Asmaa MebradCaroline Mühlmann06.12.2004Gluconeogenese

Definition:wichtiger Stoffwechselweg, bei dem Glucose aus Nicht-Kohlenhydrat-Vorstufen synthetisiert wirdAblauf bei längeren Hungerperiodendient der Hochhaltung des Blutglucosespiegels zur Versorgung des Gehirns, der Erythrozyten und der Muskulatur Tagesgesamtbedarf an Glucose beträgt 160g, wovon allein 120g für die Vesorgungdes Gehirns benötigt werden

Orte der Gluconeogenese

90 % in der Leber10 % in der Nierenrindeganz wenig in Gehirn, Skelett- und Herzmuskel

Synthesevorstufen

Lacat, welches v.a.in den Erythrozyten und bei Sauerstoffmangel in den Muskeln gebildet wirdAminosäuren, die aus Nahrungsproteinen stammen und bei Hunger durch Abbau von Skelettmuskelproteinen entstehenGlycerin, welches beim Fettabbau durch Hydrolyse von Triacylglycerinen in Fettzellen entsteht

Vergleich Glykolyse undGluconeogenese

bei der Glykolyse wird Glucose zuPyruvat abgebautbei der Gluconeogenese wird Pyruvatin Glucose umgewandeltdie Gluconeogenese ist aber keine Umkehr der Glykolyse!

Unterschiede zwischenGlykolyse und Gluconeogenese

Glucose + ATP Hexokinase Glucose-6-phosphat+ ADPFructose-6-phosphat PhosphofructokinaseFructose-1,6-biphosphat + ADPPhosphoenolpyruvat + ADP Pyruvat-KinasePyruvat + ATPdie größte Abnahme der freien Enthalpiefindet in der Glykolyse in diesen 3 irreversiblen Reaktionen statt

Umgehung dieser 3 Schritte bei derGluconeogenese durch folgende 3 Reaktionen:

1.) Carboxylierungdes Pyruvats zuOxalacetat und anschließenderDecarboxylierung undPhosphorylierung zuPhosphoenolpyruvatEnzyme:Pyruvat-CarboxylasePhosphoenolpyruvat-CarboxykinaseAblauf in den Mitochondrien

2.) Hydrolyse von Fructose-1,6-BPZu Fructose-6-phosphatEnzym:Fructose-1,6-biphosphatase

3.) Hydrolyse von Glucose-6-Phosphatzu GlucoseEnzym:Glucose-6-phosphatase

Ablauf imendoplasmatischenRetikumlum

Besondere strukturelle, katalytische undallosterische Eigenschaften der Pyruvat-Carboxylase

Bindung des Biotinsan die Pyruvat-Carboxylase über lange, flexible KetteBiotin ist eineprosthetischeGruppedient als Carrier von aktiviertem CO2

Carboxylierung des Pyruvats in 2 Schritten

1.)Aktivierung der Carboxylgruppedurch Bindung dieser an das N-1-Atom des Biotin-Ringes im Carboxybiotin-Enzym-Zwischenprodukt2.) Übertragung der aktiviertenCarboxylgruppe vom Carboxybiotin auf das Pyruvat, wobei Oxalacetat entsteht

Aktivität der Pyruvat-Carboxylase

Abhängigkeit der Aktivität von der Gegenwart des Acetyl-CoAein hoher Acetyl-CoA-Spiegel signalisiert einen höheren Bedarf an Oxalacetatbei ATP-Überschuss wird Oxalacetat in derGluconeogenese verbrauchtbei ATP-Mangel tritt das Oxalacetat durch Kondensation mit Acetyl-CoA in den Citratzyklus ein

OxalacetatTransport vonOxalacetat durch Reduktion zuMalat durch die Mitochondrien-membranOxidation desMalats zuOxalacetat imCytosolDecarboxylierungundPhosphorylierungvon Oxalacetat inPhosphoenolpyru-vat

Bildung freier Glucose als wichtiger Kontrollpunkt

in den meisten Geweben endet dieGluconeogenese beim Glucose-6-phosphat (wird v.a.für dieGlykogensynthese verwendet), da es nicht wie freie Glucose aus der Zellediffundieren kann

Glucose wird auf 2 Wegen in der Zelle festgehalten, was auf 2 Wegen kontrolliert wird

1.) durch Regulation des für die Umwandlung von Glucose-6-phosphatin Glucose verantwortliche Enzym, die Glucose-6-phosphatase2.) ist dieses Enzym nur in Geweben zu finden, die für die Homöostase desBlutgluscosespiegels verantwortlich sind, u.z. Leber und in geringem Ausmaß die Niere

Erzeugung von Glucose aus Glucose-6-phosphat

findet im Lumen desendoplasmatischen Reticulums statt T1 transportiert Glucose-6-phosphat ins Lumendes ERHydrolyse des Glucose-6-phosphats durch die Glucose-6-phosphatase, für deren Aktivität ein calciumbindendes Protein (SP) unerlässlich istT2 befördert Pi zurück insCytosolT3 befördert Glucose zurück ins Cytosol

Nettogleichungen der Gluconeogenese und der Umkehr der Glykolyse

Gluconeogenese2 Pyruvat + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O zu Glucose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+Gleichung für Umkehr der Glykolyse2 Pyruvat + 2 ATP + 2 NADH + H2O zu Glucose + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+

• es werden bei der Gluconeogenese 6Nucleosidtriphosphatmoleküle hydrolysiert, um Glucose aus Pyruvat zu synthetisieren (4 ATP und 2 GTP)• bei der Umwandlung von Glucose in Pyruvatbei der Glykolyse entstehen jedoch nur 2 Moleküle ATP• somit ,,kostet“ die Gluconeogenese für jedes aus Pyruvat gebildetet Molekül Glucose 4 Moleküle mit hohemPhosphorylgruppenübertragungspozenzial extra• diese werden gebraucht, um die energetisch ungünstige Umkehr der Glykolyse in einen energetisch günstigen Prozess, dieGluconeogenese zu verwandeln

Gluconeogenese und Glykolysewerden reziprok reguliert

innerhalb der Zelle sind beide Prozesse so koordiniert, dass der eine relativ inaktiv ist, während der andere hohe Aktivität zeigtGeschwindigkeit der Gluconeogenese ist abhängig von der Lactatkonzentration und der Konzentration anderer GlucosevorstufenGeschwindigkeit der Glykolyse ist abhängig von der Glucosekonzentration

Insulin

steigender Spiegel nach NahrungsaufnahmeStimulation der Expression derGlykolyseenzyme Phosphofructokinase,Pyruvatkinase und des für die Fructose-2,6-biphosphat-Herstellung verantwortliche Enzyms

Glucagon

steigender Spiegel im Hungerzustandhemmt die Expression derGlykolyseenzymefördert die Bildung derGluconeogeneseenzyme Phosphoenolpyruvat-Carboxykinaseund Fructose-1,6-biphosphatase

Substratzyklen

Reaktionspaar wie z.B.diePhosphorylierung von Fructose-6-phosphat zu Fructose-1,6-biphosphat und dessen Hydrolyse zurück zum Fructose-6-phosphat

Substratzyklen

in den meisten Zellen können nicht beide Reaktionen gleichzeitig aktiv seinin geringem Ausmaß findet jedoch auch während der Gluconeogenese diePhosphorylierung von Fructose-6-phosphatzu Fructose-1,6-biphosphat stattmögliche biologische Bedeutung:Verstärkung der StoffwechselsignaleWärmeerzeugung durch Hydrolyse von ATP

Lactat und Alanin

wichtige Synthesevorstufen derGluconeogeneseErzeugung in aktiver Skelettmuskulatur und in ErythrozytenLacatbildung verlagert einen Teil der Stoffwechsellast von der Muskulatur auf die Leber

• durch die Lactat-Dehydrogenase wird NADH zu NAD+ oxidiert und Pyruvat zu Lactat reduziert• Lacat muss in Pyruvat zurückverwandelt werden, bevor esmetabolisiert werden kann• das Pyruvat wird dann durch die Gluconeogenese in der Leber zu Glucose umgewandelt•Damit versorgt die Leber den kontrahierenden Skelettmuskel mit Glucose

Cori-Zyklus