Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement

osseux

Thomas FUNCK-BRENTANOPhilippe ORCEL

Service de RhumatologieCentre Viggo Petersen

Hôpital Lariboisière, Université Paris 7.

Plan général

Physiologie : fonctions physiologique et structure matrice cellules remodelage physiologique et facteurs de contrôle

Vieillissement, aspects pathogéniques : mécanismes tissulaires et cellulaires mécanismes moléculaires altérations de l’architecture trabéculaire et corticale

Vieillissement, aspects cliniques : fractures, densitométrie, marqueurs biochimiques évaluation du risque et aspects pharmacologiques

Fonctions physiologiques de l’os

Mécanique

Protection

Métabolique

soutien de l’organisme

locomotion

organes vitaux, mœlle (sang)

réservoir d’ions Ca et PO4

Structure macroscopique & microscopique

Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire : mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice,

minéral) différences de structure et de fonction

Structure microscopique : os cortical compact : VO = 80-90% os trabéculaire → réseau anastomotique

volume trabéculaire = 15-25% surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle

Fonction : mécanique vs métabolique

Constitution de la matrice osseuse

Collagène : type 1 90% de la matrice protéique

Protéines non collagéniques : nombreuses protéines 10-15% de la matrice mais fonction très importante

Minéral : cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’) processus de minéralisation complexe.

Protéines non collagéniques osseuses

Protéines γ-carboxylées

Protéines d’adhésion

Protéoglycanes

Facteurs de croissance

Protéines plasmatiques adsorbées

ostéocalcineprotéines Gla matricielles

ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)

TGF-β IGF-II (et I)BMP FGF PDGFα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines

Os et cellules osseuses

OstéoclasteOstéoclaste

Ostéoblastes

Ostéocytes

Cellules osseuses

Ostéoblastes : cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse unités ostéoblastiques

Ostéocytes : englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastes signaux matriciels et communication

Ostéoclastes : cellule de la résorption, origine hématopoiétique 4 phases: attachement, acidification, protéolyse,

inactivation (apoptose)

Différenciation ostéoblastiquePluripotent mesenchymal cell

Osteoprogenitor

Preosteoblasts

Osteocytes

Adipocyte

OsteoblastsIGF-1IGF-1TGF-TGF-ββ

RUNX2, OsxRUNX2, Osx

PPARPPARγγ22

??

??

SoxSox

Chondroprogenitor

Morphologie de l'ostéoclaste

Différenciation ostéoclastique

mature OCmature OCOC precursorOC precursor

RANKRANK

RANKLRANKL

OsteoblastOsteoblastStromal cellStromal cell

RANKLRANKL

mature OCmature OC

OPGOPG

OPGOPG

stimulatorsstimulators 1717ββ-E2-E2

1,25(OH)1,25(OH)22DD33

IL-1, TNF, TGF-IL-1, TNF, TGF-ββIL11IL11

inhibitorsinhibitorscorticosteroids corticosteroids

PTH, PTHrP, PGEPTH, PTHrP, PGE22

mature OCmature OC

stimulators stimulators 1,25 (OH)1,25 (OH)22DD33

PTH, PTHrPPTH, PTHrPIL1-IL1-αα , PGE , PGE22IL1-IL1-ββ, TNF-, TNF-αα

IL11, IL17IL11, IL17corticosteroidscorticosteroids

inhibitorsinhibitorsTGF-TGF-ββ

OC precursorOC precursor

RANKRANK

OsteoblastOsteoblastStromal cell Stromal cell

RANKLRANKL

RANKLRANKLRANKLRANKL

M-CSFM-CSF

Martin et Ng, BoneKEy-Osteovision 2007 Nov;4(11):287-98.

Séquence de remodelage trabéculaire

QUIESCENCE

Cellules bordantes

RESORPTION

Ostéoclastes ACTIVATION

Pré ostéoclastes

INVERSION

Cellules stromales

FORMATION

Ostéoblastes

Remodelage osseux trabéculaire

Remodelage osseux cortical

Facteurs modulant l’ostéoformation

Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Runx-2, Osx…

Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-β, BMPs…

Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…

Agents pharmacologiques : strontium… Récepteurs membranaires : LRP-5

Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16

Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation

Facteurs modulant la résorption osseuse

Cytokines et facteurs de croissance : cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, IL-6, IL-11,

TNF-α…) facteurs de croissance impliqués dans la différenciation des

Oc (M-CSF…) facteurs inhibant l’activité de résorption et stimulant

l’apoptose Oc (TGF-β…)

Ostéoprotégérine et RANK-ligand Hormones : calcitonine, estrogènes… Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs,

Ac anti RANKL…

OstéoblasteOstéoblasteCellule stromaleCellule stromale

RANKLRANKLRANKLRANKL

mature OCmature OC pré OCpré OC

RANKRANK

mature OCmature OC

Ostéoprotégérine

Vieillissement osseux

Altérations quantitatives : négativation de la balance osseuse

(profondeur lacunes - épaisseur paquets) ↓ formation osseuse et ↑ résorption osseuse

Anomalies qualitatives et architecturales

Conséquences : ↓ masse osseuse et ↓ compétence biomécanique →

fragilisation osseuse (risque de fracture)

Mécanismes tissulaires et cellulaires

remodelage osseux physiologiqueremodelage osseux physiologique

vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travéesformation et amincissement progressif des travées

accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées aminciesrésorption activés et perforation de travées amincies

ostéoclastesostéoclastes ostéoblastesostéoblastes

↑ RÉSORPTIONRÉSORPTIONHypogonadismeHypogonadismeHyperparathyroïdieHyperparathyroïdieImmobilisationImmobilisationInflammation…Inflammation…

↓↓ FORMATIONFORMATIONVieillissement OBsVieillissement OBs

CorticoïdesCorticoïdesDénutrition protidiqueDénutrition protidique

AmyotrophieAmyotrophieTabac…Tabac…

MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT

carence œstrogènes

Vieillissement cellulaire

↑ PTH

•carence calcique et vitaminique D

•altération fonction rénale avec l’âge

RÉSORPTION FORMATION

PERTE OSSEUSE

Grands mécanismes pathogéniques

Carence œstrogénique : conséquences cellulaires

Ostéoclastes : ↑ natalité ↑ activité ↓ apoptose

Ostéoblastes/ostéocytes : ↑ apoptose ↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,

JCI, Mai 2006

Carence œstrogénique : conséquences tissulaires

↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses → ↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)

↑ résorption ostéoclastique : ↑ volume érodé (↑ surface érodée liée au nombre d’OCs

& ↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses

↑ résorption trabéculaire → ↑ écartement des travées ↑ résorption endostéale et endocorticale → amincissement

et ↑ porosité des corticales

Carence œstrogénique et résorption osseuse

nn

Trabecular surfaceTrabecular surfaceEndocortical surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surfaceCombined total surface

+ 48%+ 48%+106%+106%

+68%+68%+57%+57%

< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02< 0.02

PrePre

2424

0.460.460.340.340.410.410.440.44

PostPost

2727

0.700.700.680.680.690.690.690.69

Menopausal Menopausal statusstatus

% change% change pp

Parfitt et alParfitt et al

Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture trabéculaireanomalies de l’architecture trabéculaired’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984

Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture corticaleanomalies de l’architecture corticaled’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984

Mosekilde, Bone Miner 1990, 10: 13-35

Vieillissement : conséquences osseuses

Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires

Globalement : amincissement des travées aggravation des conséquences de

l’hyperremodelage

Vieillissement : anomalies tissulaires

Dans l’os trabéculaire : ↓ épaisseur du mur ostéonique ↓ épaisseur des travées amincissement des travées favorise les perforations et transforme les plaques en piliers

participation à la détérioration de la micro architecture trabéculaire

Dans l’os cortical : ↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéaux en

relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés → amincissement et fragilisation des corticales.

Pilier Plaque

Pilier Plaque

Ostéon trabéculaire et mesure de l’épaisseur du mur ostéonique (MWTh)

Diminution de l’épaisseur du mur ostéonique avec l’âge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978

↓ natalité et prolifération des ostéoblastes ↑ adipogenèse et ↓ myélopoièse ↓ ostéoclastogenèse ↑ apoptose des ostéocytes

Vieillissement : anomalies cellulaires

Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒ ↑ DMO trabéculaire et corticale ↑ résistance mécanique

Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1 correction du déficit protidique chez sujets âgés +

Fx col récente ⇒ ↑ taux IGF-1 et ↑ DMO col à 1 an.

Perte osseuse et IGF-1

Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998

Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998

Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse

Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause

Constatations : ↓ DMO, mais ↑ surfaces endostée et périostée ↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE

VOUDRAIT LA ↓ DE DMO

Ahlborg et al, NEJM, juil 2003

Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal

CSMI = π/4 (r4externe - r4

interne)

Area (cm2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%

Seeman, editorial, NEJM, juil 2003

Différents modèles animaux : rat ou souris sénescent manipulations génétiques : délétion ou

surexpression génique ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis

Limites : aucun modèle parfait aucun animal ne présente de réelle ménopause

Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.

Modèles animaux du vieillissement osseux

Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux Histomorphométrie Densitométrie, micro scanner Études biomécaniques osseuses Cultures cellulaires ex vivo :

cultures primaires Ob cultures de moelle ou d’Oc isolés

Études de biologie moléculaire : autoradiographies hybridation in situ extractions d’ARN → Northern, RT-PCR …

Aspects cliniques du vieillissement osseux

Évolution de la masse osseuse avec l'âge→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)

Méthodes d’évaluation : histomorphométrie densitométrie marqueurs biochimiques du remodelage

Application à l'étude des médicaments : anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs,

calcitonine, anti-RANKL…) anaboliques ([fluor], PTH…) « découplants » (ranélate de strontium).

Fractures ostéoporotiques

FracturesFractures

fémorales fémorales

vertébralesvertébrales

radialesradiales

FemmesFemmes

17,5 17,5 (16,8 - 18,2)(16,8 - 18,2)

15,6 15,6 (14,8 - 16,3)(14,8 - 16,3)

16,0 16,0 (15,2 - 16,7)(15,2 - 16,7)

39,7 39,7 (38,7 - 40,6)(38,7 - 40,6)

HommesHommes

6,06,0 (5,6 - 6,5) (5,6 - 6,5)

5,0 5,0 (4,6 - 5,4)(4,6 - 5,4)

2,5 2,5 (2,2 - 3,1)(2,2 - 3,1)

13,1 13,1 (12,4 - 13,7)(12,4 - 13,7)

Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).

Risque de fracture ostéoporotique

Fx non vert

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Antécédent de fracture vertébrale

Fx col fém

Toutes Fx

Rapport d’incidence standardisé

Risque de

van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629

Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future

0 1 2 3 4

Antécedent de Fx non vertébrale

Rapport d’incidence standardisé

Fx vert

Fx col fém

Toutes Fx

Risque de

Évolution de la masse osseuse avec l’âge

Densitométrie osseuse

Absorptiométrie biphotonique aux rayons X technique de référence mesure au rachis lombaire + hanche

Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseux

Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)

Très faible irradiation Bonne corrélation au risque de fracture. Utilisée en recherche clinique et dans les modèles

expérimentaux.

Mesure de DMO lombaire

“T score” et “Z score”

80802020 4040 6060

moyennemoyenne

- 2,5 DS

- 1 DS

+ 1 DS

♠ 

Z score = - 1

T score = - 2,6

Définition de l’ostéoporose

1994 : définition densitométrique (OMS) → distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :

état normalétat normalostéopénieostéopénieostéoporoseostéoporoseostéoporose confirméeostéoporose confirmée

T score > -1T score > -1-1 > T score > - 2,5-1 > T score > - 2,5 T score < - 2,5T score < - 2,5 T score < - 2,5 + fracture(s)T score < - 2,5 + fracture(s)

Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique

Antécédent de fracture par fragilité osseuse Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou

traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)

Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque : antécédent de fracture du col chez parent au 1er degré indice de masse corporelle < 19 kg/m2

ménopause avant 40 ans quelque soit la cause antécédent de corticothérapie prolongée

Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique Suivi d’une ostéoporose non traitée.

Site de mesureSite de mesure

LombaireLombaire

Fémoral proxFémoral prox

Radial proxRadial prox

Radial distRadial dist

FractureFracture

Avant brasAvant bras

1,5 1,5 (1,3 -1,8)(1,3 -1,8)

1,4 1,4 (1,4 - 1,6)(1,4 - 1,6)

1,8 1,8 (1,5 - 2,1)(1,5 - 2,1)

1,7 1,7 (1,4 - 2,0)(1,4 - 2,0)

HancheHanche

1,6 1,6 (1,2 - 2,2)(1,2 - 2,2)

2,6 2,6 (2,0 - 3,5)(2,0 - 3,5)

2,1 2,1 (1,6 - 2,7)(1,6 - 2,7)

1,8 1,8 (1,4 - 2,2)(1,4 - 2,2)

RachisRachis

2,3 2,3 (1,9 - 2,8)(1,9 - 2,8)

1,8 1,8 (1,1 - 2,7)(1,1 - 2,7)

2,2 2,2 (1,7 - 2,6)(1,7 - 2,6)

1,7 1,7 (1,4 - 2,1)(1,4 - 2,1)

ToutesToutes

1,5 1,5 (1,4 - 1,7)(1,4 - 1,7)

1,6 1,6 (1,4 - 1,8(1,4 - 1,8))

1,5 1,5 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)

1,4 1,4 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)

Risque Relatif Risque Relatif (IC 95%) (IC 95%) pour - 1 DS de DMO pour - 1 DS de DMO Méta-analyse, Méta-analyse, Marshall et coll. 1996Marshall et coll. 1996

DMO et risque de fracture

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

Formation osseuse : phosphatases alcalcines

totales phosphatase alcaline

osseuse ostéocalcine peptides d'extension du

collagène de type I : PICP, PINP

autres protéines non collagéniques

Résorption osseuse : hydroxyprolinurie phosphatase acide

résistante au tartrate pyridinolinurie et

deoxypyridinolinurie libre N- et C-télopeptides

Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) → cinétique des marqueurs

Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑ âge (Garnero et al)

Stepan et al, Bone 1987Stepan et al, Bone 1987

Marqueurs biochimiques et Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose post-physiopathologie de l’ostéoporose post-ménopausiqueménopausique

Évaluation clinique du risque de fracture Ostéodensitométrie :

indications définies par la HAS nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fracturaire des

médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriques.

Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n’est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture

FRAX et autres outils Aboutit à la discussion de l’indication d’un

traitement.

Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique

âge,T score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité supérieure du fémur,antécédent personnel de fracture,corticothérapie ancienne ou actuelle,antécédent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1er degré,diminution de l’acuité visuelle,insuffisance de masse corporelle,troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,tabagisme.

http://www.shef.ac.uk/FRAX/

T-score (SD)

10 Year Fracture

Probability (%)

-3-2-1010

10

20

50

60

70

80

Age (yrs)

Kanis et al, 2002

L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral

~2%

~12%

Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…

Évaluer la microarchitecture osseuse : définition de l’ostéoporose méthodes invasives : histomorphométrie méthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM,

IRM) Évaluer la qualité de la matrice osseuse :

matrice protéique : marqueurs (isomères CTX) minéralisation

Évaluer la résistance mécanique important dans le développement préclinique pas de méthode d’évaluation clinique importance de la géométrie des pièces osseuses

Du diagnostic à la prise en charge…

Quel traitement : pour qui et quand ? Dans tous les cas : conseils d’éviction des

facteurs de risque et de mesures hygiéno-diététiques

Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées… adaptées à chaque patient

Apports suffisants en calcium et en vitamine D Éviction du tabac, de l’alcool Maintien d’une activité physique simple en charge Prévention des chutes chez les sujets âgés

Discussion individuelle d’un traitement à visée de prévention des fractures.

Anti-ostéoclastiquesAnti-ostéoclastiquesestradiol, SERMs, estradiol, SERMs, bisphosphonates, bisphosphonates, calcium/Dcalcium/D

Anaboliques osseuxAnaboliques osseux (fluor) (fluor) teriparatideteriparatide

Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action

Découplants « positifs »Découplants « positifs »ranélate de strontiumranélate de strontium

État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité

Efficacité fractures

vertébrales

Efficacité fractures

périphériques

Efficacité fractures de

hanchecalcium + vitamine D

ND(-?) +/- +

THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate

+ + +

ibandronate + - -acide zolédronique

+ + +

tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium

+ + +

Références Généralités :Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel

Traitements de l’ostéoporose en gériatrie :Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatric

patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK. Am J Geriatr Pharmacother. 2009 Dec

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Des questions ?

1

Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement

osseux

Thomas FUNCK-BRENTANOPhilippe ORCEL

Service de RhumatologieCentre Viggo Petersen

Hôpital Lariboisière, Université Paris 7.

2

Plan général

Physiologie : fonctions physiologique et structure matrice cellules remodelage physiologique et facteurs de contrôle

Vieillissement, aspects pathogéniques : mécanismes tissulaires et cellulaires mécanismes moléculaires altérations de l’architecture trabéculaire et corticale

Vieillissement, aspects cliniques : fractures, densitométrie, marqueurs biochimiques évaluation du risque et aspects pharmacologiques

3

Fonctions physiologiques de l’os

Mécanique

Protection

Métabolique

soutien de l’organisme

locomotion

organes vitaux, mœlle (sang)

réservoir d’ions Ca et PO4

4

Structure macroscopique & microscopique

Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire : mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice,

minéral) différences de structure et de fonction

Structure microscopique : os cortical compact : VO = 80-90% os trabéculaire → réseau anastomotique

volume trabéculaire = 15-25% surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle

Fonction : mécanique vs métabolique

5

6

Constitution de la matrice osseuse

Collagène : type 1 90% de la matrice protéique

Protéines non collagéniques : nombreuses protéines 10-15% de la matrice mais fonction très importante

Minéral : cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’) processus de minéralisation complexe.

7

Protéines non collagéniques osseuses

Protéines γ-carboxylées

Protéines d’adhésion

Protéoglycanes

Facteurs de croissance

Protéines plasmatiques adsorbées

ostéocalcineprotéines Gla matricielles

ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)

TGF-β IGF-II (et I)BMP FGF PDGFα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines

8

Os et cellules osseuses

OstéoclasteOstéoclaste

Ostéoblastes

Ostéocytes

9

Cellules osseuses

Ostéoblastes : cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse unités ostéoblastiques

Ostéocytes : englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastes signaux matriciels et communication

Ostéoclastes : cellule de la résorption, origine hématopoiétique 4 phases: attachement, acidification, protéolyse,

inactivation (apoptose)

10

11

Différenciation ostéoblastiquePluripotent mesenchymal cell

Osteoprogenitor

Preosteoblasts

Osteocytes

Adipocyte

OsteoblastsIGF-1IGF-1TGF-TGF-ββ

RUNX2, OsxRUNX2, Osx

PPARPPARγγ22

??

??

SoxSox

Chondroprogenitor

12

13

Morphologie de l'ostéoclaste

14

Différenciation ostéoclastique

mature OCmature OCOC precursorOC precursor

RANKRANK

RANKLRANKL

OsteoblastOsteoblastStromal cellStromal cell

RANKLRANKL

mature OCmature OC

OPGOPG

OPGOPG

stimulatorsstimulators 1717ββ-E2-E2

1,25(OH)1,25(OH)22DD33

IL-1, TNF, TGF-IL-1, TNF, TGF-ββIL11IL11

inhibitorsinhibitorscorticosteroids corticosteroids

PTH, PTHrP, PGEPTH, PTHrP, PGE22

mature OCmature OC

stimulators stimulators 1,25 (OH)1,25 (OH)22DD33

PTH, PTHrPPTH, PTHrPIL1-IL1-αα , PGE , PGE22IL1-IL1-ββ, TNF-, TNF-αα

IL11, IL17IL11, IL17corticosteroidscorticosteroids

inhibitorsinhibitorsTGF-TGF-ββ

OC precursorOC precursor

RANKRANK

OsteoblastOsteoblastStromal cell Stromal cell

RANKLRANKL

RANKLRANKLRANKLRANKL

M-CSFM-CSF

15

Martin et Ng, BoneKEy-Osteovision 2007 Nov;4(11):287-98.

16

Séquence de remodelage trabéculaire

QUIESCENCE

Cellules bordantes

RESORPTION

Ostéoclastes ACTIVATION

Pré ostéoclastes

INVERSION

Cellules stromales

FORMATION

Ostéoblastes

17

Remodelage osseux trabéculaire

18

Remodelage osseux cortical

19

Facteurs modulant l’ostéoformation

Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Runx-2, Osx…

Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-β, BMPs…

Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…

Agents pharmacologiques : strontium… Récepteurs membranaires : LRP-5

20

Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16

Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation

21

Facteurs modulant la résorption osseuse

Cytokines et facteurs de croissance : cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, IL-6, IL-11,

TNF-α…) facteurs de croissance impliqués dans la différenciation des

Oc (M-CSF…) facteurs inhibant l’activité de résorption et stimulant

l’apoptose Oc (TGF-β…)

Ostéoprotégérine et RANK-ligand Hormones : calcitonine, estrogènes… Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs,

Ac anti RANKL…

22

OstéoblasteOstéoblasteCellule stromaleCellule stromale

RANKLRANKLRANKLRANKL

mature OCmature OC pré OCpré OC

RANKRANK

mature OCmature OC

Ostéoprotégérine

23

Vieillissement osseux

24

25

Altérations quantitatives : négativation de la balance osseuse

(profondeur lacunes - épaisseur paquets) ↓ formation osseuse et ↑ résorption osseuse

Anomalies qualitatives et architecturales

Conséquences : ↓ masse osseuse et ↓ compétence biomécanique →

fragilisation osseuse (risque de fracture)

Mécanismes tissulaires et cellulaires

26

remodelage osseux physiologiqueremodelage osseux physiologique

vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travéesformation et amincissement progressif des travées

accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées aminciesrésorption activés et perforation de travées amincies

27

ostéoclastesostéoclastes ostéoblastesostéoblastes

↑ RÉSORPTIONRÉSORPTIONHypogonadismeHypogonadismeHyperparathyroïdieHyperparathyroïdieImmobilisationImmobilisationInflammation…Inflammation…

↓↓ FORMATIONFORMATIONVieillissement OBsVieillissement OBs

CorticoïdesCorticoïdesDénutrition protidiqueDénutrition protidique

AmyotrophieAmyotrophieTabac…Tabac…

28

MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT

carence œstrogènes

Vieillissement cellulaire

↑ PTH

•carence calcique et vitaminique D

•altération fonction rénale avec l’âge

RÉSORPTION FORMATION

PERTE OSSEUSE

Grands mécanismes pathogéniques

29

Carence œstrogénique : conséquences cellulaires

Ostéoclastes : ↑ natalité ↑ activité ↓ apoptose

Ostéoblastes/ostéocytes : ↑ apoptose ↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,

JCI, Mai 2006

30

Carence œstrogénique : conséquences tissulaires

↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses → ↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)

↑ résorption ostéoclastique : ↑ volume érodé (↑ surface érodée liée au nombre d’OCs

& ↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses

↑ résorption trabéculaire → ↑ écartement des travées ↑ résorption endostéale et endocorticale → amincissement

et ↑ porosité des corticales

31

Carence œstrogénique et résorption osseuse

nn

Trabecular surfaceTrabecular surfaceEndocortical surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surfaceCombined total surface

+ 48%+ 48%+106%+106%

+68%+68%+57%+57%

< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02< 0.02

PrePre

2424

0.460.460.340.340.410.410.440.44

PostPost

2727

0.700.700.680.680.690.690.690.69

Menopausal Menopausal statusstatus

% change% change pp

Parfitt et alParfitt et al

32

Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture trabéculaireanomalies de l’architecture trabéculaired’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984

33

Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture corticaleanomalies de l’architecture corticaled’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984

34

35

Mosekilde, Bone Miner 1990, 10: 13-35

36

37

Vieillissement : conséquences osseuses

Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires

Globalement : amincissement des travées aggravation des conséquences de

l’hyperremodelage

38

Vieillissement : anomalies tissulaires

Dans l’os trabéculaire : ↓ épaisseur du mur ostéonique ↓ épaisseur des travées amincissement des travées favorise les perforations et transforme les plaques en piliers

participation à la détérioration de la micro architecture trabéculaire

Dans l’os cortical : ↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéaux en

relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés → amincissement et fragilisation des corticales.

Pilier Plaque

Pilier Plaque

39

Ostéon trabéculaire et mesure de l’épaisseur du mur ostéonique (MWTh)

40

Diminution de l’épaisseur du mur ostéonique avec l’âge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978

41

↓ natalité et prolifération des ostéoblastes ↑ adipogenèse et ↓ myélopoièse ↓ ostéoclastogenèse ↑ apoptose des ostéocytes

Vieillissement : anomalies cellulaires

42

Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒ ↑ DMO trabéculaire et corticale ↑ résistance mécanique

Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1 correction du déficit protidique chez sujets âgés +

Fx col récente ⇒ ↑ taux IGF-1 et ↑ DMO col à 1 an.

Perte osseuse et IGF-1

43

Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998

44

Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998

45

Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse

Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause

Constatations : ↓ DMO, mais ↑ surfaces endostée et périostée ↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE

VOUDRAIT LA ↓ DE DMO

Ahlborg et al, NEJM, juil 2003

46

Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal

CSMI = π/4 (r4externe - r4

interne)

Area (cm2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%

This slide illustrates how the bending strength of bone measured as cross-sectional moment of inertia increases with endosteal resorption (expansion of the marrow space) and growth of the periosteal surface (outer layer) while maintaining overall bone area. Moment of Inertia expresses how the mass of an object is distributed in space; in particular, its distance from the neutral bending axis of the object tested.

47

Seeman, editorial, NEJM, juil 2003

48

Différents modèles animaux : rat ou souris sénescent manipulations génétiques : délétion ou

surexpression génique ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis

Limites : aucun modèle parfait aucun animal ne présente de réelle ménopause

Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.

Modèles animaux du vieillissement osseux

49

Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux Histomorphométrie Densitométrie, micro scanner Études biomécaniques osseuses Cultures cellulaires ex vivo :

cultures primaires Ob cultures de moelle ou d’Oc isolés

Études de biologie moléculaire : autoradiographies hybridation in situ extractions d’ARN → Northern, RT-PCR …

50

Aspects cliniques du vieillissement osseux

Évolution de la masse osseuse avec l'âge→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)

Méthodes d’évaluation : histomorphométrie densitométrie marqueurs biochimiques du remodelage

Application à l'étude des médicaments : anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs,

calcitonine, anti-RANKL…) anaboliques ([fluor], PTH…) « découplants » (ranélate de strontium).

51

52

Fractures ostéoporotiques

53

FracturesFractures

fémorales fémorales

vertébralesvertébrales

radialesradiales

FemmesFemmes

17,5 17,5 (16,8 - 18,2)(16,8 - 18,2)

15,6 15,6 (14,8 - 16,3)(14,8 - 16,3)

16,0 16,0 (15,2 - 16,7)(15,2 - 16,7)

39,7 39,7 (38,7 - 40,6)(38,7 - 40,6)

HommesHommes

6,06,0 (5,6 - 6,5) (5,6 - 6,5)

5,0 5,0 (4,6 - 5,4)(4,6 - 5,4)

2,5 2,5 (2,2 - 3,1)(2,2 - 3,1)

13,1 13,1 (12,4 - 13,7)(12,4 - 13,7)

Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).

Risque de fracture ostéoporotique

54

Fx non vert

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Antécédent de fracture vertébrale

Fx col fém

Toutes Fx

Rapport d’incidence standardisé

Risque de

van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629

Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future

0 1 2 3 4

Antécedent de Fx non vertébrale

Rapport d’incidence standardisé

Fx vert

Fx col fém

Toutes Fx

Risque de

Key Message: Fracture at ANY site increases the risk of a subsequent fracture

Additional Informationvan Staa et al. conducted analysis of the GRPD database (UK epidemiological

database) and assessed risk of suffering a fracture based on history of previous fracture. Included data from 222,369 patients (119,317 women; 103,052 men)

The data shown here are for women aged 65-74 only. Additional data for other age groups is included in the backup slides or see paper. In general a similar pattern is seen. SIR’s tend to decrease with age which may be due to the increasing importance of other risk factors with age, which mean that the expected fracture rate of the population without a previous fracture increases to become closer to the observed fracture rate for this population.

The standardised Incidence Ratio (SIR) is a measure of observed fracture vs. expected fracture. If SIR = 1 this means no increased risk of suffering a subsequent fracture due to the previous fracture.

The above findings remain independent of age (back-up slide of all patients and all fractures aged over 20 years)

55

56

Évolution de la masse osseuse avec l’âge

57

Densitométrie osseuse

Absorptiométrie biphotonique aux rayons X technique de référence mesure au rachis lombaire + hanche

Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseux

Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)

Très faible irradiation Bonne corrélation au risque de fracture. Utilisée en recherche clinique et dans les modèles

expérimentaux.

58

59

Mesure de DMO lombaire

60

“T score” et “Z score”

80802020 4040 6060

moyennemoyenne

- 2,5 DS

- 1 DS

+ 1 DS

♠ 

Z score = - 1

T score = - 2,6

61

Définition de l’ostéoporose

1994 : définition densitométrique (OMS) → distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :

état normalétat normalostéopénieostéopénieostéoporoseostéoporoseostéoporose confirméeostéoporose confirmée

T score > -1T score > -1-1 > T score > - 2,5-1 > T score > - 2,5 T score < - 2,5T score < - 2,5 T score < - 2,5 + fracture(s)T score < - 2,5 + fracture(s)

62

Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique

Antécédent de fracture par fragilité osseuse Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou

traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)

Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque : antécédent de fracture du col chez parent au 1er degré indice de masse corporelle < 19 kg/m2

ménopause avant 40 ans quelque soit la cause antécédent de corticothérapie prolongée

Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique Suivi d’une ostéoporose non traitée.

63

Site de mesureSite de mesure

LombaireLombaire

Fémoral proxFémoral prox

Radial proxRadial prox

Radial distRadial dist

FractureFracture

Avant brasAvant bras

1,5 1,5 (1,3 -1,8)(1,3 -1,8)

1,4 1,4 (1,4 - 1,6)(1,4 - 1,6)

1,8 1,8 (1,5 - 2,1)(1,5 - 2,1)

1,7 1,7 (1,4 - 2,0)(1,4 - 2,0)

HancheHanche

1,6 1,6 (1,2 - 2,2)(1,2 - 2,2)

2,6 2,6 (2,0 - 3,5)(2,0 - 3,5)

2,1 2,1 (1,6 - 2,7)(1,6 - 2,7)

1,8 1,8 (1,4 - 2,2)(1,4 - 2,2)

RachisRachis

2,3 2,3 (1,9 - 2,8)(1,9 - 2,8)

1,8 1,8 (1,1 - 2,7)(1,1 - 2,7)

2,2 2,2 (1,7 - 2,6)(1,7 - 2,6)

1,7 1,7 (1,4 - 2,1)(1,4 - 2,1)

ToutesToutes

1,5 1,5 (1,4 - 1,7)(1,4 - 1,7)

1,6 1,6 (1,4 - 1,8(1,4 - 1,8))

1,5 1,5 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)

1,4 1,4 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)

Risque Relatif Risque Relatif (IC 95%) (IC 95%) pour - 1 DS de DMO pour - 1 DS de DMO Méta-analyse, Méta-analyse, Marshall et coll. 1996Marshall et coll. 1996

DMO et risque de fracture

64

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

Formation osseuse : phosphatases alcalcines

totales phosphatase alcaline

osseuse ostéocalcine peptides d'extension du

collagène de type I : PICP, PINP

autres protéines non collagéniques

Résorption osseuse : hydroxyprolinurie phosphatase acide

résistante au tartrate pyridinolinurie et

deoxypyridinolinurie libre N- et C-télopeptides

65

Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) → cinétique des marqueurs

Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑ âge (Garnero et al)

Stepan et al, Bone 1987Stepan et al, Bone 1987

Marqueurs biochimiques et Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose post-physiopathologie de l’ostéoporose post-ménopausiqueménopausique

66

Évaluation clinique du risque de fracture Ostéodensitométrie :

indications définies par la HAS nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fracturaire des

médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriques.

Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n’est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture

FRAX et autres outils Aboutit à la discussion de l’indication d’un

traitement.

67

Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique

âge,T score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité supérieure du fémur,antécédent personnel de fracture,corticothérapie ancienne ou actuelle,antécédent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1er degré,diminution de l’acuité visuelle,insuffisance de masse corporelle,troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,tabagisme.

68

http://www.shef.ac.uk/FRAX/

69

70

71

T-score (SD)

10 Year Fracture

Probability (%)

-3-2-1010

10

20

50

60

70

80

Age (yrs)

Kanis et al, 2002

L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral

~2%

~12%

72

Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…

Évaluer la microarchitecture osseuse : définition de l’ostéoporose méthodes invasives : histomorphométrie méthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM,

IRM) Évaluer la qualité de la matrice osseuse :

matrice protéique : marqueurs (isomères CTX) minéralisation

Évaluer la résistance mécanique important dans le développement préclinique pas de méthode d’évaluation clinique importance de la géométrie des pièces osseuses

73

Du diagnostic à la prise en charge…

Quel traitement : pour qui et quand ? Dans tous les cas : conseils d’éviction des

facteurs de risque et de mesures hygiéno-diététiques

Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées… adaptées à chaque patient

Apports suffisants en calcium et en vitamine D Éviction du tabac, de l’alcool Maintien d’une activité physique simple en charge Prévention des chutes chez les sujets âgés

Discussion individuelle d’un traitement à visée de prévention des fractures.

74

Anti-ostéoclastiquesAnti-ostéoclastiquesestradiol, SERMs, estradiol, SERMs, bisphosphonates, bisphosphonates, calcium/Dcalcium/D

Anaboliques osseuxAnaboliques osseux (fluor) (fluor) teriparatideteriparatide

Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action

Découplants « positifs »Découplants « positifs »ranélate de strontiumranélate de strontium

75

État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité

Efficacité fractures

vertébrales

Efficacité fractures

périphériques

Efficacité fractures de

hanchecalcium + vitamine D

ND(-?) +/- +

THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate

+ + +

ibandronate + - -acide zolédronique

+ + +

tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium

+ + +

Références Généralités :Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel

Traitements de l’ostéoporose en gériatrie :Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatric

patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK. Am J Geriatr Pharmacother. 2009 Dec

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