Upload
cwen
View
239
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Arterin ės hipertenzijos etiologija ir patogenezė. KMU kardiologijos klinikos docentė Regina Jonkaitienė Kaunas 2009 02-04. AH etiologija. AH heterogeninė liga. AH etiologija. Pirminė AH 90 proc. Rizikos veiksniai : - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Arterins hipertenzijos etiologija ir patogenezKMU kardiologijos klinikos docent Regina JonkaitienKaunas 2009 02-04
AH etiologija AH heterogenin liga
AH etiologijaPirmin AH 90 proc.Rizikos veiksniai :1. nekeiiami 30 -60 proc. genetiniai, poligenin liga: 10 geno mutacija, AKF, AT receptori genotipai, defektyvi natriurez (Lidlio sindromas) amius, ras, lytis ( estrogenai) 2. keiiami rkymas, svorio >, alkoholio vartojimas, hipodinamija, nervin tampaAntrin AH 10 proc.
AH etiologijaRizikos veiksniai: * vidiniai- humoraliniai vyrauja SNS, RAAS aktivacija, rezistencija insulinui, MS-40% Endotelio disfunkcija, kraujagysli remodeliavimas, standumo padidjimas, daniau yra AH prieastis, o ne paskm * ioriniai aplinkos taka (stresas, rkymas, svorio >, hipodinamija, gausus druskos, alkoholio, maas kalio ir kalcio vartojimas)
Druskai jautrios AH isivystymas
Patofiziologiniai hipertenzijos mechanizmai
Mutacijos, sutrikdanios AKS reguliacij
SNS svarba ...
Arterins hipertenzijos patogenez ???
Doc. R. Jonkaitien
2 AH patogenezs hipotezs pagal pirmin atsiradimo mechanizmMinutinio irdies trio padidjimas
Vazokonstrikcija
3. Inkst mikrocirkuliacijos sutrikimas gal bt yra pirminis AH patogenezje ( genetin inkst disfunkcija, druskos ir vandens retencija*)
Guyton AC Science 1991;252:1813-6, Oparil S et al Ann Intern Med.2003;139:761-776
Minutinio irdies trio padidjimasGenetins prieastys Na isiskyrimo pro inkstus silpnjimas, hipervolemija, antrin, apsaugin vazokonstrikcija, AH paskatinanti Na isiskyrimgytos ( antrin AH) tirotoksikoz, AVN, MVN
Nefrono schema
Mutacijos, sutrikdanios AKS reguliacij
Plaui ven spaudimastekjimasPrisipildymasIstmimasGD trisXIstumimo frakcija = Sistolimis trisKS elastingumasKontraktilikumas XAtsipalaidavimasPokrvisirdies s. Kairys prieirdis Priekrvis danis Mitralinis votuvas Miokardo struktra =Perikardasirdies minutinis trisDiastolin funkcijaSistolin funkcijaItekjimas
Vazokonstrikcijos prieastysNeurogenins elgsenaVazokonstrikcini mediag padaugjimas (renino, katecholamin, endotelino)Lygij raumen kontrakcijos> - dl Ca > lsteljeSNS aktyvacijos >, periferinio arterij pasiprieinimo >, RAA sistemos aktyvacijaStambij kraujagysli sustandjimas sistolin AH
SNS svarba irdies ir kraujagysli lig patogenezei
Mechaninio streso signalo perdavimas iurki arnyno smulkiose arterijose
Normali endotelio funkcija
Endotelio disfunkcija
Supaprastintas arterins sistemos modelis
Kraujagysli remodeliacija ir skerspivio pokyiai
Endotelio prieaiCheminis (laisvieji radikalai, lipidai)Mechaninis (kraujo srov)Biologikai aktyvios mediagos (Ag II ir kt.)Ag II agresyviausias prieasVazokonstrikcijaHipertrofijaFibrozApoptozAterosklerozHipertenzijaILCD
AKF ir kraujagysls endotelis
Diet F. et al. Circulation. 1996;94:2756-2767.
ARB
RAA sistema
Angiotensinogenas
Angiotensinas I
Angiotensinas II
Chimazs inhibitoriai
Ne AKF (chimaz, katepsinas G ir kt.)
AT1 (~80%)
Reninas
AKF
AT2 (~20%)
Neaktyvs peptidai
Bradikininas
AKF inhibitoriai
Renino inhibitoriai-aliskirenas
H.Buikema, Expert Rev. Cardiovascul.Ther., 4(5) 631-647 (2006)
AUDINI AgIIUDEGIMO LSTELMakrofagas AKFPutlioji lstel (chimaz)Neutrofilas (katepsinas )ENDOTELIO LSTELAKFLYGIJ RAUMEN LSTELAKFVAZOKONSTRIKCIJAUDEGIMASKRAUJAGYSLS REMODELIAVIMASPLOKTELS NESTABILUMASTROMBOZAg IIEndotelinasCitokinai (interleukinas II)MetaloproteinazPAI-1; Trombocit agregacijaProliferacija; Migracija; Ekstralstelinio matrikso moduliavimas;Nuo trombocit priklausomas augimo faktorius; Transformuojantis augimo faktorius
Angiotenzinas II ir udegimas
Udegimas
Kraujagyslipralaidumo
Leukocit infiltracijos
Audini remodeliavimo
Endotelio disfunkcijaAterosklerozMiokardo infarktasInkst nepakankamumasAortos stenoz
Bradikinino veikimas
Audini ir kraujagysliprotekcija,Antiremodelinis veikimas
VazodilatacinisAntitrombinis (prostaglandin (prostaciklino) aktyvacija)AntiproliferacinisAntiaterogeninisAngioprotekcinis (NO, neovaskuliarizacija)
H.Buikema, Expert Rev. Cardiovascul.Ther., 4(5) 631-647 (2006)
Bradikinino ir Ang II balanso reikm vazokonstrikcija simpatinis aktyvumas aldosterono sekrecija Ang IIBradikininasBalansas RAASAKS padidjimas Proliferacijos stimulavimas krg. remodeliacija KSHAKS sumajimas Organ taikini perfuzijos pagerjimasProliferacijos slopinimas KSH sumajimas krg. antiremodeliacija Antitrombinis poveikis
Bradikinino ir Ang II balansas, jo korekcijaNormalus krg. tonusasVazokonstrikcijaVazodilatacijaAg IIBradikininas/NOAng IIAng IIBradikininasBradikininasAng IIBradikininasBalansas RAASRAAS stimuliacijaKoreguota RAAS su AKFI
Koncepcijos AKFi pokytis ( > 40 m dinamika)
RAAS modeliavimas
Hemodinamin
Remodeliavimo
Kraujagyslin
1970 m.
1990 m.
ini didjimas
2000 m.
Bothrops jararaca (Ferreira tyrimas, 1965 m.)
Angiogenezs?
H.Buikema, Expert Rev. Cardiovascul.Ther., 4(5) 631-647 (2006)
Ag II susidarymasirdyje - 20 %
Inkstuose - 60 %
irdyje - 80 %
Inkstuose - 40 %
AKF keliasNe AKF kelias
AKFi veikimo pasekm -nevisika RAAS blokadaAg II maja, renino didjaStimuliuojami kiti AgII susidarymo keliai (katepsinai, chimazs) AgII pabgimo fenomenasKit receptori : Ag 1-8 stimulavimas protrombozinis, vasokonstrikcinis veikimasAT2 stimulavimas naudingas ar alingas ?
Angiotenzino II receptori blokada
AT1 receptoriaiArterins hipertenzijos patogenez: Na reabsorbcija aldosterono isiskyrimas simpatin stimuliacija lygij raumen kontrakcija kraujagysli ir irdies hipertrofijaAKSrenino isiskyrimo slopinimasaugimo veiksni stimulacija
Lygij raumen lstels Antinksiai irdis Inkstai Hipofizis Simpatin nerv sistema
VeikimasLokalizacija
AT2 receptoriai ( 20 % ) VeikimasFunkcinis antagonizmas AT1AntiproliferacinisApoptoz skatinaAngiogenezAudini diferenciacijaSmegen kraujagysli dilatacijaSkatina NO, PGI2 veikim , Na ekskrecij inkstuose, renino isiskyrim
LokalizacijaSmegenys ( jutimo branduoliai )Ovarai, gimda (taka ovuliacijai)irdisKraujagysli endotelisAntinksi meduliarinis sluoksnisOdainkstai
Dviguba RAA sistemos blokadaARB
AKF GENOTIPAI
II
ID
DD
AT1 RECEPTORI GENOTIPAI
AA
AC
CC
IL danesn Italijoje, kai AKF DD + AT1 CC
Modernus arterins hipertenzijos gydymo pasirinkimasRenino ( R) kiekio kraujo plazmoje nustatymas
R (30%)
BABDKKB
R n ar (70%)
AKF genotipas
II, ID
DD
AKF i
ARB
`
Naujos 2007m.Arterins Hipertenzijos gairs
Antihipertenzinio gydymo raidaEfektyvumasToleravimas19401950195719601970198019902003+PeriferiniaiSimpatolitikai
Ganglij blokatoriai
VeratrumalkaloidaiTiesioginiai vazodilatatoriaiTiazidiniai diuretikaiNDHP KKB
BAB Alfa blokatoriaiDHP KKBAKF inhibitoriaiARBKiti renino inh. imidazolino r. Inh.NDHP KKB -nedihidropiridininiai kalcio kanal blokatoriai BAB -beta adreno blokatoriaiDHP KKB- dihidropiridininiai kalcio kanal blokatoriai ARB- angiotenzino II AT1 receptori blokatorius
Priehipertenzinio gydymo ateitis - Ag II vakcina ?
AH gydymui daug vaist, bet tik 1i 4 optimalus AKSPakeisti vaistus vakcina II a fazs klinikinis tyrimas CYT006 AngQb viruso tipo vakcina susijungia su AgII ir sukelia imunin atsak - a/k prie AgII 79 pacientai 100 ar 300mg doz po 0 - 1-3 mn. Stebti 8-12 mn. SAKS -5,6 mmHg, DAKS -2,8 mmHg, rytinis AKS -25 mmHgGera tolerancija , nuo didesns dozs - > a/k
Nussberger et al., AHA sesija 2007 09 04 07, Florida
Renino reikm RAASRAAS gali utikrinti Ag I sintez be kraujotakos save palaikanti sistemaReninas, proreninas, renino receptoriai ( ypa irdyje, smegenyse, lygiuosiuose raumenyse) Nra ryio tarp renino, cirkuliuojanio Ag II, ir audini Ag IIRenino kiekis svarbesnis AH patogenezei nei AgII kiekisSchalekamp M et al. J of Hypertension 2008;26:928-937Shafig M M et al. Am J Med. 2008;121:265-71
AH gen terapija ateitis!Sisteminis viruso skyrimas prie sistemin endotelio disfunkcij virusas prisijungia prie AKF
receptor hijacking technologijaA.H.Baker, kotija2005, 07.01-2Atnai, Graikija
AH patogenezs supratimo klinikin reikmGalimas tikslinis gydymo pasirinkimasGeresn organ taikini paeidos kontrolAH nulemt irdies ir kraujagysli komplikacij profilaktikaOparil S et al Ann Intern Med.2003;139:761-776
Ai u dmes
Ai u dmes
*