1. MIELOPATÍAS CRÓNICAS

Degeneración combinada Subaguda

Tabes dorsal

Paraplejia espástica hereditaria

Adenomieloneuropatia

Otras miolopatías crónicas

2. ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS

Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

ELA familiar

Enfermedades selectivas de motoneurona inferior

Síndrome de Kennedy

Enf de Tay-Sachs del adulto (déficit de hexosaminidasa A)

Atrofia muscular espinal (tipos I, II y III)

Neuropatia motora multifocal con bloqueos de conduccion.

Sind de Fazio-Londe

Enfermedades selectivas de motoneurona superior:

ELA primaria

Paraparesias espásticas secundarias

3. ATAXIAS HEREDITARIAS

Autonómicas dominantes

Ataxias espinocerebelosas (SCA) tipos 1 a 29

Atrofia dentadorubropalidoluisiana

Ataxias episódica tipos 1 y 2

Autonómicas recesivas

Ataxia de Friedreich

Ataxia telangiectásica

De herencia mitocondrial

1. MIELOPATÍAS CRÓNICAS

DEGENERACIÓN COMBINADA SUBAGUDA

Etiología: La causa es la deficiencia de vitamina B12, que puede ser debida a:

Déficit de factor intrínseco (por anemia perniciosa, en gastrectomizados…)

Síndrome de malabsorción intestinal

Déficit nutritivo

Fisiopatología: La vitamina B12 tiene triple función:

1. Es cofactor de la metionina sintetasa, que es un enzima encargado de transformar la

homocisteína en metionina. La metionina es esencial para la formación de ciertos

componentes de la mielina

2. Es esencial para el metabolismo del ácido fólico y la síntesis de ADN

3. Fundamental en la maduración de los hematíes en la médula ósea

Por tanto, la carencia de Vitamina B12 producirá desmielinización y anemia megaloblástica.

La desmielinización afecta a los cordones medulares posteriores y laterales

Clínica:

Parestesias en pies y manos

Pérdida precoz de sensibilidad vibratoria y posicional

Debilidad progresiva espástica

Ataxia

Puede existir arreflexia por neuropatía superpuesta

Otros: Atrofia óptica (por degeneración del nervio óptico), alteraciones mentales y del

carácter (locura megaloblástica)1

Además, tendremos todos los síntomas derivados de la anemia perniciosa

1 Las alteraciones mentales van desde la irritabilidad a la demencia, que se asemeja a la enfermedad de Alzheimer, y pudieran aparecer psicosis, esquizofrenia paranoide e incluso el coma.

Diagnóstico:

Niveles bajos de vitamina B12 en sangreMacrocitosisTest SchillingHomocisteína altaAnticuerpos anti-células parietalesFactor intrínseco

TABES DORSAL

Etiología: Es un síndrome clásicamente asociado a la sífilis tardía o neurosífilis. No se sabe la

causa concreta de la atrofia medular espinal, pero se cree que la neurosífilis produce tal

inflamación de las meninges que constriñe los cordones posteriores, y por eso se atrofian,

sobretodo en los segmentos lumbosacros. Por eso predominan los síntomas en los miembros

inferiores.

Clínica

Ataxia sensitiva

Ataxia de la marcha y MMII (marcha taloneante o tabética2)

Dolores lancinantes en MMII y manos

Parestesias

Alteraciones urinarias

Crisis de dolor abdominal

Pupila de Argyll-Robertson por destrucción de la sustancia mesotectal de Ranson

(tectum mesencefálico). No hay miosis al estimular la pupila con la luz, pero sí hay

acomodación.

2 Marcha muy inestable, mirando al suelo, lanzando los pasos. La estabilidad empeora al cerrar los ojos.

PARAPLEJIA ESPÁSTICA HEREDITARIA

Etiología: Su origen genético, pero es una enfermedad muy heterogénea (se han descrito

mutaciones en más de 20 loci)

Hay formas autosómicas dominantes, que son las más frecuentes, pero también hay formas

autonómicas recesivas y ligadas al cromosoma X.

Entre las formas autosómicas dominantes (AD) destaca la mutación del gen que codifica la

espastina, situado en el cromosoma 2

Clínica: La afectación es puramente motora, sin síntomas sensitivos (o afectación muy leve):

Paraparesia espástica (pérdida de fuerza en los miembros inferiores, sin llegar a

la parálisis, asociada a espasticidad)

Crónica y progresiva generalmente

Puede haber afectación vesical y esfinteriana, con urgencia miccional

Puede haber otros signos asociados

Puede manifestarse como PEH complicadas3

ADENOMIELONEUROPATÍA

Etiología: Variante de ADL. Ligada a cromosoma X, por o que la padecen los hombres y la

transmiten las mujeres.

Clínica: Enfermedad genética que afecta a hombre, produciendo una desmielinización

extensa y se acompaña de disfunción de las glándulas suprarrenales. Síntomas:

Paraparesia espástica de inicio en varón adulto joven

Crónica y lentamente progresiva

A veces presenta neuropatía periférica asociada

3 Es un grupo de enfermedades poco frecuentes en las que el síndrome piramidal se puede asociar a: amiotrofia, retraso mental, degeneración pigmentaria de la retina, atrofia óptica, síntomas y signos extrapiramidales, ataxia cerebelosa, neuropatía periférica sensitiva o lesiones cutáneas. En la mayoría la transmisión es autosómica recesiva

Insuficiencia adrenal típica. El paciente presentará niveles altos de ACTH, por lo que

también tendrá pigmentación cutánea característica (como un bronceado difuso

“bronceado sucio”)

Algunas mujeres portadoras pueden tener una forma muy leve, pero la mayoría son

asintomáticas

Diagnóstico:

Elevación VLCFA en plasma y fibroblastos. El VLCFA es un ácido graso de

cadena muy larga (que forma parte de la mielina que se degrada en esta

enfermedad) y que aumenta de forma característica en la adenomieloneuropatía

Anomalía en gen Xq17-28 que codifica proteína peroxisomal

Tratamiento:

Sustitutivo esteroideo

Se está investigando la efectividad del trasplante de médula ósea

OTRAS MIELOPATIAS CRONICAS

2. ENFERMEDADES DE LA MOTONEURONA

Enfermedades de motoneuronas esporádicasCRONICAS

MNS Y MNIEsclerosis Lateral Amiotrófica

ELA PRIMARIAASOCIADAS A CANCER

ParaneoplásicaRadiacionesMetástasis vertebrales, por compresión medular

TOXICASLatirismo: Producido por la ingesta de almortas que contienen β-N-oxalilaminoalanina (BOAA)Óxido nitroso: idéntica a DCS

PREDOMINIO MNSEsclerosis Lateral 1ª

PREDOMINIO MNINeuropatía motora multifocal con bloqueos conducciónNeuropatía motora asociada a cáncer o paraproteinemiaNeuropatía periférica predominantemente motora

OTRASAsociada a otras enfermedades degenerativasEnfermedades de motoneurona secundarias

AGUDASPoliomielitisHerpes zosterCoxsackie

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

Es la enfermedad que mejor representa las patologías que afectan a las motoneuronas.

Se define como una enfermedad esporádica (aunque hay un subtipo familiar que estudiaremos

aparte) que condiciona una atrofia muscular de comienzo asimétrico asociada a signos

piramidales pero sin trastornos sensitivos, que unos pocos años se disemina por todos los

músculos estriados del cuerpo excepto la musculatura ocular extrínseca y los esfínteres.

Epidemiología

La incidencia es de 1-3/10.000 habitantes al año, con una prevalencia de 3-5 casos/10.000

habitantes. La prevalencia es muy baja porque la supervivencia de estos pacientes no supera

los 5 años (la media está entre 3 y 5).

Sólo el 5-10 % de los casos son hereditarios, siendo el resto esporádicos, de los que se

desconoce la etiología. Se han descrito algunos focos endémicos en Guam y Nueva Guinea

Patogenia

Se produce la degeneración y muerte de motoneuronas inferiores (MNI: asta anterior y

tronco) y superiores (MNI + MNS). Puede comenzar afectando solo a un tipo de

motoneuronas (superiores o inferiores), pero el resultado final debe ser la destrucción de

ambos tipos. Sino ocurre así, habrá que replantearse el diagnóstico.

La afectación de las motoneuronas tiene efectos característicos según sean superiores o

infeiores:

La pérdida de MNI produce:

Parálisis bulbar y

Atrofia muscular progresiva

La muerte de MNS da lugar a:

ELA primaria (subtipo de ELA en que sólo se afecta la MNS) y

Parálisis pseudobulbar

Anatomía patológica

Condiciona la degeneración y muerte de las motoneuronas superior e inferior, aunque

inicialmente se afecte solo una u otra. Al evolucionar, acaba afectando a las dos MN.

Se produce el encogimiento neuronas motoras

Acúmulos de lipofuscina

Cuerpos esferoides en los axones

La denervación producirá atrofia muscular. Casi no se produce reinervación

Se llama esclerosis lateral porque produce endurecimiento y gliosis de los cordones laterales

Afecta fundamentalmente a las MN, aunque también puede haber depósitos en otros lugares,

como en los ganglios basales (pero la afectación SOLO será motora)

Nunca se afecta motilidad ocular ni neuronas parasimpáticas sacras (que controlan los

esfínteres)

Clínica

1. Combinaciones de signos de afectación de

MNS y MNI. Esta combinación es lo que

aclara el diagnóstico

2. La mayoría de veces comienza con atrofia

selectiva de una extremidad (normalmente

distal, como una mano) que causa debilidad

insidiosa, progresiva y fasciculaciones.

Después va ascendiendo por la extremidad.

3. También puede comenzar con afectación

bulbar (disartria, disfagia) y corticobulbar

Es muy importante tener claros los síntomas propios de la afectación de la MNS y los

de la MNI. Aquí pongo un pequeño esquema:

MNS:

Parálisis pseudobulbar espasticidad, hiperreflexia

Atrofia corticobulbar exageración emociones

MNI:

Parálisis bulbar progresiva disartria, disfagia

Atrofia muscular progresiva y fasciculaciones

(que produce labilidad emocional porque exagera la expresión de las emociones a través de la

musculatura de la cara)

4. Progresión lenta hasta afectación simétrica

5. Afectación simultánea de MNS y MNI con debilidad progresiva y excluidos otros

diagnósticos alternativos

6. No afectación sensitiva, esfinteriana, cognitiva ni de la movilidad ocular

7. A veces signos de demencia frontotemporal

8. Curso progresivo, muerte por parálisis de la musculatura respiratoria

9. Es una enfermedad devastadora y dramática para los pacientes

Diagnóstico

Se realiza en base a los síntomas de afectación de los dos tipos de MN, las técnicas de

imagen, biopsia y según el número de regiones afectadas (bulbar, cervical, torácica o sacra).

Tratamiento

No hay. Se usa RILUZOLE, que es antagonista del glutamato, pero el efecto es modesto

El resto del tratamiento es de soporte: ortesis, soporte ventilatorio, traqueostomía,

gastrostrostomía...

Diagnóstico diferencial de las enfermedades de motoneuronas

Imprescindible estudio neurofisiológico

Crucial con enfermedades tratables y sobre todo en:

Enfermedades con afectación exclusiva de MNS o MNI

Enfermedades con afectación sensitiva, oculomotoras o de los esfínteres

Cuando haya evidencia de bloqueos de conducción en el electromiograma, que

tendrían una afectación periférica muy proximal

Hay que descartar:

1. Tumores cervicales o de foramen magno o cualquier otro proceso expansivo

que produzca compresión medular

2. Mielopatía espondilótica cervical. La ELA no afecta a los pares craneales, ni

produce afectación sensitiva, de los esfinteres, y se puede distinguir bien de la

espondilosis con RMN-TC

3. Neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción: Enfermedad

difusa de MNI asociada a linfomas, paraproteinemia…

4. Enfermedad de Lyme (MNI) e intoxicación crónica por plomo, porque son

enfermedades que producen denervación difusa

5. Hiperparatiroidismo

6. Tirotoxicosis

7. Fasciculaciones benignas (no provocan debilidad, atrofia ni denervación en el

electromiograma). Hay que tener en cuenta que, con cierta frecuencia, los

familiares de pacientes con ELA tienen fasciculaciones por el estrés al que

están sometidos y consultan por temor a padecer también ELA

8. Síndrome postpoliomielitis. Algunos pacientes que padecieron poliomielitis en

la infancia, después de muchos años, comienzan a deteriorarse y pierden fuerza

en relación a su situación anterior

9. ELA familiar

10. Enfermedades selectivas de MNS

11. Enfermedades selectivas de MNI

ELA FAMILIAR

Etiología: Autonómica dominante. Se han descrito mutaciones en el gen que codifica la

superóxido dismutasa 1 (SOD1) en el 20% de las ELA hereditarias

Clínica: Indistinguible de la esporádica

ENFERMEDADES SELECTIVAS DE MOTONEURONA

INFERIOR

ENFERMEDAD DE KENNEDY (atrofia espinobulbar asociada al Cr X)

Etiología: Mutaciones en el gen del receptor de andrógenos.

Expansión CAG en el 1er exón del gen del receptor androgénico.

Relación inversa nº repeticiones y edad inicio

Clínica: Enfermedad exclusiva de MNI que cursa con

debilidad progresiva bulbar y de extremidades

Afecta típicamente a varones edad media con

ginecomastia e infertilidad

Sutil polineuropatía periférica

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS DEL ADULTO

Por déficit de hexosaminidasa A. Cuando solo hay afectación de la MN inferior, hay que

hacer diagnóstico diferencial con ELA

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

Enfermedad de la MNI de origen genético-familiar, por alteración del gen SMN (gen de

la supervivencia neuronal), en el Cr5:

Infantil o AME-I: Enfermedad de Werdnig-Hoffman. Afecta a recién nacidos

que ya en el periodo fetal se movían poco. En los primeros días tras el nacimiento

son débiles, no tienen fuerza para succionar. Son niños “flopping” o blandos.

Mueren antes de alcanzar los 5 años.

Infantil tardía o AME tipo II: afecta a niños de 8 a 10 años

Juvenil o AME tipo III: Enfermedad de Kugelberg-Welander. Puede afectar

incluso adultos jóvenes. Tiene mayor supervivencia que los anteriores

NEUROPATIA MOTORA MULTIFOCAL CON BLOQUEOS DE CONDUCCION

Cuadro disinmune con anticuerpos contra GM1.

Responde al tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas

SÍNDROME DE FAZIO-LONDE

Atrofia musculatura dependiente del troncoencéfalo

ENFERMEDADES SELECTIVAS DE MN SUPERIOR

A) ELA primaria.

Muy rara.

Debilidad espástica progresiva y disartria espástica, sin amiotrofias ni denervación en EMG

B) Paraparesias espásticas hereditarias

3. ATAXIAS HEREDITARIAS y

DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS

Definición

La ataxia es un trastorno de origen espinal o cerebeloso que tiene como característica

principal la disminución de la capacidad para coordinar los movimientos, y que se manifiesta

por una marcha tambaleante y por desequilibrio postural.

Características

La principal lesión se produce en las vía espinocerebelosa, que provocan la ataxia, pero

además pueden existir otras alteraciones en los ganglios basales, nervios ópticos, médula

espinal, nervios periféricos, demencia…

Se han descrito diferencias intrafamiliares, es decir, que dentro de una misma familia pueden

manifestarse unos síntomas diferentes entre unos familiares y otros.

El diagnóstico de todas ellas requiere un estudio genético

Clasificación

1. Ataxias de herencia autosómica dominante

SCA 1 a SCA 29 (de momento se han descrito 29 mutaciones diferentes que

causan ataxia)

Atrofia dentado-rubro-pálido-luisiana

Ataxias episódicas tipos 1 y 2.

2. Ataxias AR

Ataxia de Friedreich

Ataxia telangiectásica

3. Ataxias mitocondriales

1. ATAXIAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES

a) ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS (SCA 1 a 29)

El gen alterado, así como el defecto que produce, reciben el nombre de SCA (spinocerebellar

ataxia) y se clasifican con un número en función del orden en que fueron descubiertas. Así

tenemos: SCA-1, SCA-2, SAC-3…

En el momento actual se han identificado 29 loci y por tanto la clasificación ya comprende

desde SCA1 hasta SCA 29. Sin embargo todavía hay numerosos casos de en los que no se ha

podido conocer el genotipo, con lo que todavía hay un buen número de loci por descubrir.

Las proteínas que codifican estos genes mutados (SCAs) reciben el nombre de ataxinas, y se

numeran del mismo modo que los genes que las codifican, es decir, según el orden en que

fueron descubiertas. Por ello en la actualidad llegamos hasta la ataxina-29.

En las variedades de SCA 1,2,3,6,7 y 17 la mutación en el gen correspondiente es una

expansión inestable de una secuencia repetitiva, la más frecuente el triplete CAG, que codifica

a la glutamina, por lo que las proteínas sintetizadas tendrán cantidades anormalmente altas de

glutamina (proteínas poliglutamínicas, las ataxinas), por lo que son anómalas, no realizan bien

su función, y resultan finalmente tóxicas para el cerebelo. Esta toxicidad es la causa de la

ataxia.

SCA1: Atrofia de tronco y cerebelo en RMAtrofia cerebelosa protuberancial anterior y olivas bulbares

Existe correlación entre el número de repeticiones (y por tanto número de gutaminas de una

proteína) y la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad: a mayor número de repeticiones,

comienzo más temprano y mayor gravedad.

SCA 1 (Atrofia olivo-ponto-cerebelosa)

Ocurre en adultos jóvenes, por mutación en el cromosoma 6,

en el que se han descrito más de 40 repeticiones del triplete

CAG. Codifica la ataxina 1.

Causa un síndrome pancerebeloso que cursa con ataxia axial

y de las extremidades más:

Posible disartria-disfagia

Parálisis de los músculos oculomotores

Parálisis facial

Síntomas extrapiramidales:

Rigidez

Amimia

Temblor de reposo

Puede existir disminución de la fase REM del sueño y Babinski +

Alteraciones esfinterianas precoces

En la RMN se verá atrofia de tronco (olivas bulbares y protuberancia) y cerebelo

SCA 3 (Enfermedad de Joseph-Machado)

Se debe a la expansión inestable del triplete CAG del gen SCA-3, presente en el cromosoma

14q. Codifica la ataxina 3.

Es la ataxia por herencia autonómica dominante más frecuente en el mundo, con especial

incidencia en las Azores, Portugal y Brasil.

Incluye varios tipos clínicos (la misma mutación puede producir 3 síndromes clínicos

diferentes):

JMD tipo I: Se manifiestan como una mezcla de ELA + parkinsonismo + distonía. Las

manifestaciones comienzan en la 2ª década

JMD tipo II: Atáxica. Inicio 2ª-4ª década

JMD tipo III: Atáxica - amiotrófica. Inicio 5ª-7ª década,

El tipo III, al ser de inicio tan tardío, puede confundirse con una enfermedad gegenerativa, por

lo que hay que hacer diagnóstico diferencial.

b) ATROFIA DENTADO-RUBRO-PÁLIDO-LUISIANA

Se produce por expansión del triplete CAG en el gen que codifica la atrofina, en el

cromosoma 12

Se manifiesta con:

Ataxia

Coreoatetosis

Distonía

Crisis convulsivas

Mioclonías

Demencia

c) ATAXIAS EPISODICAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES

Se caracterizan producir episodios transitorios de ataxia que pueden durar minutos, horas o

incluso días.

TIPO 1: TIPO 2:

Mutación Por mutación en el

cromosoma 12p

cromosoma 19p

Duración de la crisis Dura minutos Dura días

Factores desencadenantes Desencadenada por ejercicio

físico

Desencadenada por estrés o

fatiga

Respuesta a tratamiento con: Responde a fenitoína Responde a acetazolamida

2. ATAXIAS HEREDITARIAS AUTOSÓMICAS RECESIVAS

ATAXIA DE FRIEDREICH

Ataxia de Friedreich. Se observa una clara atrofia medular en un niño afecto por la enfermedad

Es la más frecuente de las ataxias hereditarias (50%).

Se manifiesta en niños y adultos jóvenes, por debajo de los 25 años.

Se produce por expansiones del triplete GAA4 de 200 a 900 veces, en cromosoma 9q.

La proteína que codifica este gen, y que muta en este caso, se denomina frataxina. Participa

en el metabolismo del hierro en la mitocondria. Al ser anómala la frataxina, se acumula hierro

no metabolizado en las mitocondrias.

Los daños celulares producen la degeneración de:

Médula espinal

Ganglios dorsales y espinocerebelosos

Tracto corticoespinal

Núcleos de los pares craneales IX, X, XII

Núcleos periféricos

Comienza con disartria y alteración progresiva de la marcha, que se puede acompañar de:

1. Nistagmus

2. Alteración de los movimientos sacádicos oculares5

3. Ataxia

4. Neuropatía periférica: Babinski, arreflexia, debilidad distal

5. Pérdida sensibilidad profunda

6. Afectación cardiaca en 90%: cardiomegalia, Miocardiopatía hipertrófica,

soplos, alteraciones de la conducción

7. Retraso mental moderado y síntomas psiquiátricos

8. Pies cavos o equinovaros

4 En condiciones normales el número de repeticiones del triplete GAA en dicho gen oscila entre 7 y 22. En la enfermedad de Friedreich está aumentado el número de repeticiones (oscila entre 200 y 900). A mayor número de repeticiones, inicio más temprano y mayor severidad de la enfermedad.

5 El sistema sacádico produce movimientos oculares muy rápidos llamados sacadas o sacudidas, que desvían la mirada hacia objetos situados en la periferia del campo visual para proyectar su imagen dentro de la fóvea, refijando el objeto visual dentro de la misma en el menor tiempo posible.

ATAXIA TELANGIECTASIA

Ataxia de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen ATM, en el

cromosoma 11q, que regula el ciclo celular. La mutación de este gen permite que prosiga el

ciclo celular a pesar de que haya alteraciones en el DNA, por lo que origina trastornos en la

reparación del mismo.

Se manifiesta en la 1ª década con ataxia, nistagmus y

telangiectasias progresivas

La clínica es similar a la de la ataxia de Friedreich

Complicaciones:

Infecciones pulmonares de repetición

Neoplasias linfáticas y reticuloendoteliales

Hipoplasia tímica con inmunodeficiencia humoral o celular

(IgA e IgG)

Envejecimiento prematuro y alteraciones endocrinas

(diabetes mellitus tipo I)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ATAXIAS HEREDITARIAS

Síndromes paraneoplásicos Aminoacidopatías

Lúes (tabes dorsal) Hipotiroidismo

Infecciones por Borrelia y Legionella Ataxia con AC antigliadina

Déficit vitamina E Encefalopatías mitocondriales

Déficit vitamina B1 y B12 Leucodistrofias

Tóxicos: fenitoína, alcohol…

Pilar Fernández-Montesinos Aniorte