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Auteur : Marine GUILLEMOT Elève ingénieur en 2 ème année à l’ENSEIRB-MATMECA, filière MATMECA. Ecole : ENSEIRB-MATMECA - Institut Polytechnique de Bordeaux. 33405 TALENCE, France Stage d’application de Deuxième Année Approche Thermodynamique dans la Modélisation des processus Biologiques Stagiaire de recherche en Biomédical 1 septembre 2013 Entreprise : LIAB : Laboratoire d’Innovation et d’Analyse de Bioperformances. Génie Biomédical, Ecole Polytechnique. Montréal, Québec, Canada H3T 1J4. Encadrant : Dr. L’Hocine YAHIA Professeur au département de Génie Mécanique et Génie Biomédical - LIAB. Diplomé en Ingénierie (Orléans), Doctorat (Compiègne), Ph D (Montréal).

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Auteur : Marine GUILLEMOTElève ingénieur en 2ème année à l’ENSEIRB-MATMECA, filière MATMECA.

Ecole : ENSEIRB-MATMECA - Institut Polytechnique de Bordeaux.33405 TALENCE, France

Stage d’application de Deuxième Année

Approche Thermodynamique dans laModélisation des processus Biologiques

Stagiaire de recherche en Biomédical

1 septembre 2013

Entreprise : LIAB : Laboratoire d’Innovation et d’Analyse de Bioperformances.Génie Biomédical, Ecole Polytechnique.Montréal, Québec, Canada H3T 1J4.

Encadrant : Dr. L’Hocine YAHIAProfesseur au département de Génie Mécanique et Génie Biomédical - LIAB.Diplomé en Ingénierie (Orléans), Doctorat (Compiègne), Ph D (Montréal).

Approche Thermodynamique dans la Modélisation des processus Biologiques Marine GUILLEMOT

I - Modélisation du disque intervertébral (ID) :Les maladies osseuses, telles que l’ostéoporose (fragilité du squelette), la scoliose (déviation si-

nueuse de la colonne), touchent des millions de personnes chaque années. Celles-ci ont des originesdiverses, voire inconnues. Le mal de dos (LBP) par exemple, est une douleur musculo-squeletale tou-chant 80% de la population, pourtant son origine reste encore approximative et surtout son traitementparfois totalement ine�cace.

Le but de mon stage fut donc de comprendre l’origine du LBP [30, 31, 32, 33] avec l’aide duDr Newman, ainsi que de mieux comprendre le fonctionnement du disque pour pouvoir ensuite lemodéliser. J’ai tout d’abord passé plusieurs semaine à comprendre les mécanismes de l’os [6, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17], applicables au fémur [7], au dents [18, 19], que j’ai donc pu appliquésà l’ID. Toutes ces recherches font l’objet d’une demande de subventions.

I - 1. Modélisation biochimique du disque :Nous avons besoin de connaître toutes les cascades biochimiques du disque [26, 28, 29] pour pou-

voir impliquer tous ces paramètres dans la simulation et ainsi le modéliser correctement par la suite.

Composition du ID : Il est composé de trois régions distinctes : le end-plates, le nucleuspulposus (NP) et l’annulus fibrosus (AF), comme le montre la figure 1.

Les tissus du end-plates sont cartilagineux.Le NP, au coeur du disque, ressemble à un hydrogel. Il est essentiellement composé de proteogly-

cans (PGs) et surtout d’aggrecan qui retiennent l’eau donc hydrate le disque. Du collagen II et desfibres d’élastine sont également présents.

Le AF entoure le NP et est composé d’environ 20 anneaux concentriques (lamella) de fibres decollagen très organisées. Ces fibres sont orientées à +/-60̊ par rapport à l’axe vertical et alternentsuivant les lamellas adjacentes. Des fibres d’élastine et des PGs sont présents entre chaques lamellas.

La dégénération du disque est d’autant plus facilité par l’absence de vaisseaux sanguins. L’oxygènese fait donc rare et le nombre de cellules est très faible. L’AF a environ 9000 cellules/mm3 (fibroblasts)et le NP seulement 5000 cells/mm3 (chondrocytes).

Figure 1 – Représentation schématique du ID adulte [29]. A : Coupe transversale de la colonnevertébrale. B : Vue tridimensionnelle illustrant la structure lamellaire de l’AF. C : Coupe horizontale.

Description biochimique du processus de remodelage du ID : Ce procesus peut être diviséen trios étapes : résorption, formation, contrôle de croissance. It is possible to describe the governingchemical reactions for both bone resorption and formation in the form of chemical equations. Allconsidered chemical reactions describing the mechanism of intervertebral disc remodeling had the

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general form of Michaelis-Menten enzyme reactions : where k- / k+ are the rate coe�cients. Then,it is possible to establish a link between the concentrations and their kinetic.

Il est possible de décrire les réactions gouvernant la résorption et la formation du ID sous formed’équations chimiques. Toutes les réactions chimiques décrivant le mécanisme de rénovation du IDpeuvent s’écrire sous la forme générale de réactions d’enzyme Michaelis-Menten [15] :

[Réactifs] k+¡k≠

[Produits] (1) avec k≠/k+ : coe�cients de taux.Il est alors possible d’établir un lien entre les concentrations des substances et leur cinétique.

Facteurs de croissance biochimiques : Le BMP-7, TGF—, GDF-5 permettent une proliférationdes cellules et le CTGF di�érencie les notochordales. Ils ont une durée de vie très courte et peuventmodifier les gênes d’une cellule. La cytokine inflammatoire serait elle à l’origine du LBP [32, 33].

Signal moléculaire : Le Sonic hedgehog (Shh) régule la morphogenèse du squelette en donnantdes informations sur la position et la direction de la di�érenciation cellulaire. Le Wnt, Noggin etSox-5-6-9 sont présents pour la synthèse du collagen.

I - 2. Biomécanique du disque :Les ID permettent de transférer les charges, dissiper de l’énergie et faciliter la mobilité de la

colonne vertébrale [29]. Une compression de celle-ci implique une pression hydrostatique dans leNP, contraint par l’AF et une contrainte circonférentielle dans l’AF, supportée par l’AF interne(proteoglycans). L’angle d’inclinaison de l’AF facilite la mobilité et la stabilité aux jonctions : flexion,compression et rotation. Néanmoins, Farfan et Ivancevic fûrent les premiers à démontrer que la torsionest une cause majeur d’endommagement du ID (combines-forces).

D’après Gracovetsky [30], le disque est un absorber de chocs mais aussi un convertisseur d’énergie.

Hypothèse du Jerk/Jolt : Ivancevic décrit le Jerk [31] comme étant la dérivée absolue del’accélération (m/s3), appliquée à un point local. Lorsqu’on fait un mouvement brusque de torsion-compression des disques (hoop stress), on réalise ce jerk produisant des micro-fissures dans l’ID. Lesystème immunitaire répond par l’inflammation des cytokines qui, proche des nerfs, crée la douleur.

Hypothèse de la fréquence de raisonance : Chaque organes, tissus possèdent une fréquencede raisonance qui lui est propre (Guo). Celle de l’homme est d’environ 8Hz (Izambert, Kasra).

Hypothèse des grandes déformations : Il est alors nécessaire d’utiliser le tenseur des contraintes� de Piola-Kirccho� :

df̨0 = �.d≠æS et � = JF

≠1.‡.(F

≠1)t (2)

ou le tenseur des contrainte de Piola-Lagrange B :

df̨ = B.d≠æS et B = J.‡.(F

≠1)t (3)

avec df̨ la force à l’état final et df̨0 à l’état initial, S la surface de l’élément à l’état final et ‡ le tenseur des contraintes.

I - 3. Thermodynamique irréversible classique (CIT) :La thermodynamique une science vivante, s’appliquant à des domaines de plus en plus divers, par-

ticulièrement grâce à la prise en considération de situations de non-équilibre. En outre, une analysedes systèmes ouverts incluant explicitement les échanges de matière et d’énergie avec l’environne-ment extérieur renverse la portée de la théorie. Dorénavant, la thermodynamique prétend rapporterle comportement de la matière inerte, mais aussi le fonctionnement du corps humain.

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Afin de construire un cadre général pour la description de l’adaptation de disque intervertébrale,il est important de faire une liste des lois thermodynamiques fondamentales [36, 37, 39, 42], ainsi queleur conditions d’application.

- Thermodynamique des surfaces [1, 2, 3, 4] :

Tension superficiellePremier principeFonction enthalpieVariation d’énergie interneEnergie libre de Gibbs

”W = ≠Pext

.dVdU = ”W + ”QH = U +PVdU = TdS +dW +µdN +A

qi,j

�i,j

d‘i,j

�G = �H ≠T�S

(4)(5)(6)(7) Système ouvert(8)

- Thermodynamique linéaire :

Relations phénoménologiquesLoi de Fourier (transfert de chaleur)Loi d’Ohm (conduction électrique)Second principeRelations d’Onsager (réciprocité)

‡(S) =q

i

Ji

Xi

jq

= ≠⁄.ÒTj

e

= ≠kÒ„‡(S) = ≠

qi,j

Lij

Hi

Xi

Ø 0L

ij

= Lji

(9) irréversible, système ouvert-continu(10) aucune convection(11)(12)(13) anisotrope (Curie), parité flux-forces

- Di�usion :

Loi de Fick (matière)Théorème de Prigogine

jDi

= ≠q

n≠1k=1 D

k

ÒCk

‡(S) = ≠ 1T

qn

i=1 Ck

(uk

≠w).((Òµk

)T

≠Fk

)(14) isotherme (37̊ C), aucune convection(15) équilibre local

avec W le travail (J = kg.m2.s≠2), Pext

la pression de surface (P a = kg.m≠1.s≠2), V le volume (m3), U l’énergie interne(J), Q la chaleur (J), H l’enthalpie (J), G l’énergie libre de Gibbs (J), N le nombre de particule de l’espèce chimique i,A la surface (m2), � les contraintes (Pa), ‘ les déformations (m), S l’entropie (J/K), ‡(S) la production d’entropie, X laforce (N = kg.m/s), J le flux (N.s.m≠2.s≠1), j

q

le flux de chaleur (W.m≠2), ⁄ la conductivité thermique (W/(m.K)),T la température (K), j

e

le flux électrique (V.m≠2.s≠1), „ le potentiel bioélectrique J/(V.m≠2.s≠1)), L les coe�cientsphénoménologiques, j

Di

le flux de matière (mol.m≠2.s≠1), D le coe�cient de di�usion (m2/s), C la concentration dela matière (mol.m≠3), u la vitesse de la matière (m/s), w la vitesse de référence (m/s) et µ le potentiel chimique (J/mol).

Afin de pouvoir décrire le remodelage du ID, les hypothèses suivantes sont faites :• Le disque est considéré comme viscoélastique et inhomogène• Les forces mécaniques extérieures agissent comme des stimulis lors du remodelage• L’hypothèse des grandes perturbations est faite• Le disque est considéré comme isothermal, adiabatique et sans génération interne de chaleur• La thermodynamique linéaire de non-équilibre est applicable au disque (système ouvert et continu)

I - 4. Modèle thermodynamique du remodelage du ID, couplage :Erwin Schrödinger [40] mit en évidence que la vie a besoin de vivre dans un état de faible entropie

et Ilya Prigogine [38] introduit les structures dissipatives pour expliquer les oscillations biochimiques,les rythmes cellulaires et la morphogenèse.

Le remodelage du disque (résorption et formation) peut être vu comme un système thermodyna-mique ouvert qui opère loin de l’équilibre. De cette façon, les principes de non-équilibre thermodyna-miques développés par Prigogine ont été appliqués pour décrire des interactions entre le chargement

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mécanique et les réactions chimiques. Selon la deuxième loi de thermodynamique, la production dequantité d’entropie pour les tissus vivant tel que le disque intervertébral est [10, 12, 13, 15] :

(16)

ou encore, d’après [52]

‡(S) = jq

.Ò 1T

≠rÿ

i=1j

Di

.Òµi

T+ 1

T

ÿ

i

jDi

Fi

≠ 1T

ÿ

i,j

ˆi

Vj

�ji

+ 1T

sÿ

–=1J

�G–

Ø 0 (17)

et jDi

= fli

(vi

≠V ) (18), V =q

i

flivifl

(19), A–

= ≠q

i

mi–

µi

(20)

avec S l’entropie, ‡(S) la production d’entropie, jq

le flux de chaleur, T la température, r le nombre de composants-substances, j

Di

le flux de di�usion du composant i, fli

sa concentration et µi

son potentiel chimique, vi

la vitesse etV la vitesse du centre de masse du fluide cellulaire, J

le taux de réaction de la –ème réaction par unité de volume etunité de temps, s le nombre de réaction chimique, A = �G l’a�nité de la –ème réaction (ou énergie libre de Gibbs), �le tenseur de contraintes visqueuses et F

i

les forces extérieures agissant sur le composant i

Le 1er terme correspond au flux thermal, le 2nd au courant de di�usion du à un gradient depotentiel chimique, le 3ème à la dissipation dû au champ de forces extérieures, le 4ème au gradient devitesse couplé à la contrainte de viscosité et le dernier terme correspond au taux de réaction chimique.

Cette équation est complexe, mais elle décrit entièrement l’adaptation de disque. Il y a troistermes di�érents. Dans le terme de di�usion, nous pouvons négliger le flux de chaleur parce quenous supposons que le disque est l’isotherme (dans un premier temps). Le terme des processus demécanique décrit l’influence du chargement dynamique. Le processus chimique réfère à la descriptionbiochimique des processus de réorganisation osseux (voir I - 2.).

Pour résumé, grâce à l’expression de l’entropie, cette équation thermodynamique (9) imposeune condition entre la di�usion, la mécanique et les processus chimiques du disque intervertébral.Autrement dit, si l’entropie est positive, le disque est vivant, si l’entropie est égale à zéro il y aéquilibre par conséquent il n’y a plus d’échange donc le disque est mort. Une entropie négative estimpossible (ou inhumain). Avec cette équation thermodynamique nous sommes capable d’établir unlien entre le chargement mécanique, la biologie métabolique et les facteurs chimiques.

I - 5. Modélisation du disque par Eléments Finis (EF) :Pour modéliser le disque par ordinateur, il existe plusieurs logiciels tels que : CATIA, MIMICS

ou encore ANSYS. ANSYS est un logiciel de simulation capable de prédire comment le produitréagira dans le monde réel. MIMICS, lui est un logiciel conçu pour le biomédical (biomedical softwareand solutions for engineering on anatomy). Il permet de visualiser l’organe vivant du patient aprèssegmentation d’images 3D, issues par exemple d’un IRM. Il peut ensuite utiliser d’autres logicielspour prévoir et prédire les réactions.

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Clara Cavalcanti [22] a déjà réussi à obtenir des résultats concernant la modélisation par élémentsfinis du disque mais cela fait l’objet d’une autre étude confidentielle.

Les figures 2 et 3 sont des exemples de modélisation par éléments finis du ID.

Figure 2 – ID et vertèbre simplifiée représentépar un maillage hexagonale à 27 noeuds [22].

Figure 3 – Modèle axisymmétrique du ID parEF : nucleus(NP), inner annulus(IA), outer annu-lus(OA) et cartilaginous endplate(CEP) [27].

I - 6. Rencontres - Meetings :I - 6.1. Réunion Dr Yahia, Dr Newmann, Mlle Hadjab, Mme Epure, le 18/07/13 :

Le but de cette rencontre était le recentrage de la thèse de Mlle Hadjab par ses superviseurs (DrYahia et Mme Epure). Mme Epure nous a décrit le fonctionnement du disque intervertébral. Ellenous a ensuite expliqué les mesures et les techniques que Mlle Hadjab utilise dans le cadre de sathèse, ainsi que ses futures attentes. Elles veulent régénérer les cellules du disque par magnétisme,principalement les protéogliccans. Elles dégénèrent le disque bovin (large quantité disponible et sansproblème éthique) artificiellement avec une enzyme dans des cultures cellulaires. Leur principaledécouverte est le Link N, une peptide qui serait un nouveau facteur de croissance [21].

Dr Newmann et Dr Yahia leur parlent du LBP et de la nécessité de notre nouvelle approchethermodynamique comme future moyen de modélisation.

I - 6.2. Collaboration avec Dr Haglund, au Montreal General Hospital, le 26/07/13 :Mme Haglund nous a fait visiter son "wet laboratory" possédant deux bioréacteurs [23] : pour le

disque humain et pour le bovin. Le bovin est l’animal le plus proche de l’homme mais les orientationsdes charges ne sont pas pareilles (horizontale). Elle fait beaucoup d’expérimental sans s’intéresser àla théorie. Dr Yahia lui a expliqué nos découvertes. Pour ma part, j’ai fait une présentation de lathéorie, en anglais (d’où l’importance de la langue anglaise pour pouvoir communiquer).

I - 7. ConclusionL’objectif principal était de développer un modèle prédictif du renouvellement de l’ID. Mon stage

a permis de clarifier les mécanismes du disque mis en jeu (biologique, biomécanique et thermodyna-mique). Il devient maintenant évident que ces trois domaines, complexes, sont liés, d’où la nécessitéd’une modélisation, d’une prédiction, pour comprendre les phénomènes de dégradation ou de LBP.

Ainsi, les futurs objectifs sont d’améliorer le modèle d’éléments finis de Mlle Cavalcanti, en te-nant compte des hypothèses faites précédemment (voir I - 3.) et en incorporant toutes les variablesimpliquées (voir I ). Il faut également maintenir nos collaborations pour pouvoir obtenir des donnéeset pouvoir comparer la simulation avec l’expérimental.

A plus long terme, ce modèle pourrait se généraliser à toutes parties du corps humain.

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