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aspects pharmacologiques - · PDF fileService de Pharmacologie P2-Rangueil! Lactamines Structure commune ! e! penicillines! cephalosporines! penems! lactamines : pénicillines. Pénicillines!

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  • Antibiotiques: aspects pharmacologiques

    Dr M Lapeyre-Mestre Service de Pharmacologie

    P2-Rangueil

  • ! Lactamines

    Structure commune ! lactame! penicillines! cephalosporines! penems

  • ! lactamines : pnicillines

  • Pnicillines

    !Marge thrapeutique large

    !Pnicilline G (1942), chef de famille

    !noyau pnicilline, modifi pour"amliorer les

    proprits cintiques"largir le spectre anti-

    bactrien

  • Pnicilline G

    !Absorption: dtruite par l'aciditgastrique, voie parentrale obligatoire

    !Diffusion variable dans les tissus (faible dans os et SNC) en fonction de inflammation

    !demi vie plasmatique courte (30 min)!benzathine -penicilline : sel insoluble

    permettant des taux sriques prolongs!pas de biotransformation : excrtion sous

    forme active par voie tubulaire rnale

  • Modification PniG

    !Pnicilline V : "stable en milieu acide"sensible aux pnicillinases (Peni G orale )

    !Pnicilline M rsistante au penicillinases :"oxacilline "acido-rsistante

  • Pnicillines A spectre largi

    !Amoxicilline"stable en milieu acide. sensible aux

    pnicillinases"biodisponibilit 80%"demi-vie 1 heure"diffusion partielle dans LCR (inflammation).

    passage placentaire et lait maternel"limination urinaire

    !association inhibiteur de !lactamases (ac. clavulanique)

    !spectre largi + radication Helicobacter pylori

  • Autres pnicillines

    !Spectre largi !voie parentrale exclusive!Modification structure : bonne diffusion

    tissulaire !limination urinaire

  • Effets indsirables des pnicillines

    !Hypersensibilit : (0,7 10% des cas) "plus frquente cause d'hypersensibilit

    mdicamenteuse"ractions cutanes de type et d'intensit

    variables#ractions urticariennes : mdiation IgE (test)#ractions maculo-papuleuses (chane latrale

    Peni A)

  • Effets indsirables des pnicillines

    !Ractions non cutanes: "fivre, vascularite, oedme de Quincke, "Rares ractions anaphylactiques pouvant mettre en

    jeu le pronostic vital : #environ 500 DC par an aux USA (3/4 des chocs mortels

    dorigine mdicamenteuse)#incidence 1 cas /25 millions de doses-jours

    !Ractions croises avec toutes les lactamines

  • Allergie immdiate aux betalactamines

    ! Immunomdie par IgE! Dterminants antigniques :

    "noyau betalactame : benzyl pnicilloyl : dterminant majeur (tests cutans au pnicilloyl polylysine (PPL))

    "chanes latrales

    ! Dose-indpendant, imprvisible , pas de modle exprimental

    ! Mtabolites souvent impliqus! Atopie nest pas un facteur de risque en soi, mais

    majorerait la svrit des ractions

  • R-CONH

    Chane latrale

    Cycle betalactame : dterminant majeur (PPL)Cycle thiazolidine : dterminants mineurs (tests cutans peu disponibles)

  • Diagnostic

    !Tests cutans : 3 6 mois aprs lvnement!Test ngatif : non concluant!Tests de rintroduction!Ractions croises pni-cphalo

    "Ractions moins frquentes avec cphalosporines (1-3%)

    "Allergie pnicilline augmente risque dallergie aux cphalosporines dun facteur 8

    !Allergie aux btalactamines : CI

  • Effets indsirables des pnicillines

    !Rash maculo-papuleux avec les pnicillines A de nature toxique (systmatique lors de mononuclose infectieuse)

    !colite pseudo-membraneuse (spectre)!hpatite cholestatique avec l'association amoxicilline-

    acide clavulinique pour traitement de plus de 10 jours.!$(sels sodiques ou potassiques) : valuer la charge

    sode ou potassique en cas de rtention!adaptation de posologie en cas d'insuffisance rnale

    (risque de surdosage avec toxicit nerveuse (convulsions))

  • !lactamines : cphalosporines

    !les cphalosporines sont classes par "gnrations" en fonction de leur ordre d'apparition sur le march.

    !Ces gnrations se distinguent essentiellement par l'volution de leur spectre antibactrien, dont dcoulent des profils d'utilisation."Rsistance aux pnicillinases"allongement de 1/2 vie

  • Cphalosporines

    !Cphalosporines de 1re gnration (8)#Cfaclor : (po)#Cfazoline : (Injectable)

    !Cephalosporines de 2re gnration (3)% Cfuroxime : (po+Injectable)% Cfamandole : (Injectable)

    !Cephalosporines de 3re gnration: (12)% Cfixime, cefpodoxime (po)% Cfotaxime : (Injectable)% Ceftriaxone : (Injectable) limination biliaire, 1/2 vie

    longue

  • Caractristiques pharmacocintiques!Comme pour les Penicillines, modification

    de stabilit en milieu acide!biodisponibilit 90% po C1G -!Diffusion : comparable celle de pni G,

    sauf C3G et C4G : diffusion tissulaire large (SNC)

    !1/2 vie variable 1-10h!limination :

    "le plus souvent urinaire , non transform."Cefixime, Ceftriaxone : biliaire

  • Effets indsirables des cphalosporines

    !Hypersensibilit : "croise avec pnicillines 10- 20%. "Penicillines CI aprs allergie aux

    Cphalosporines

    !Nphrotoxicit : surtout C1G!effets indsirables spcifiques:

    "cftriaxone: lithiase biliaire"cfoprazone: diarrhe"hmorragies: thrombocytopnie ou

    hypoprothrombinmie sous moxolactame

  • Aminosides

    !3 caractristiques"absence d absorption digestive"large spectre (gram -)"toxicit pour la VIII me paire de nerfs

    crniens

  • Aminosides : proprits pharmacocintiques communes!Trs peu liposolubles : franchissent difficilement les

    barrires de l organisme!diffusent de faon limite dans les tissus (sauf dans

    le parenchyme rnal) et peu dans le LCR!1/2 vie de 2 3 heures!limins par filtration glomrulaire sous forme

    active. !traversent le placenta

  • Atteinte de l oreille interne

    !Concentration dans l endolymphe et la prilymphe!atteinte irrversible, cumulative par destruction des

    cellules cilies !troubles de l'quilibre compenss par les fonctions

    visuelles, perte de l'audition !risque spcifique pour l'administration locale intra

    auriculaire en cas de perforation tympanique !viter l'association avec mdicaments ototoxiques:

    furosmide

  • Atteinte rnale

    ! lsions tubulaires avec destruction des lysosomes qui librent des enzymes qui dtruisent les cellules tubulaires

    !nphropathie tubulo-interstitielle aigu diurse conserve, le plus souvent rversible l'arrt du traitement.

    !situations risque: sujet g, insuffisant rnal, traitement prolong, mdicaments nphrotoxiques associs.

    !potentialisation nphrotoxique avec les diurtiques de l'anse.

  • aminosides

    gentamicine tobramycine amikacine ntilmicine

    Atteintevestibulaire

    3.5% 3.5% 3.5% 1.4%

    Atteintecoclaire

    8.3% 6.1% 13.9% 2.4%

    Atteinternale

    ++ 8 30%

  • Autres effets indsirables

    !Effet curare like!risque de potentialisation des

    mdicaments curaromimtiques

  • Macrolides, Lincosanides, Synergistines

    Classe des MLS

  • Macrolides

    !Erythromycine!Resorption digestive correcte (Formes

    orales et injectables disponibles)!1/2 vie : 4 6 heures!Diffusion tissulaire large, extra et

    intracellulaire, sauf dans le LCR. Traverse la membrane fto-placentaire

    !Elimination sous forme de mtabolites et de produit intact par voie biliaire

  • Utilisation

    !Antibiotiques de premire intention dans les pathologies infectieuses banales de la sphre ORL et respiratoire

    !Activit sur germes multiplication intra-cellulaire

    !Chlarythromycine : macrolide actif sur Helicobacter pilori : inidcation dans l ulcre gastro-duodnal en association dans trithrapie antibiotique (amoxicilline, metronidazole)

  • Autres MLS

    !Lincosanides"clindamycine"bonne diffusion tissulaire et osseuse"utilisation prfrentielles dans infections

    anarobies

    !Synergistines"pristinamycine"utilisation uniquement per os; relais de

    traitement anti-staphylococcique

  • Effets indsirables des MLS

    ! Effets indsirables bnins, et gnralement rversibles! Effets digestifs :

    "frquents avec macrolides : nauses, vomissements (surtout chez enfant), 10 40% des patients (surtout erythro, due structure chimique)

    "Lincosanides : colite pseudo-membraneuse Clostridium difficile

    ! hpatites cholestatiques sous rythromycine (1/1000) avec traitements prolongs. Mcanisme incertain (hypersensibilit)

    ! ractions immunoallergiques : rythme multiforme, pustulose exanthmateuse gnralise : rythme scarlatiniforme + fivre

  • Effets indsirables des MLS

    !Effets cardiaques : "action sur la conduction de type anti-arythmiques de

    classe I (blocage des canaux K+) : allongement de l espace QT et risque de torsades de pointes

    !Interactions mdicamenteuses"PK : macrolides inhibition CYP 450 " surdosage

    #anti-pileptiques (carbamazpine), anti H1 (terfnadine), #benzodiazpines (midazolam)#digoxine, thophylline#alcalodes de l ergot de seigle#rifabutine

    !PD : allongement QT avec cisapride, anti H1

  • Ttracyclines

  • Ttracyclines

    !Rsorption orale suffisante pour leur utilisation per os (doxycycline, minocycline >90%)

    !forment des complexes insolubles avec Ca ++, Al+++, Mg++, Fe++

    !En cas de prise concomitante, la rsorption de l'antibiotique est altre. C'est le cas pour les aliments lacts, les pansements gastriques avec des sels d'aluminium.

  • Ttracyclines

    ! liaison protique : 40 80% selon les drivs.!distribution tissulaire: diffusion large dans les

    tissus.!Passage biliaire avec cycle entro-hpatique.

    franchissent la barrire placentaire.!Les ttracyclines sont partiellement

    biotransformes!demi-vie plasmatique d'limination de plus de 15

    heures.!Excrtion rnale et biliaire (en fonction de la voie)