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APPARATO GENITALE Apparato genitale ed urinario si formano insieme

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APPARATO GENITALE

• Apparato genitale ed urinario si formano

insieme

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Gli abbozzi dell’apparato genitale

• Apparato genitale: gonadi, vie genitali, genitali

esterni, cellule germinali.

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Gli abbozzi dell’apparato genitale

• Apparato genitale: gonadi, vie genitali, genitali

esterni, cellule germinali.

• Gli abbozzi delle componenti dell’apparato genitale originano in parti diverse dell’embrione e si organizzano dalla 4^ alla 7^ settimana in un

apparato ancora indifferenziato. Solo alla fine

del 2° mese inizia il differenziamento in gonadi

maschili e femminili.

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Il differenziamento sessuale

I vari tipi di sesso:

• Sesso genetico, gonadico, genitale,

fenotipico, gametico, cerebrale,

psicologico

Lo sviluppo del sesso genetico: è determinato alla

fecondazione;

s. gonadico: è lo sviluppo di ovaie e testicoli;

s. genitale: è stato chiarito da Alfred Jost (1953)

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Il differenziamento sessuale

Alfred Jost (1916-

1991)

Studiando feti di coniglio, Jost scoprì che:

-prima di un certo momento dello sviluppo,

gli embrioni maschili e femminili sono

indistinguibili;

-se si rimuovono le gonadi prima di tale

momento:

maschi presentano fenotipo femminile

femmine presentano fenotipo femminile

Il dimorfismo sessuale è dovuto alla

produzione di ormoni testicolari:

-testosterone

-ormone antimülleriano (AMH)

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Gli esperimenti di Jost • Il sesso genetico determina il

sesso gonadico

• Il fenotipo femminile si realizza spontaneamente, in assenza di testicoli (o anche di ovaie, quindi anche senza ormoni femminili).

• I testicoli devono:

• 1. realizzare attivamente il fenotipo maschile (producendo testosterone) e

• 2. sopprimere il differenziamento spontaneo verso il fenotipo femminile (producendo il fattore antimülleriano, AMH o Müllerian Inhibiting Substance, MIS ).

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Gli abbozzi delle vie genitali

indifferenti alla 5^ settimana

di sviluppo: 1) tubuli e 2) dotti

del mesonefro, 3) dotto

paramesonefrico.

Dal mesoderma intermedio

si formano pronefro,

mesonefro e metanefro. Il

mesonefro inizia a formarsi

alla 4^ settimana,

raggiunge il massimo

sviluppo (80 tubuli) alla 6^-

7^ settimana e poi

degenera (soprattutto la

parte superiore). La parte

che va dalla regione

lombare in giù viene

utilizzata per formare le vie

genitali.

(max 80 tubuli)

Dopo il dotto di Wolff si formerà il dotto

di Müller (dotto paramesonefrico) prima

come invaginazione longitudinale e poi

come un tubicino chiuso.

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Abbozzi delle

gonadi

indifferenti

(creste

genitali).

Compaiono

alla 5^

settimana.

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Abbozzi delle

gonadi

indifferenti

(creste

genitali).

Compaiono

alla 5^

settimana.

Le creste appaiono come ispessimenti del

mesonefro e si formano dal mesoderma laterale

(=splancnopleura) in contatto con esso.

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Rapporti

mesonefro-

gonade

Le gonadi appaiono

come ispessimenti

del mesonefro. La

cortex deriva da

cellule dell’epitelio celomatico, la

medulla deriva dal

mesenchima del

mesonefro.

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Cellule

germinali

primordiali

(PGC)

PGC: si formano nell’epiblasto (?), migrano nell’endoderma del sacco vitellino (vicino

all’allantoide) dove sono visibili alla 3^ settimana poi verso le creste genitali (dalla 4^ alla 6^ settimana)

3^ sett.

Migrazione alla

4^-6^ settimana

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Differenziamento

delle gonadi

indifferenti in

testicoli o in ovaie

All’arrivo delle PGC nelle creste genitali, l’epitelio celomatico e la medulla proliferano e formano i

cordoni sessuali primitivi che circondano le

cellule germinali.

Cordoni sessuali

primitivi

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La gonade

indifferenziata al

momento della

comparsa dei

cordoni sessuali

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La gonade indifferenziata

al momento della

formazione della rete

Mentre si formano i cordoni sessuali primitivi, fra questi e il dotto di Wolff si forma un altro sistema di cordoni e di tubuli, la rete blastema.

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La gonade

indifferenziata al

momento delle

prime

connessioni uro-

genitali

La rete si anastomizza

con la porzione

adiacente dei tubuli

contorti mesonefrici.

Alla fine del 2° mese il

mesonefro inizia a

regredire e rimangono

solo i tubuli meso-

nefrici connessi alla

gonade

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Differenziamento

delle gonadi

(finora indifferenti)

in testicoli (inizio

alla 7^) o in ovaie

(inizio alla 9^)

7^ settimana

9^ settimana

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Cinque sono gli eventi differenziativi più importanti nei testicoli:

1) dai cordoni sess. primitivi (da epitelio della cresta genitale) differenziano le

cellule pre-Sertoli o sostentacolari che producono fattore AMH o MIS

(glicoproteina della famiglia dei TGFb);

2) cellule interstiziali (precursori delle cell. del Leydig) si differenz. da cellule della

medulla (mesod. mesonefro) e producono testosterone

3) attiva proliferaz. dei cordoni seminiferi (pieni fino alla pubertà) nella medulla

verso la rete blastema;

4) dalle PGC si differenziano spermatogoni che non proliferano e non

entrano in meiosi fino alla pubertà (blocco mitotico e meiotico* ad opera

delle c. pre-Sertoli);

7^ sett

9^ sett

*RA prodotto dal mesonefro è responsabile della

induzione della meiosi (MIF) nell’ovaio. Nel testicolo esso viene degradato dall’enzima citoplasmatico sertoliano CYP26B1 che, perciò, è il fattore di

inibizione della meiosi nelle gonadi embrionali

maschili (BIBLIO 1).

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Eventi differenziativi nei testicoli (segue):

5) Formazione della rete

testis. Il testosterone salva dalla degenerazione

spontanea la rete blastema, che continua a crescere e forma la rete

testis. Questa collegherà, da un versante, i tubuli retti, prolungamenti dei

dotti seminiferi e, dall’altro, i condottini

efferenti, che derivano dai tubuli del mesonefro.

6) Formazione della tunica albuginea. E’ una

capsula connettivale densa che si interpone tra

epitelio celomatico e cordoni seminiferi

7^ sett

9^ sett

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Uro-genitale in

via di

differenziamento

maschile

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Riassumendo:

nei testicoli si differenziano:

• tubuli (cordoni seminiferi, tubuli retti, rete

testis) e

• cellule (spermatogoni, cellule

sostentacolari, cellule interstiziali);

• La cortex degenera e la medulla prolifera.

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Cambiamenti puberali dei

testicoli • Testosterone: picco al 4° mese di vita fetale, poi

diminuzione fino alla nascita. Livelli elevati a 2-3 mesi dopo il parto e poi diminuzione. Alla pubertà la secrezione aumenta in modo massiccio con crescita dei testicoli e sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

Dai cordoni solidi si formano tubuli seminiferi

Dalle cellule interstiziali si formano le cellule

del Leydig che producono androgeni

Dalle cellule sostentacolari (pre-Sertoli) si

differenziano cellule del Sertoli

Gli spermatogoni ricominciano a dividersi e

diventano spermatogoni di tipo A (scuri o Ad)

Il testicolo è suddiviso in 100-200 lobuli ad opera di setti connettivali della tunica

albuginea (ogni lobulo contiene da 1 a 4 tubuli seminiferi)

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LA SPERMATOGENESI

Post. Ant.

Ciascun lobulo

ospita da 1 a 4

tubuli seminiferi

La spermatogenesi

avviene

normalmente solo

intorno a 34-35°C

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Differenziamento

delle gonadi

femminili

9^ sett

1) Degenerazione della

medulla: l’epitelio celomatico (quindi la cortex) prolifera

sempre di più; la rete blastema

si modifica in rete ovarii e poi

degenera insieme a tutti i

cordoni sessuali primitivi

(rilascio del MIF? Nel topo il

MIF è l’acido retinoico).

2) Proliferazione della cortex:

una 2^ ondata di

proliferazione dalla cortex

produce cordoni secondari o

corticali che si frammentano

in follicoli.

Il MIF (fattore di induzione

della meiosi), rilasciato dalla

rete ovarii in degenerazione, fa

entrare in meiosi gli ovogoni

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Il differenziamento delle vie genitali maschili e femminili

Mentre gli abbozzi delle gonadi sono bipotenziali, gli abbozzi delle vie

genitali sono unipotenziali,

perché il dotto di Wolff può evolvere solo nelle vie genitali ♂, e il

dotto di Müller solo

nelle vie genitali ♀.

Fino all’8^ settimana sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller

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1. Il

differenzia-

mento delle

vie genitali

maschili

Fino all’8^ settimana sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller

Derivazioni embrionali:

Duttuli efferenti: dai

tubuli del mesonefro;

Epididimo, dotto

deferente, vescichette

seminali e dotto

eiaculatore: dal dotto di

Wolff.

Il dotto di Müller

degenera ad opera del

fattore AMH.

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• Le vie spermatiche sono i canali che vanno dai tubuli seminiferi all’uretra:

-tubuli retti e rete testis appartengono alla gonade;

-duttuli efferenti, canale dell’epididimo, dotto deferente e dotto eiaculatorio appartengono alle vie genitali.

Le vie spermatiche

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LA SPERMATOGENESI Derivazioni embr.

dotti efferenti: dai tubuli del

mesonefro.

Epididimo, dotto deferente, vescichette

seminali e dotto eiaculatore: dal dotto di Wolff.

Le vie spermatiche

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Dal seno urogenitale

deriva la parte inferiore delle vie genitali ♂ cioè uretra, prostata e

ghiandole di Cowper

Le vie spermatiche Derivazioni embrionali:

epididimo, dotto

deferente, vescichette seminali e

dotto eiaculatore: dal dotto di

Wolff.

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Strutture indifferenti Strutture maschili

gonade Testicolo, tubuli retti, rete testis

PGC spermatogoni

Epitelio della cresta genitale Cellule di Sertoli

Mesenchima della cresta genitale Cellule di Leydig

Dotto di Wolff Epididimo

Dotto deferente

Dotto eiaculatore

Vescichette seminali

Appendice dell’epididimo

Dotto di Müller Appendice del testicolo

Utricolo prostatico

Tubuli mesonefrici Duttuli efferenti

Seno urogenitale Prostata, vescica, uretra, ghiandole di Cowper

Destino degli abbozzi indifferenti nel ♂

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La parte superiore si sviluppa dai

dotti di Müller, quella

inferiore dal seno

urogenitale.

2.Sviluppo

delle vie

genitali

femminili

8^ settimana

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I dotti di Müller, nella parte inferiore, si

fondono sulla linea mediana.

Sviluppo delle vie

genitali femminili

1) Gli ovidotti (tube uterine) rimangono separati; 2) utero, canale cervicale e terzo superiore della vagina

originano dalla parte che si fonde;

3) il seno urogenitale dà origine ai 2/3 inferiori del canale della vagina;

4) i tubuli mesonefrici (residuano epooforon e paraoforon) e i dotti di Wolff

(residuano dotto e cisti di Gartner) degenerano quasi completamente

(ricordiamo che, fino all’8^ settimana, sono presenti sia il dotto di Wolff che il dotto di Müller).

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Sviluppo

delle vie

genitali

femminili

La parte superiore si sviluppa dai dotti di

Müller (ovidotti, utero, canale

cervicale e terzo superiore della vagina); quella

inferiore (i due terzi inferiori della vagina) dal seno urogenitale.

Sviluppo di utero, canale cervicale, vagina

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Destino degli abbozzi indifferenti nella ♀

Strutture indifferenti Strutture femminili

gonade Ovaio

PGC Ovogoni

Epitelio della cresta genitale Cellule della granulosa

Mesenchima della cresta genitale Cellule della teca interna

Dotto di Wolff Dotto di Gartner

Cisti di Gartner

Dotto di Müller Ovidotti, utero, cervice uterina,

terzo superiore della vagina

Tubuli mesonefrici Epooforon, paraoforon

Seno urogenitale Due terzi della vagina, vescica, uretra

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La migrazione delle gonadi

• Ovaie e testicoli si sviluppano nella

regione lombare superiore dell’embrione e vi restano fino alla fine del 3° mese. Poi

inizia la loro migrazione fino alla posizione

definitiva che raggiungeranno poco prima

della nascita.

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Se la

migrazione è

incompleta o

non si verifica, si

ha il

criptorchidismo.

Il gubernaculum,

legamento fibroso

che si accorcia

durante lo sviluppo,

trascina il testicolo

in posizione.

Discesa dei testicoli durante la vita fetale

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CRIPTORCHIDISMO

• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.

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CRIPTORCHIDISMO

• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.

• La discesa del testicolo si verifica in 2 fasi: 1) discesa transaddominale, presumibimente controllata dal fattore antimülleriano (Müllerian Inhibiting Substance, MIS) prodotto dalle cellule del Sertoli fetali anche se ci sono evidenze circa l’importanza del INSL3 (insulin-like factor 3) prodotto dalle cellule di Leydig (Foresta, 2008) e 2) discesa inguinale-scrotale, probabilmente controllata dalla secrezione di androgeni ed indotta dal peptide correlato al gene della calcitonina portato dal nervo genitofemorale. Ricerche recenti hanno mostrato che mutazioni di due geni (insulin-like factor 3 e Hoxa-10) sono associate al criptorchidismo bilaterale.

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CRIPTORCHIDISMO

• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.

• La discesa del testicolo si verifica in 2 fasi: 1) discesa transaddominale, presumibimente controllata dal fattore antimülleriano (Müllerian Inhibiting Substance, MIS) prodotto dalle cellule del Sertoli fetali anche se ci sono evidenze circa l’importanza del INSL3 (insulin-like factor 3) prodotto dalle cellule di Leydig (Foresta, 2008) e 2) discesa inguinale-scrotale, probabilmente controllata dalla secrezione di androgeni ed indotta dal peptide correlato al gene della calcitonina portato dal nervo genitofemorale. Ricerche recenti hanno mostrato che mutazioni di due geni (insulin-like factor 3 e Hoxa-10) sono associate al criptorchidismo bilaterale.

• Difetti nella discesa transaddominale non sono comuni e, in molti bambini, il testicolo non disceso può essere rintracciato nel canale inguinale. I testicoli nel canale inguinale sono sottoposti a traumi e compressioni causati dai legamenti vicini e dalle strutture ossee. Al testicolo criptorchidico si associa un’alta incidenza di tumori testicolari.

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CRIPTORCHIDISMO

• Nel criptorchidismo il testicolo non riesce a raggiungere il sacco scrotale durante lo sviluppo e resta nella cavità addominale o canale inguinale dove la normale temperatura corporea (37-38°C) inibisce la spermatogenesi e, se la condizione è bilaterale, subentra sterilità.

• La discesa del testicolo si verifica in 2 fasi: 1) discesa transaddominale, presumibimente controllata dal fattore antimülleriano (Müllerian Inhibiting Substance, MIS) prodotto dalle cellule del Sertoli fetali anche se ci sono evidenze circa l’importanza del INSL3 (insulin-like factor 3) prodotto dalle cellule di Leydig (Foresta, 2008) e 2) discesa inguinale-scrotale, probabilmente controllata dalla secrezione di androgeni ed indotta dal peptide correlato al gene della calcitonina portato dal nervo genitofemorale. Ricerche recenti hanno mostrato che mutazioni di due geni (insulin-like factor 3 e Hoxa-10) sono associate al criptorchidismo bilaterale.

• Difetti nella discesa transaddominale non sono comuni e, in molti bambini, il testicolo non disceso può essere rintracciato nel canale inguinale. I testicoli nel canale inguinale sono sottoposti a traumi e compressioni causati dai legamenti vicini e dalle strutture ossee. Al testicolo criptorchidico si associa un’alta incidenza di tumori testicolari.

• Il criptorchidismo è asintomatico ed è rivelato mediante esame fisico del sacco dello scroto dopo la nascita e prima della pubertà.

• Terapia: trattamento ormonale (gonadotropina corionica) per indurre la discesa testicolare. Intervento chirurgico (orchidopessia) mediante il quale il testicolo è riposizionato nella sua sede naturale, la parete del sacco scrotale.

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Discesa delle gonadi femminili

Nell’embrione femminile, la discesa delle ovaie è più limitata.

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Gli abbozzi

dei genitali

esterni

Nel 2° mese, il setto urorettale divide la cloaca

in seno urogenitale e retto e alla 7^ settimana la membrana

cloacale è divisa in membrana urogenitale e

membrana anale

Tubercolo genitale, piega urogenitale e

rigonfiamenti genitali (cercini

labioscrotali) sono gli abbozzi dei

genitali esterni indifferenziati

Genitali esterni

5^ sett.

8^ sett.

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• Microscopia elettronica a scansione. Genitali esterni indifferenziati di embrione umano di 7 settimane circa. Fino a 10 settimane i genitali esterni sono indifferenziati.

Tubercolo

genitale

Piega

genitale rigonfiamento

genitale

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Differenziamento

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Destino degli abbozzi

indifferenti nella ♀ e nel ♂

Strutture indifferenti strutture femminili strutture maschili

Tubercolo genitale clitoride pene

Pieghe urogenitali piccole labbra uretra peniena

Rigonfiamenti genitali grandi labbra scroto

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Lo

sviluppo

sessuale

è

controllato

dagli

ormoni

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BIBLIOGRAFIA

• Bowles, J., Knight, D., Smith, C., Wilhelm, D., Richman, J. M., Mamiya, S.,

Yashiro, K., Chawengsaksophak, K., Wilson, M. J., Rossant, J. et al. (2006). Sex-

specific regulation of retinoic acid levels in developing mouse gonads determines

germ cell fate. Science 312,596 -600.