7/25/2019 Asma FPs 2014

1/40

Fisiopatologa delAsma

Bronquial

Dr. Rodrigo Castillo P.

7/25/2019 Asma FPs 2014

2/40

En esta clase

! Determinacin de variabilidad conbroncodilatador

! Definicin asma. Historia natural

- Mecanismos de atopia

! Mecanismos: hiperreactividad - Inflamacin

Fibrosis

! Eventos celulares en el asma

- Linfocitos. Cels musculares

! Conceptos de tratamiento

7/25/2019 Asma FPs 2014

3/40

Patrones espiromtricos

7/25/2019 Asma FPs 2014

4/40

"

Paciente 16 aos, 1,60 mt de estatura que consulta pordificultad respiratoria y tos seca, luego de realizar ejercicio dems de 20 min en el colegio, sin que el resto de suscompaeros se fatigue. Incluso refiere un episodio de lipotimia.

"

Visto por cardilogo con electrocardiograma, ecocardiogramanormales y Monitoreo ambulatorio para detectar arritmias,normales.

"

Visto por Broncopulmonar quien solicita espirometra, cuyos

resultados fueron:

Ejemplos !

7/25/2019 Asma FPs 2014

5/40

Variablesventilatorias

Basal Post Broncodilatador

Terico (*) Observado%

Terico Observado % Terico%

Cambio

CVF (L) 3,18 2,304 72 2,750 76 19

VEF 1 (L) 2,83 1,175 42 1,780 58 51

VEF1/CVF (%) 89 51 --- 65 73 14

*Percentil 5 (% Valor normal)CVF 75 VEF1 82VEF1/CVF 0,71

7/25/2019 Asma FPs 2014

6/40

Variabilidad con broncodilatador (BD)

# Normalizacin (Asma bronquial)

# Cambio significativo sin llegar al rango normal

#Aumento de VEF1 y/o CVF"12% y 200 mL

# Variacin del FEF25-75> 30% del basal*

Rev Chil Enf Respir 2007; 23: 31-42

7/25/2019 Asma FPs 2014

7/40

ASMA

Enfermedad inflamatoria crnica de las vas areascaracterizada por:

Reduccin del calibre bronquial, parcial o

completamente reversible

Episodios de tos, sibilancias, disnea y opresintorcica en respuesta a desencadenantesespecficos

Hiperrespuestabronquial a diversos estmulos Las alteraciones del flujo areo pueden ser persistentes o

llegar a ser permanentes !

7/25/2019 Asma FPs 2014

8/40

Factores de riesgo

$ La historia familiar de atopiaes el factor de riesgo msimportante en nios.

$

Los adultos con antecedentes de rinitispresentan unmayor riesgo de desarrollar asma.

$

La presencia de dermatitis atpica en el nio < 3-4aos aumenta el riesgo de desarrollar asma a los 7 y 10

aos de edad.

Nature Medicine18, 726735 (2012)

7/25/2019 Asma FPs 2014

9/40

Historia natural I

$ Las infecciones virales producen episodios de sibilancias(bronquilitis) durante los 3 primeros aos de vida en el 50% de

los nios.

$ Algunos presentan sntomas obstructivos persistentes hasta el

comienzo de la adolescencia (primariamente no atpicos).

$

Algunos continan durante la adolescencia (sibilantesatpicos).

7/25/2019 Asma FPs 2014

10/40

Historia natural II

$ Algunos estudios indican que la prdida de la funcin pulmonar

ocurrira en edades tempranas (infancia, < 8 aos).

$ En individuos asmticos, el mayor valor de funcin pulmonarmedido por patrn flujomtrico, que se alcanzara a los 20 aos

de edad, sera menor. 1

$

Cerca del 20% de los nios asmticos que presentan una severa

cada en los valores de funcin pulmonar, presentan

caractersticas clnicas comunes:- Sexo masculino, mayor recuperacin del VEF1 post BD, mayor

infliltrado eosinoflico en la va area, etc 2

1.

Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1820-4.2.

Am J Respir Crit Care Med 2004;170:234-41.

7/25/2019 Asma FPs 2014

11/40

Principales eventos fisiopatolgicos enasma

1. Hiperreactividad bronquial

2. Inflamacin de la va area

3. Remodelacin de la va area

7/25/2019 Asma FPs 2014

12/40

FISIOPATOLOGA DEL ASMA

Broncoespasmo tardoBroncoespasmo precoz

Inflamacin

crnica

RemodeladoInflamacinaguda

EjercicioInfeccinIrritantes

AlergenosEtc.

Mastocito

SusceptibilidadGentica

LeucotrieosProstaglandinasTromboxanos

Citoquinas y quimioquinas

EosinfilosNeutrfilosMonocitos

Neutrof

Cl epitelial y mucosaFibroblasto

Matriz extracelularMastocitosMacrfagosOtras cls.

inflamatoriasClula mscular lisa

Vascularizacin

Histamina

Tos, Sibilancias,Disnea Hiperreactividad

bronquialDisminucinde lacapacidad pulmonar

Normal

7/25/2019 Asma FPs 2014

13/40

7/25/2019 Asma FPs 2014

14/40

Deteminacin de hiperreactividad I

UTILIDAD CLNICA: DESCARTE Y SEGUIMIENTO !!!

PATRN INESPECFICO

7/25/2019 Asma FPs 2014

15/40

Deteminacin de hiperreactividad II

$

Descartar sospechade asma.

$ En etapas clnicas donde slo la hiperreactividad determina

disfuncin de la va area (asintomticos).

$ En personas asintomticas la hiperreactividad determinara un

cambio en el tratamiento.

$Algunos casos de pacientes con sntomas de asma y pruebaespiromtrica normal, sin cambio post BD.

7/25/2019 Asma FPs 2014

16/40

Patrn reactividad

! DEPENDE DEL GRADO DE ATOPIA Y FENMENOS DE

REMODELACIN TEMPRANA (TH2)

7/25/2019 Asma FPs 2014

17/40

2. Inflamacin de la va area.

P Jeffery, en: Asthma, Academic Press 1998

7/25/2019 Asma FPs 2014

18/40

Mediadores celulares en inflamacin

$

Biopsias obtenidas por broncoscopa han demostradoinfiltracin por clulas inflamatorias similares a cualquier evento

alrgico.

$

En el caso de las clulas cebadas o mastocitos son lasencargadas de la respuesta inmediata y liberacin de mediadorespreformados (histamina).

$

Depende de la magnitud de la atopia (Ig E)

$

Fase tarda: 6-8 h, se suman LT, eosinfilos y basfilos. Papel de

las cels dendrticas.

7/25/2019 Asma FPs 2014

19/40

7/25/2019 Asma FPs 2014

20/40

Respuesta imnune e inflamatoria en asma

Barnes. Nature Reviews, 2008

7/25/2019 Asma FPs 2014

21/40

Linfocitos T y cels NK

$ Linfocitos principalmente Th2 que liberan distintas citoquinas

proinflamatorias y quemoquinas que pueden atraer neutrfilos.

$

Favorecen la expresin de molculas de adhesin celularvascular (VCAM) y la produccin de Ig E por los linfocitos B.

$

Cls NK reconocen antgenos por receptores linfocitarios y

producen interleuquinas quimioatrayentes.

$ Papel linfocitos TH-17 (CD4+)

7/25/2019 Asma FPs 2014

22/40

7/25/2019 Asma FPs 2014

23/40

$ Clulas estructurales (bronquiales, fibroblastos, cels musculares)

pueden contribuir al fenmeno inflamatorio.

$

Pueden potenciar una eventual remodelacin de la va area.

$

En este contexto las clulas epiteliales y la respuesta inflamatoria

tipoTh2 sirven como vas paralelas para seales proliferativas.

$

Adems existen seales profibrognicas ms tardas entre lapropia matriz y las clulas de la musculatura lisa bronquial.

3. Remodelacin de la va area

Ef t d t i EC

7/25/2019 Asma FPs 2014

24/40

Efectos de matrix EC

7/25/2019 Asma FPs 2014

25/40

Mecanismos

$Aumento de la sntesis de novo de proteinas de

matriz

$

Disminucin de la actividad de enzimas que

degradan matriz (MMP)

$ Regulacin positiva(mRNA) de inhibidores

especficos de MMP TIMP.

7/25/2019 Asma FPs 2014

26/40

Metaloproteinasas

% Pro-pptidos. Endopeptidasas Zn dependientes.

% Degradan matrix EC. (matrixinas).

% Funciones: proliferacin, diferenciacin,apoptosis.

% Cncer:papel en angiognesis vsarteriognesis.

Proc Natl Acad Sci U S A 99: 7414-7419.

7/25/2019 Asma FPs 2014

27/40

Correlacin con

severidad

Relacin con

inhibidor (TIMP-1)

7/25/2019 Asma FPs 2014

28/40

Hiperplasia de la musculatura lisa de lava area (MLVA)

$ Incremento de proliferacin de MLVA cuando

crecen sobre colgeno o fibronectina in vitro.

$

Efecto antiproliferativo-autocrino de MMP-2

$

Cels MLVA producen TIMP-1 que estimulaproliferacin de fibroblastos y tb MLVA.1

1. Eur Respir J 2010; 36: 11741184

7/25/2019 Asma FPs 2014

29/40

Interaccin MEC MLVA IIEvidencias

$ Expresin diferencial de integrinas en la superficie de

MLVA en el fenotipo contrctil, NO en el proliferativo.

$

Fenotipo proliferativo expresa durante estados deinflamacin e injuria.

$

Estado basal o No asmtico&fenotipo contrctil.

$ Heterogeneidad de las cels de MLVA.Eur Respir J 2008; 32: 265274

7/25/2019 Asma FPs 2014

30/40

7/25/2019 Asma FPs 2014

31/40

Correlacin clnica de la remodelacin

$ Ocurre como epifenmeno a manifestaciones clnicaspersistentes.

$

Sin embargo est documentado un consecutivo engrosamientode la pared de la va area a expensas de la mb basal epitelial

desde etapas tempranas de la enfermedad.1

$ Estudios longitudinales muestran una cada en la funcin

pulmonar asociada a remodelacin, esto expresado por

marcadores en sangre perisfrica y locales (LBA). 2

1. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec;49(6):978-88.

2. Clin Exp Allergy. 2014;44:482-98.

7/25/2019 Asma FPs 2014

32/40

Modelos de asma

7/25/2019 Asma FPs 2014

33/40

TRATAMIENTO

7/25/2019 Asma FPs 2014

34/40

7/25/2019 Asma FPs 2014

35/40

Inflamacin remodelacin resp inmune

Chest 2008;133;989-998

P i i l f t i

7/25/2019 Asma FPs 2014

36/40

Principal enfoque: terapiaantiinflamatoria

$ Tratamiento pretende disminuir el efectoproinflamatorio sobre la va area.

$ L a s g u a s c l n i c a s r e c o m i e n d a ncorticoterapia inhalatoria (CI) para eltratamiento de asma persistente.

$ El tratamiento con CI para el control desntomas requiere adicin de #2 de accinlarga.

7/25/2019 Asma FPs 2014

37/40

Agonistas 2 adrenrgicos

Eficacia para qu?

$ Producen broncodilatacin, mejoran sntomas:

mxima eficacia en crisis (accin breve)

$ A largo plazo los de accin prolongadamejoran la funcinpulmonar

$ No reducen la Hiperreactividad ni la inflamacinen

la va area.

7/25/2019 Asma FPs 2014

38/40

!

Inducen redistribucin precoz:EOSINOFILOS, MONOCITOS,BASOFILOS, LINFOCITOS T, NEUTROFILOS.

$ INTRAVASCULAR LINFATICOS.

' permeabilidad capilar

' hipersecrecin de mucus

produccin de IgE e IgG

( expresin receptores B2

( hiperreactividad bronquial inespecfica

EFECTOS DE CORTICOESTEROIDES

7/25/2019 Asma FPs 2014

39/40

Cascada alrgica: Ab monoclonales paraIgE

%

ASMA MODERADA SINTOMTICA REFRACTARIA A CORTICOIDEINHALADO (CI)%PERMITE REDUCIR DOSIS DE CORTICOIDE INHALADO

7/25/2019 Asma FPs 2014

40/40

Lo importante

! Definicin de hiperreactividad.

! Mecanismos: hiperreactividad inflamacin remodelacin.

!

Efectos celulares que determinan progresin.- Fibrosis. Etapas tardas?

! Papel de las clulas epiteliales y dendrticas

! Efecto de estmulos de remodelacin en poblaciones

de clulas musculares lisas

! Nuevos blancos farmacolgicos.