaktion. Mit Recht habe ieh also angenommen, dal~ bei einem Tell der Augenkrankheiten unbekannter Atiologie die tuberknlSse Grundlage durch die infolge

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Anergie negativen Hautreakt ion getarnt wird. Der anergisehe Zustand kann such dureh energische Tuberkulinbehandlnng zustande gebraeht werden (Fornet). Weder fiir die Diagnose noch ffir die Behandlung kann dieser Zustand als gfinstig angesehen werden, da die negative Tuberkulinreaktion wegen der krgnkhaften Reaktionsbereitsehaft die tuberkul6se Herkunft nieht ausschliel3t, der Weft der antituberkulSsen Behandlung abet wegen der StSrung der AntikSrperbildnng herab- gesetzt ist. Hieraus folgt, dab der Beseitigung der Anergie dutch irgend welehe Methode sowohl in diagnostiseher als such in thera- peutiseher Hinsieht eine groge Bedeutung zukommt.

Zn darauf beziigliehen Versuehen hat te ieh znn/~ehst an der Kliuik yon Kettesy Gelegenheit. (Jber die anf~ngliehen Ergebnisse beriehtete ieh an Hand yon 5 F/~llen. Zu den Versuchen ~mrde ich dureh die Tier- versuehe Jeneys veranlagt, fiber welche - - u n t e r Berufnng anf meine klinisehen Ergebnisse - - ein ausfiihrlieher Berieht erschien. Die ausftihr- liehe Bespreehnng dieser interessanten Tierversuehe geh6I~ nieht in den Rahmen dieser Arbeit, die Ergebnisse sind aber. erw/~hnenswert. Jeney hat bewiesen, dab das Sehieksal tuberkulSs infizierter Tiere dutch Leberextrakte giinstig beeinflul3t werden kann, indem die Tiere, welehe an dem akuten Shock nieht eingingen, l~nger lebten und geringere Verfi, nderungen aufwiesen, als die Kontrollen. Es zeigte sieh ein Unter- sehied zwisehen den hohen und niedrigeren Leberdosen ; die hohen Dosen boten keinen Sehutz, sondern gaben zu heftigen, oft tSdliehen Shoek- erseheinnngen Anlag, hingegen ~-arden die tuberkulSsen Ver/~nderungen dutch die kMnen Dosen immer giinstig beeinflulR.

Aueh anderweitige experimentelle und klinisehe Arbeiten lenkten meine Aufmerksamkeit auf die Leberbehandlung. Die Zusammen- stellung dieser Arbeiten ist in meiner friiheren Mitteilung bereits er- sehienen. Hier soll nut ~nf Fornet und seine Sehule hhagewiesen werden, die gezeigt haben, dab bei allergisehen Krankhei ten wenigstens eine pgrtielle St6rung der Leberfunktion ausnahmslos vorhanden ist.

Im erst, en Fall, wo ieh Leberextrakt anwendete, handelte es sieh um die tuberkulSse Uveitis eines 3lj~hrigen M~dehens.

Vor J~hren lift schon die Kranke an einer tuberkulOsen Unveitis des reehten Auges, die oft rezidivie~e und trotz der lokalen t~Sntgenbestrghlung und der in mehreren Kuren ver~breickten 120 Alttuberkulininjektionen zur Versehlimmerung des Visus bis auf Handbewegungssehen Anlag gab. Anl/~l?lieh der ~tiologisehen Untersuchung lieg sich jede andere Ursache ausschlieflen, die Mantoux-Reaktion fieI stark positiv aus. Diesmal war am linken Auge eine Papillitis vorhanden, in deren ]~olge der Visus des linken Auges in wenigen Tage~ yon 5/3 auf 5/10 ver- sehlimmert wurde. Die nun wiederholte Tuberkulinprobe war negativ, somit diirfte es um eine Anergie gehandelt h~ben. Die allgemeine Untersuehung endete mit negativem Ergebnis, wie zuvor. Unsere therapeutischen Versuehe mit Dehydra- ration und Vitaminen versagten vollkommen, wit haben deshalb eine Leber- behandlung eingeftihrt mit zweit/~gtichem intramuskul/~ren Injektionen yon je 2 ccm Perhepar. Eine Woche sp~ter begannen wir mit der spezifisehen Behandlung,

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mit dem gefarbten Prgparat von Ambrus. Nun ffihr~en die TuberkuhninjektioneIl wieder ausgeprggte Hautreaktionen herbeL Der ProzeB heilte nach 6 Wochen kombinierter Behandlung, der Visus war wieder 5/3, die Papilitis heilte.

Ermutigt dutch diesen Erfolg verwendete ich die mit Leberinjek- tionen kombinierte spezifische Behandlung bei zwei F~llen yon Kerato- conjunctivitis ekeematosa. Bei beiden F~llen versagte bisher jeder therapeutische Versuch. Bekannttich ist die ekzematSse Kerato- conjunctivitis durch eine tuberkulotoxische Allergie bedingt. Die Mantoux-Reaktion fiel in beiden F~llen negativ aus. Nach einigen Perheparinjektionen wurde die Mantoux-Reaktion positiv und die Kxanken heilten naeh 4 Wochen kombinierter Leber-Beh~ndlung. Als Mittel der spezifischen Ther~pie wurde diesmal Rubrophen an- gewandt.

N~ch den oben geschilderten therapeutischen Effotgen ging ich, auf Grund der weiter oben besprochenen Uberlegung, auf diagnostische Experimente fiber. Bei Uveitis-F£11en unbekannter ~tiologie wurden zweit~glich je 2 ecm Perhepar injiziert und die Tuberkulinprobe naeh 3- -4 Injektionen wiederholt. In je 1 Fall von Iridocyc]itis und Cyclitis fiel die naeh den Leberinjektionen wiederholte Mant~ux-Probe positiv aus: der tuberkulSse Ursprung wurde hierdurch verwahrseheinlicht und dutch die sp~ttere erfolgreiche Tuberkulinbehandiuug auch bewiesen.

I m obigen schilderte ich meine frfiheren Versuehe. Nachher wurde die Leberbehandiung an tier Debrecener Klinik in begrfindeten F~llen regelm£fiig verwendet. I m folgenden Jahr wird dus Verf~hren im Berieht yon Mikl& fiber die ]~u'brophenbehandlung der Augentuber- kulose als eine bewghrte Methode erwghnt und zur Erkl~rung der Rubro- phenwirkung auf allergiseher Grundlage herangezogen. Ahnlieh gute Erfolge erzielte ieh in Marosv£s£rhely an meiner eigenen Abteilung, schliel]lich konnten spgter an dieser Kinik mehrere diagnostische und therapeutische Erfolge dieser Beh~ndlung zugeschrieben werden.

In Kolozsv£r bet sieh mir die Gelegenheit, die Atiologie der Chori- oiditis dissemin~ta mittets Leberinjektionen zu kI£ren.

Der 33j~hrige Kranke, der bisher keine ~tiologische Behandtung erhielt, wurde wiederhol~ mit subeonjunctiwlen Kochs~lzinjektionen beh~ndelt. Infolge der seit Jahren bestehenden Augenkrankheit w~r der Visus 5/50 am reehten, 3/60 am hnken Auge, Die aUgemeine Untersuchung und die diagnostisehe Tebeprot.in- probe verliefen negativ. Nach 1 Woche Perheparbeh~ndlung wurde die intracutane Tebeprotinprobe mit Verdiinnung I wiederholt: ha.oh 24 Stunden erschien die ]~eaktion nicht nur an der Stelle der neuen Impfung, sondern aueh an denen der 1 Woehe fr~iher angestellten negativen Proben mit Tebeprotin I. und II. Eine spezifisehe Rubrophenbehandlung wurde eingeleitet, fiberdies erhielt tier Kranke lokale l~Sn*genbestrahlungen. Naoh 2 Monaten Behandlung besserte sieh der Visus auf 5/25 am rechten und 5/50 am linken Auge.

Da Prof. Horvdth die Naehprfifung der Tuberkulinbehandtungs- methode Schmelzers angcordnet hatte, konnten wir aueh neue Erfahrungen

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sammeln. Die reichliche Kasuistik dieser Nachpriifungen wird yon einem anderen Verfasser spiter erscheinen, ich mSchte reich mit ihnen nur insofern befassen, soweit sie mit der Behandlung tuberkulSser Augenkrankheiten zusammenhingen. Das Wesen der Schmelzerschen Lehre besteht darin, dab die Schwankungen des Immunit~tszustandes wi~hrend der Tuberkulinbehandlung am besten dutch den Verlauf der biologischen Leukocytenkurve iiberwacht werden kSnnen. Ftir die Hyperergie ist eine Vermehrung der hreutr~ophilen zu Lasten der Lymphocyten kennzeichnend: Schmelzer nennt diesen Zustand Dysergie. Bei giinstigen Immunit~tsverh~itnissen weist die Leukocytenkurve keine Schwankungen auf; dieser Zustand heii~t nach Schmelzer Euergie, ich m6chte ihn aber, mit I~iicksicht auf die Ther~pie, mit dem Namen ,,energischer Zustand" belegen. Der Zustand, in dem nach Tuberkulifl- injektion die Lymphocyten sich zu Lasten der neutrophilen Leukocyten vermehren, ist weniger giinstig, weist aber noch immer guf verhi~ltnis- m/~l~ig gate Immuniti~tsvorg~nge hin. Erscheint im Blute nach Tuber- kulininjektion eine hyperergische Reaktion, so wfirde sich die Hyperergie durch die folgende Injektion steigern und eine Herdreaktion w/irde auftreten. Obwohl nach tterdregktionen auch anffallende Besserungen verzeichnet werden k6rmen, werden sie nicht gerne gesehen, da sie auch Schgdigungen hervorrufen kSnnen, welche manchmal, wie die Gl~s- k6rperblutungen, eine irreparable Visusverschtimmerung verursachen. Die Blutbildkontrolle li~l~t diese Herdre~ktionen vermeiden, wenn man beim Ansteigen der Segmentkurve die Tuberkulininjektionen ftir eine Zeitl~ng einstellt und erst spgter, sehr vorsichtig bzw. mit sehr starken Verdiinnungen ~vieder beginnt. In diesen F/~llen kommt es zur Ver- zSgerung oder zum Versagen der Tuberkulinbehandlung, wie bei Anergie oder hochgra~tiger Hypergie.

Bei diesen hyperergischen mit Herdre~ktion drohenden Zustinden gaben wir Leberinjektionen und machten die iiberraschende Erfahrung, dal~ die Segmentkurve auf die Leberbehandlung hin wieder abw~rts ging: so fiel die Kontraindikation der Tebeprotininjektionenweg. Nach den neuen Tuberkulininjektionen hat sich die Leukocytenkurve nach einigen geringen Schwankungen ~deder giinst4g gestaltet. Drei solche Leukocytenkurven werden hier abgebildet; alle zeigen, d~/~ die hyperergische t~eaktion nach der Leberbehandtung allmihlich schw£cher wird, spiter aufhSrt und das Blutbfld giinstige Immunit~tsverhMtnisse aufweist (Abb. 1, 2 u. 3).

Diese Erfahrungen lassen darauf schliel~en, dal~ die Leberbehandlung alte ungiinstigen tuberkulinergischen Zustitade, a lso nicht nur die Anergie und Hypergie, sondern auch die Hyperergie beeinflul~t, mit anderen Worten, dal~ der Zustand sich nicht nut yon der Anergie, sondern auch yon der Hypergie her in der Richtung der Energie (Euergie) verschieben lil~t.

~78 B. Szinegh:

Der allergisierenden Wirkung der Leberbehandlung auf den tuber- kul6sen Organismus liegt nach Jeney (Bailsche Versuehe) der Umstand

zugrunde, dag die Leberextrakte ~hnlieh dem Endogentuberkulin wirken bzw. eben- so wie das Tuberkulin keine direkte Am tigenwirkung ausiiben, sondern eine indi- rekte dadureh, dab sie aus dem B~kte- riumkSrper Proteinstoffe freimachen lgssen. Diese Theorie eignet sieh zur Erkl/~rung unserer klinisehen Effahrmngen; iiberdies sind aber im Itinblick auf den Wirkungs- mechanismus aueh die experimentellen und klinisehen Effahrungen zu bertiek- siehtigen, dab die Leberextrakte beim Menschen die Funktion der Leber, dieses Allergieorgans, f5rdern, andererseits auch auf den Lipoidstoffweehsel gfinstig Mrken; der Blutcholesterinspiegel wird erh6ht, die Funktion des reticulo-endothetiMen Appa- ra,tes wird unt, erstfitzt, somit werden gerade die StSrungen behoben, in deren Folge die humorale Struktur und das Fliissigkeits- gleiehgewicht des Orggnismus sieh auf-

;~ 16sen und die Antik6rperbildung unregel. g m~gig wird.

Aueh die darauf beztigliche Literatur d

wurde in meiner vorigen Arbeit zusammen- gestellt.

Demnach scheint die Annahme bereeh- tigt, dag im Falle yon Tuberknlinanergie eine StSrun~ der Bildung yon Endogen- tuberkulin vorliegt und deshalb keine Reaktion zustande kommt. Bei Hypergie ist die Bildung des Endogentuberkulins

~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ vermindert, bei Hyperergie ist sie erh6ht, z,~,tz~oo~,d~/r7 wodurch die Reaktion geschw~cht bzw.

~ f r p ~ , ' ' ~ ~ verst£rkt erscheint. Die ldeinen Leber- ~/./¢]~/~/ dosen wirken auf den Organismus in dem

~ ~ ~ ~ ~ ~ Sinne, dab nicht nur die StSrung derEn- ~//f#og/~'~/~o~ dogentuberkulinbildung behoben, sondern

(/4y)~/la~zg~/¢~,,~z~,,,~ auch die AntikSrperbildung geregelt wird, so dab die abnorme Reaktionsbereitschaft des Organismus, auf gewisse Reize - - z. ]3. Tuberkulin - - je nach der Intensitgt und dem Zeitpunkg der Inanspruchnahme seiner Immunstoffbildungsapparate, mit erhShter

Auwendung yon L~berpri~p~r~ten. ~70

bzw. her~hgesetzter Erregbarkei, t bzw. mit der Einl~'gl~mg seizer !~ea~- tionsf/~higkeit unzuspreahen, n~ch tier Anwendtmg tier Le~rprgtaar~te nicht mehr vorha~den ist. Die Behebu, ng ,dieser Abnormitgt tier l~e~k- tionsbereitsch~f~ und die ErmSglichung &er weiteren spezi~ischen Be- handlung lasseau tier Leberbeha~dlung ¢uberk~lSser Augenerkr~ukungen eine gro~e Bedeu~ung z~ukommen.

0

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Abb. ,2. B. V,. dg: ]g~eratitis tprof,Knda ,talberc~tlosg cm. sin.

Friiher fuBte der Zweck der Leberbehandlung der Lungentuber- kulose auf ganz verschiedenen Grundl~gen. Die ausgezeichnete ~nti- ~ngmische Wirkung der Leberextrgkte bei primgrer Angmie veranlal~te die Internisten, sie auch zur Behandtung dc~ sekundgren Angnfie zu

14¢Z / ~ I t~ :l~. 20 3,~. 5. 6: "IL /Z 21 2,,g. ~]. 28. 217[.~ 8. ~ qC lZ 23. 2¢.

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k b b . 3, D. 5. dg: Uvei t i s t~bero~1]osa, oc. ~t~r.

verwe~den. A~f dieser Grundlage trachtete man ~uch tier sekund~ten An/~mie der TuberkalSsen beizukommen, insbesondere durSh die ~leich- zeitige Anwendung yon Eisen-, Arsen- und Kupferprgp~r~ten. Mane'hma,1 versuchte mgn, die l~oborierung mit eider Stoflther~pie zu fSrdern, was nicht immer giinstig wirkte. Die interess~nten Versuche Jeneys lgssen diese ungtinstigen klinischen Erfuhrungen in einem anderen Licht erschdnen. Bekanntlich kommen in den Leberextrakten ~uBer dem ~nti~ngmischen ~uch andere Komponenten, z.B. d~s Vitamin B~, zur Geltung. Die TuberkuiJn~erg~e geht nicht immer mit Ani~mie einher,

So diirfte zwischen meinen oph~halmo-di~gnostischen nnd thera- peutischen Versuchen, denen ich die energisierende Leberwirkung

v. Graefes Arch iv f i~ Ophthalmologie . 145. Bd. 25

380 B. 8zinegh~' Anwendung yon Leberpr/~paraten.

zugrunde legte, und der Roborierung mit Leberextrakten, keine Bezie- hung bestehen. Die zweiterw/~hnte Leberanwendung verdient in der Augen- heilkunde nut sofern ein Interesse, als die allgemein.interne Behandlung der Grundkrankheit, in diesem Fall der Tuberkulose, in jedem Lehrbueh setbstredend empfohlen wird; diese allgemeine Behandlung umf~gt die hygieniseh-di/~tetisehen MaBnahmen, Liehtther~pie, I~lkdarreiehung und Roborierung, in diesem Sinne auch die Leberbehand_bmg.

Obige muBt.en aueh mit Riieksieht auf die Arbeit yon Ndmeth aus der Budapester Augenklinik ausgeffihrt werden. Er behandelte die blassen, an£misehen Augentuberkulosekranken mit Leber und KMk, bezeiehnet seine auf 1/~ngst eingesehlagenen Wegen sehreitende sym- ptomatisehe Beh~ndlung ohne theoretisehe Begr.iindungen, nut unter Berufung auf die Erfolge, als meh~er a priori-kausMen Therapie tiber- legen und lehnt die spezifisehe Behandlung bei Tuberkulinanergie ab. Wie bekannt, hSrt die Tuberkulinanergie auf Leberbehandlung auf. Freilieh ~5rken Ka, tk und Leber ~ueh ohne spezifisehe Behandlung giinstig, ihre _~nwendtmg verspriehg Erfotg, der Katk kann sogar, wie ieh hierfiber schon beriehtete, mit Ephedrin unterstiitzt werden. Die spezifisehe Therapie diirfte sich abet kaum eriibrigen, insbesondere wenn, bei entspreehender Durehffihrung, aueh ihre Gefahren verhiitet werden kSnnen. Ndmeth zitiert meine frtihere Arbeit und best~tigt zum Teil mehle Erfahrungen, doeh ist die Abfassung seiner Arbeit geeignet, den Weft meiner Versuehe und Priorit,/~t, mangels entspreehender Orientierung und Begrtindung, ftir einem dem Problem fernstehenden Leser in falsehem Lieht ersehehlen zu lassen.

Zusaramen/assung. Bevor die Negativit~t der diagnostisehen Tuberkulinprobe ~us.

gesprochen wird, ist ein Versuch, sie dutch Leberverabreichung ins positive zu iiberffihren, angebr~cht. Zeigt diese modifizierte Probe oder das Blutbild ungiinstige Immunit~sverMltnisse, wie Hyper-, Hypo- oder Anergie, so ist die antituberkulSse Behandlung bei Augenkr~nk- heiten, gleich ob sie mit Tuberkulin oder I~ubrophen erfolgt, mit Leber- injektionen zu kombinieren, bis das Blutbild den energischen Zustand erkennen l~gt. Diese Methode gestattet eine sicherere Diagnose der tuberkulSsen Augenkmnkheiten und vermindert die Zahl der Versager auf die spezifische Beh~ndlung.

8chrifttum. Bait: Zit. nach Jeney. - - Fo~'net: Altergie (mit Paul). Budapest 1938. - -

Horny: Szem4szet 64 (1932, Okt.). Orvosk@z~s (ung.)Sonderheft. Horvdth: Szem~szet 64 (1932). Jeney: Orv. Tud. K6zl. (ung.) 1941, I0. Micheh Zit. nach Ho~-vdth. Mi/clds: Klin. Mbl. Augenheitk. 1941, I. - - Ngmeth: Bp. Orv. Ujs£g (ung.) 1942, 17. - - Schmelzer: Gr~efes Arch. 142, 338 (1940). - - Augentuber- kulose und Blutbild. Leipzig 1942. - - Szabd: Szem~szt (ung.) 64 (1932). Szinegh: GySgyg~Szat (ung.) 1940, 39, 51. Klin. MbI. Augenheilk. 196, 595 (1941); 107, 166 (1941).