Wolf Hirschhorn sindrom- report of a case

Abstract

Sindromul Wolf Hirschhorn( WHS) este o afectiune rara, care are o exprimare genetica particulara cu o multitudine de semne si simptome. Articolul de față prezintă un caz de anomalie cromozomiala a bratului scurt al cromozomului 4 cu expresie clinică specifica ce asociaza retardul psiho – motor, convulsiile si ureterohidronefroza congenitala bilaterala, precum si managementul aplicat afecțiunii respective. Se realizează o prezentare a particularitatilor si a evolutiei clinice spre insuficientei renala acute a unui caz rar de sindrom genetic, care necesita interventie chirurgicala pentru corectarea disfunctiei renale.

Keywords : Sindromul Wolf Hirschhorn, cromozomului 4, ureterohidronefroza

Introducere

Sindromul Wolf Hirschhorn( WHS) este o afectiune rara ( un caz la 50,000 nasteri, raport feminin /masculin 2:1), cauzata de o deletie a cromozomului 4p16. Deletia cromozomiala poate fi mostenita de la parinti ( 13% din cazuri) sau poate aparea spontan foarte devreme in viata embrionara ( 87% din cazuri) (1). Semnele si simptomele sindromului WSH sunt in relatie cu deletia mai multor gene apartinand bratului scurt al cromozomului 4: WHSC1 (aspect facial si intarzierea in dezvoltare), LETM1(activitate electrica a creierului) si MSX1( anomalii dentare (2). Studiile anterioare indica faptul ca aproximativ 40-45% din pacienți WHS prezinta o translocare nereciproca intre cromozomul 4 si un alt cromozom.S-a utilizat citogenetica genomica pentru a analiza aberatiile subtelomerice la pacienti diagnosticati cu WHS care prezentau intarziere de dezvoltare și mai multe caracteristici faciale si s-a observat asocierea dintre monosomia 4p16.2 care este în concordanță cu sindromul Wolf-Hirschhorn și trisomia 8p23.1(3,4). Exista mai multe descrieri clinice care prezinta o caracteristică fenotipica fizică asociată cu sindromul. Battaglia și colaboratorii (2008), de exemplu,au studiat un lot de 87 de pacienți cu WHS care au avut un aspect cranio- facial distinctiv de " cască de războinic grec"(5). Clinic se consideră criteriile minime de diagnostic pentru WHS, definind o "bază" fenotip, sunt aspectul tipic facial, retard mintal, întârzierea creșterii și convulsii (sau anomalii EEG) (6). Practic fiecare pacient diagnosticat cu WHS poate avea un sindrom genetic particular, putand asocia o multitudine de semne si simptome reprezentate de intarziei in dezvoltarea intrauterina, retardul mental, microcefalie, hipotonie, hipertelorism, radacina nasului plata si larga, epicantus, strabism, hipodontie, defect septal atrial, defect septal ventricular, hipoplazie pulmonara, rinichi hipoplazici, hidronefroza, diastazis recti, hernie ombilicala,convulsii, predispozitie la infectii, prezenta unui singur pliu palmar (7,8,9). Diagnosticarea formelor severe de boala care asociaza

multiple malformatii presupune realizarea cariotipul conventional si identificarea unui fragment de deletie mare (cateva megabaze). Daca fragmentul este scurt (microdeletia unei singure benzi, 4p16.3), deletia lui nu se poate observa prin cariotip conventional, ci pentru a stabili diagnosticul este nevoie de o alta tehnica, numita FISH (hibridizare fluorescenta in situ), tehnică de citogenetică moleculară care permite diagnosticul microdeleţiilor sau a translocaţiilor criptice

(5, 10). Există un sindrom numit sindrom Pitt-Rogers-Danks (PRDS), care a fost raportat de a avea caracteristici similare cu WHS. Mai multe persoane care au fost inițial diagnosticate cu PRDS au avut ulterior analiză FISH care a detectat o deletie a cromozomului 4p16, și, astfel, indivizii au fost reclasificati ca având WHS. Unii cred că PRDS este de fapt WHS fără deletii evidente ale 4p (11).Prezenta dismorfismului facial ( frunte inalta, radacina nasului plata si larga, urechile jos inserate, micrognatia, hipertelorism), defectul septal ventricular sau atrial, displazia renală vizibile la ecografie ar trebui să ridice suspiciunea de WHS prenatal si ar trebui sa fie urmata de o analiza cromozomiala din esantioane obtinute prin amniocenteza si analiza din vilozitatile coriale (12,13,14,15,16).

Patient, Methods and ResultsArticolul prezinta cazul unui sugar de sex feminin nascut la 27 saptamani cu

GN( greutate la nastere) mica, IA( indice Apgar) 7-8, care nu a prezentat complicatii neonatale si care a fost externat din maternitate cu suspiciunea de anomalie cromozomiala - sindrom Cri du Chat. Din istoricul afectiunii retinem faptul ca prima internare a fost la varsta de o luna jumatate in Spitalul Clinic de Urgenta pentru Copii Galati pentru sindrom febril si stare generala influentata, in urma investigatiilor efectuate stabilindu-se diagnosticul de infectie de tract urinar cu E . coli. Ecografia efectuata a evidentiat hidronefroza bilaterala gradul I (Fig.1).S -a efectuat si UIV( urografie intravenoasa), care a fost insa neconcludenta.Conform antibiogramei sugarul a urmat tratament cu cefuroxim, dar nu s-a facut tratament profilactic al ITU( infectie de tract urinar), uroculturile fiind constant positive.S-a recomandat efectuarea cariotipului pentru incadrarea intr-un sindrom genetic.

a) b)

Fig.1. Ecografie renala a) rinichi drept b) rinichi stang Ambii rinichi cu dimensiune normal si cu pielectazie moderata

La varsta de 5 luni se prezinta pentru evaluare clinic-biologica a afectiunii renale. Examenul clinic la internare evidentiaza un sugar cu intarziere in dezvoltarea psiho motorie pe etape de varsta ( G=5000g < percentile 5, T=60 cmpercentila 5), cu aspect dismorfic facial, microcefalie ( perimetrul cranian 37 cm), FA= 3/3 cm, facies rotund, plans stins, urechi jos implantate, hipertelorism, epicantus, foseta la nivel sacrat ( superior de fisura interfesiera) coloboma ochi stg.cataracta congenital, echilibrat cardiac si pulmonary ( Fig.2.). Ex. neurologic: nu urmareste cu privirea, reflex cohleopalpebral pozitiv, nu intande mana dupa obiecte, nu transfera, la tractiune nu are tendinta de redresare a capului, ramane balant posterior, nu se rostogoleste in decubit ventral, nu ridica capul, il mentine pentru scurt timp.Semn Moro pozitiv simetric, reflex Landau negativ, hipotonie axiala severa. Ex. oftalmologic:ochi stg. coloboma iriana, cecitate ochi stg. Ex ORL: bolta ogivala, deviatie de sept dr. surditate.

Fig.2. Dismorfism facial characteristic sindromului Wolf Hirschhorn

Ecografia renala: ambii rinichi cu pozitie si forma normal, cu buna diferentiere cortico- medulara, IP( indice parenchimatos) normal, rinichi drept cu dilatatie pielo- caliceala( pielon cu diametru ant-post 11 mm), ureter drept proximal 2,4 mm, prevezical 2 mm. rinichi stang cu hipotonie pielocaliceala( pielon cu diametru ant-post 4,2 mm),ureter drept proximal 2,6 mm, prevezical nevizualizat.Vezica urinara semirepletie, continut transonic.Se ridica suspiciunea de atrezie sau stenoza a jonctiunii uretero- pelvine bilateral motiv pentru care se efectueaza cistografie:vezica urinara in repletie omogen opacifiata.Pe partea stanga se evidentiaza reflux vezico-ureteral pasiv si activ, ureter stang opacifiat pe toata lungimea, cu calibru crescut, prezentand doua cuduri in 1/3 inferioara si in 1/3 superioara, system pielocaliceal stang opacifiat, dilatat ( reflux vezico-ureteral stg.grd.IV).Pe partea dreapta se evidentiaza reflux vezico-ureteral pasiv si active cu minima opacifiere a pielonului drept, intermitenta (Fig. 3).

Fig. 3. Uretrocistografie mictionala- URH( ureterohidronefroza) prin anomalie de jonctiune pielo- ureterala predominant stang.( Se constata refflux bilateral cu opacitate pielocaliceala stanga comparative cu dreapta – posibila pionefroza)

Ecografie transfontanelara: system ventricular simetric pe linia mediana, fara dilatatii, fara imagini de hemoragii intracerebrale, plexuri coroide de aspect normal.Analiza citogenica a fost realizata prin cultivarea in vitro a limfocitelor din sange periferic.Culturile au fost oprite in metafaza cu colchicina.Au fost analizate 30 metafaza, din care s-au cariotipat 12.In toate metafazele s-au gasit 46 cromozomi, cu cate doi cromozomi X.S-a observant prezenta unei deletii terminale la nivelul bratului scurt al unui cromozom din perechea 4, la nivelul benzii p15.2(Fig.4).Cariotip :46,XX, del(4)(:p15.2→qter)

Fig.4.Cariotip

Analiza cariotipului pune diagnosticul de sindrom Wolf Hirschhorn( WHS), iar investigatiile effectuate ne-au permis incadrarea intr-un caz particular de exprimare fenotipica: retard psihomotor, aspect facial characteristic, surditate, cecitate, atrezie sau stenoza a jonctiunii uretero- pelvine bilateral.

Deteriorarea progresiva a functiei renale ( valori creatinina si uree peste valorile limita), infectiile renale repetate cu germeni gram negative, dar si UHN progresiva au necesitat practicarea la varsta de un an si 8 luni nefrostomiei stangi sub anestezie generala.Nefrostoma a fost mentinuta pana la varsta de 2 ani si 4 luni, cand s-a decis interventia chirurgicala de reimplantare a ureterelor antireflux prin procedeul Cohn modificat (Fig.5, Fig.6).

Fig. 5. Uretrocistografie mictionala- URH – control inaintea reimplantarii ureterului

Fig. 6. Uretrocistografie mictionala- fara semne de reflux vezico-ureteral

Interventia chirurgicala de corectare a malformatiei de tract urinar stopeaza deteriorarea functiei renala, dar se adauga tot ca o exprimare particulara a manifestarilor din cadrul sindromului WHS la varsta de 2 ani jumatate convulsiile aparute atat in conditii febrile, cat si in afebrilitate.Rezonanta magnetic cerebral evidentiaza hipoplazie de corp calos (Fig.7).

a) b)

Fig. 7. RM cerebral native a) T2SAG, b) FLAIR COR – hipoplazie corp calos

Discutii

Monosomia 4p este o aberatie cromozomiala frecvent diagnosticata dupa nastere, caracterizata prin retard psihomotor,convulsii, hipotonie, intarziere de dezvoltare și mai multe caracteristici faciale. Diagnosticul este confirmat de identificarea unei deletii a bratului scurt al cromozomului 4p16.3.Caracteristicele fenotipice ale cazului prezentat sunt reprezentate de un aspect facial characteristic, dar care a dus initial la confuzia cu sindromul Cri du Chat, diagnostic infirmat de analiza cariotipului care identifica deletie a bratului scurt al cromozomului 4. Din multitudinea de semne si simptome care apartin sindromului Wolf-Hirschhorn cazul nostru prezinta ca si caracteristica principala stenoza a jonctiunii uretero- pelvine bilateral. Malformatiile de tract urinar se regasesc la 30% din indivizii afectati si sunt reprezentate de agenezie renala, displazie chistică / hipoplazie renala caracterizata prin scaderea numarului de nefroni, malrotatii renale si uropatie obstructiva, doar unele dintre malformatii fiind insotite de reflux vezico-ureteral (17,18,5). Stenoza a jonctiunii uretero- pelvine bilateral insotita de refluxului vezicoureteral necesita tratament profilactic al infectiei urinare.Evolutia rapida spre insuficienta renala si cresterea gradului de hidronefroza a necesitat la varsta de 2 ani si 4 luni reimplantare a ureterelor antireflux prin procedeul Cohn modificat, cu evolutie foarte buna postoperator.

Consideram ca o alta caracteristica importanta a cazului prezentat e reprezentata de aparitia tardiva a convulsiilor, dupa varsta de de 2 ani jumatate.Aproape 95% din cazurile diagnosticate cu sindrom Wolf-Hirschhorn prezinta multiple convulsii cele mai multe declasate de febra, iar o treime din ele in timp nu mai raspund la tratamentul cu acid valproic, de aceea este necesar tratamentului cu acid valproic inca de la prima convulsie.Convulsiile sunt controlate de monoterapia cu acidul valproic, sau in asociere cu etosuximida (17, 19).

Malformatiile dentare si oftalmologice care sunt prezente si la cazul luat in discutie sunt manifestari comune ale sindromului ( 20,21).Desi malformatiile congenital cardiac (defect septal atrial,defect septal ventricular, insuficienta aortica, tetralogie Fallot) sunt diagnosticate la 50% din copiii afectati , ele nu se regasesc la cazul prezentat (22,23).Prognostic

Conclusions:

Cazul prezentat este un caz rar de sindrom Wolf-Hirschhorn care prezinta malformatii renale importante, cu evolutie rapida spre deteriorarea functiei renale si care a necesitata aplicarea masurilor de corectie chirurgicala renala urmate de stoparea agravarii complicatiilor.

Conflict of interestsThe authors declare that they have no conflict of interests.

Acknowledgments

All authors have equally contributed to this article.

References

1.Martínez-Quintana E, Rodríguez-González F , Clinical features in adult patient with Wolf-Hirschhorn syndrome, Morphologie. 2014 Jun;98(321):86-9. doi: 10.1016/j.morpho.2014.02.002. Epub 2014 Mar 20.

2.Wolf-Hirschhorn Syndrome, link:http//:nhr.nlm.nih.gov/conditionswolf- hirschhorn syndrome

3. Dai Y, Yang J, Chen Y, Bao L, Cheng Q, Microarray analysis of unbalanced translocation in Wolf-Hirschhorn syndrome, Pediatr Int. 2013 Jun;55(3):368-70. doi: 10.1111/j.1442-200X.2012.03684.x.

4. Zorlu P, Eksioglu AS, Ozkan M, Tos T, Senel S, A rare subtelomeric deletion syndrome: Wolf Hirschhorn syndrome, Genet Couns. 2014;25(3):299-303.

5. Battaglia, A., Filippi, T., & Carey, J. C. (2008). Update on the clinical features and natural history of Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome: Experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision. AmericanJournal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, 148C(4), 246-251.

6. Zollino M, Murdolo M, Marangi G, Pecile V, Galasso C, Mazzanti L, Neri G, On the nosology and pathogenesis of Wolf-Hirschhorn syndrome: genotype-phenotype correlation analysis of 80 patients and literature review, Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2008 Nov 15;148C(4):257-69. doi: 10.1002/ajmg.c.30190.

7. Wolf-Hirschhorn Syndrome, link:http//:wolfhirschhorn .org/ about –wolf- hirschhorn- syndrome

8. Wolf-Hirschhorn Syndrome, Clinical Presentation link:http//: http://emedicine.medscape.com/article/950480-clinical#

9. Martínez-Quintana E, Rodríguez-González F , Clinical features in adult patient with Wolf-Hirschhorn syndrome, Morphologie. 2014 Jun;98(321):86-9. doi: 10.1016/j.morpho.2014.02.002. Epub 2014 Mar 20

10. Shimizu K, Wakui K, Kosho T, Okamoto N, Mizuno S, Itomi K, Hattori S, Nishio K, Samura O, Kobayashi Y, Kako Y, Arai T, Tsutomu OI, Kawame H, Narumi Y, Ohashi H, Fukushima Y, Microarray and FISH-based genotype-phenotype analysis of 22 Japanese patients with Wolf-Hirschhorn syndrome, Am J Med Genet A. 2014 Mar;164A(3):597-609. doi: 10.1002/ajmg.a.36308. Epub 2013 Dec 19

11. Partington M, Turner G, Wolf-Hirschhorn and Pitt-Rogers-Danks syndromes, Am J Med Genet. 1999 Jan 1;82(1):88-90.

12.Debost-Legrand A, Goumy C, Laurichesse-Delmas H, Déchelotte P, Beaufrère AM, Lémery D, Francannet C, Gallot D, Prenatal ultrasound findings observed in the Wolf-Hirschhorn syndrome: data from the registry of congenital malformations in Auvergne, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2013 Dec;97(12):806-11. doi: 10.1002/bdra.23194. Epub 2013 Nov

13. Bailey, Regina RN, BSN, MSN, NNP-BC, Wolf-Hirschhorn Syndrome: A Case Study and Disease Overview, Advances in Neonatal Care: October 2014 - Volume 14 - Issue 5 - p 318–321

14. Chen CP, Lee MJ, Chern SR, Wu PS, Su JW, Chen YT, Lee MS, Wang W, Prenatal diagnosis and molecular cytogenetic characterization of a de novo proximal interstitial deletion of chromosome 4p (4p15.2→p14), Gene. 2013 Oct 25;529(2):351-6. doi: 10.1016/j.gene.2013.07.063. Epub 2013 Aug 13.

15. Ikonomou T, Antsaklis P, Daskalakis G, Sindos M, Papantoniou N, Kosmaidou Z, Antsaklis A Prenatal diagnosis of Wolf-Hirschhorn syndrome: ultrasonography and genetics,J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):941-2. doi: 10.3109/14767058.2013.765855. Epub 2013 Feb 11.

16. Sifakis S, Manolakos E, Vetro A, Kappou D, Peitsidis P, Kontodiou M, Garas A, Vrachnis N, Konstandinidou A, Zuffardi O, Orru S, Papoulidis I Prenatal diagnosis of Wolf-Hirschhorn syndrome confirmed by comparative genomic hybridization array: report of two cases and review of the literature,Mol Cytogenet. 2012 Feb 28;5:12. doi: 10.1186/1755-8166-5-12.

17. Battaglia A, Carey JC. Update on the clinical features and natural history of Wolf Hirschhorn syndrome (WHS): experience with 48 cases. Am J Hum Genet. 2000;67:127.

18. Grisaru S, Ramage IJ, Rosenblum ND. Vesicoureteric reflux associated with renal dysplasia in the Wolf-Hirschhorn syndrome. Pediatr Nephrol. 2000;14:146–8. [PubMed]

19. Battaglia A, Filippi T, South ST, Carey JC. Spectrum of epilepsy and EEG patterns in Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 87 patients. Dev Med Child Neurol. 2009;51:373–80. [PubMed]

20. Battaglia A, Carey JC, Wright TJ. Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. Adv Pediatr. 2001;48:75–113. [PubMed]

21. Wu-Chen WY, Christiansen SP, Berry SA, Engel WK, Fray KJ, Summers CG. Ophthalmic manifestations of Wolf-Hirschhorn syndrome. J AAPOS. 2004;8:345–8. [PubMed]

22. Battaglia A, Carey JC, Cederholm P, Viskochil DH, Brothman AR, Galasso C. Natural history of Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics. 1999a;103:830–6. [PubMed]

23. Battaglia A, Carey JC, Cederholm P, Viskochil DH, Brothman AR, Galasso C. Storia naturale della sindrome di Wolf-Hirschhorn: esperienza con 15 casi. Pediatrics. 1999b;11:236–42.