ASTMUL NOCTURN

Dr. Cristian GrigoraDr. Cristian Grigoraşş

Ambulatorul Spitalului Clinic de Pneumologie Spitalului Clinic de Pneumologie

IaşiIaşi

DEFINIŢIE

Astm nocturn – Prezenţa intermitentă a tusei nocturne, wheezing-ului sau dispneei suficient pentru a interfera cu somnul

Agravarea condiţiei bolii în timpul nopţii duce la scăderea debitului expirator de vârf (PEF) cu mai mult de 15% în cel puţin 4 din 7 nopţi în care s-a măsurat acest parametru!

Prevalenţa atacurilor nocturne - maximă între orele 3 – 5 a.m.

Nu este o entitate separatNu este o entitate separată dar este o formă clinică de astm!!ă dar este o formă clinică de astm!!

Forme clinice de astm dificilForme clinice de astm dificil

Astm bronşic cortico-rezistent;

Astm bronşic cortico-dependent;

Astm bronşic fragil (“Brittle asthma”);

Astmul acut grav (“Near fatal asthma”);

Astmul bronşic premenstrual;

Astmul bronşic nocturn.

EPIDEMIOLOGIE

Importanţa simptomelor nocturne în astm:

Dintr-o populaţie astmatică de 7729 pacienţi:

- 94% din pacienţi au prezentat simptome cel

puţin o noapte/lună;

- 75% au prezentat simptome nocturne 1 dată/săpt.

- 64% simptome cel puţin 3 nopti/săpt.

- 39% simptome în fiecare noapte.

Turner-Warwick M. Epidemiology of nocturnal asthma. Am J Med 1988.

Studiu efectuat pe 13493 pacienStudiu efectuat pe 13493 pacienţiţiSimptome nocturneSimptome nocturne

GP pts n=10,541 Specialist pts n=2,952GP pts n=10,541 Specialist pts n=2,952 O datO datăă/de 2 ori/lun/de 2 ori/lună ă 41.3% 41.3% 43.7%43.7% >>2 ori2 ori/lun/lună ă 30.0% 30.0% 16.8%16.8% Mai multe nopţi-săpt Mai multe nopţi-săpt 22.3% 24.5% 22.3% 24.5% Fiecare noapteFiecare noapte 5.8% 14.6% 5.8% 14.6%

Simptomele nocturne nu sunt legate de vârstă şi sunt mai Simptomele nocturne nu sunt legate de vârstă şi sunt mai frefreccvente lvente laa femei femei

Molimard M, Le Gros V. The noctil study: caryng for nocturnal asthma simptoms in adults.ERJ2002

Din 168 astmatici decedaţi – 83 pacienţi (53%) au decedat în

timpul nopţii!!

- 79% din pacienţi prezentau anterior simptome

nocturne;

- 61% din pacienţi prezentau simptome în

fiecare noapte!

Robertson CE, Rubinfeld AR, Bowej G. Deaths from asthma in

Victoria: a 12-months study. Med J Aust. 1990.

Factorii care contribuie la astmul nocturnFactorii care contribuie la astmul nocturn

AlergeniAlergenii din aşternuti din aşternut;;

Hipereactivitatea circadianHipereactivitatea circadianăă;;

CreCreşterea eozinofilelor circulanteşterea eozinofilelor circulante;;

InflamaInflamaţiaţia;;

ScScăderea cortizolului plasmaticăderea cortizolului plasmatic;;

CreCreşşterea tonusului colinergic;terea tonusului colinergic;

Polimorfismul receptorilor beta2adrenergiciPolimorfismul receptorilor beta2adrenergici;;

Refluxul gastroesofagian;Refluxul gastroesofagian;

Obezitatea;Obezitatea;

VVârsta ârsta – cre– creşterea varişterea variabilitabilităţii funcţionale cu vârsta.ăţii funcţionale cu vârsta.

FIZIOPATOLOGIE

Modificări funcţionale în astmul nocturn;

Modificări hormonale în astmul nocturn;

Inflamaţia în astmul nocturn;

Somnul şi astmul nocturn;

Astmul nocturn şi sindromul de apnee în somn;

Astmul nocturn şi refluxul gastroesofagian.

FIZIOPATOLOGIE

Modificări funcţionale pulmonare în astmul nocturn

Au fost analizaţi:

- parametrii spirometrici şi reactivitatea bronşică;

- rezistenţa căilor aeriene;

- volumele pulmonare;

- volumul sangvin intratoracic;

- tonusul vagal.

Parametrii spirometrici şi reactivitatea bronşică

- Fiziologic - ritmul circadian are o periodicitate de 24 ore;

- Parametrii spirometrici (VEMS şi PEF) au cele mai mici valori la ora 4 a.m. şi cele mai mari valori la ora 4 p.m.

- La persoanele normale diferenţa este sub 10%;

- La astmatici diferenţa creşte până la 50% în astmul nocturn !

- Îngustarea căilor aeriene la astmatici este o exagerare a unui răspuns fiziologic normal!

Variabilitatea funcţională circadiană la normali şi la astmatici

Deşi cele mai mici valori ale PEF sau VEMS apar la ora 4 a.m. în ambele grupe, diferenţele funcţionale sunt mai accentuate

la astmatici

- Hiperreactivitatea bronşică la metacolină în timpul nopţii

este de 8 ori mai mare în astmul nocturn şi doar de 2 ori

mai mare în astmul non-nocturn şi la non-astmatici.

- Cea mai mare creştere a reactivităţii a fost găsită la ora 4 a.m.

- Reactivitatea bronşică se corelează pozitiv cu scăderea

VEMS la ora 4 a.m. dar nu se corelează cu creşterea

VEMS la ora 4 p.m.

Rezistenţa căilor aeriene creşte la pacienţii cu astm nocturn în timpul nopţii independent de somn dar somnul însuşi creşte suplimentar rezistenţa;

Volumele pulmonare

- Pacienţii astmatici prezintă creşterea CRF în timpul zilei;

- În timpul nopţii CRF scade treptat, valorile cele mai mici în faza REM (cu unde rapide) a somnului;

- Scăderea CRF contribuie parţial la creşterea rezistenţei căilor aeriene

Volumul sangvin intratoracic creşte în astmul nocturn (nu şi în astmul non-nocturn şi la normali) conducând la scăderea suplimentară a complianţei pulmonare şi la creşterea rezistenţei căilor aeriene.

Tonusul vagal este crescut suplimentar la pacienţii cu astm nocturn.

Ex: Atropina administrată la ora 3 a.m. duce la creşterea PEF la ora 4 a.m. în astmul nocturn comparativ cu placebo!

Morison JF, Pearson SB. The effect of the circadian rhytm of vagal activity on

bronhomotor tone in asthma. Br J Clin Pharmacol 1989

Modificări hormonale în astmul nocturn

Cortizolul plasmatic

- Fiziologic: peak plasmatic dimineaţa şi nivelele cele

mai scăzute noaptea între orele 22 - 24;

- La astmatici aceleaşi variaţii circadiene;

- În astmul nocturn nivelele plasmatice de cortizol din

timpul nopţii sunt mai mici;

- Suplimentar s-a constatat o reducere nocturnă a legării

cortizolului de receptorii glucocorticoizi ai monocitelor

circulante şi o reducere a reactivităţii la steroizi.

Kraft M, et al. Nocturnal asthma is associated with reduced glucocorticoid receptor binding affinity and decreased steroid responsiveness at night. J Allergy Clin Immunol

1998.

Adrenalina plasmatică

- Fiziologic: peak plasmatic la orele 4 pm şi nivelele

cele mai scăzute la ora 4 a.m.

- Nu s-au constatat diferenţe semnificative între variaţiile

circadiene la pacienţii cu astm nocturn faţă de normali.

- Infuzia de doze fiziologice de epinefrină nu aboleşte

declinul nocturn al parametrilor ventilatori.

Barnes P, Fitygerald G, Brown M. Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine, histamine and cortisol. N engl J Med 1980.

- Se pare că există modificări la nivelul β2 receptorilor asupra cărora acţionează adrenalina!

!! În astmul nocturn s-a constatat:

- reducerea densităţii β2 receptorilor (cu 33%)din celulele inflamatorii şi din muşchiul neted (down-regulation), alterare condiţionată genetic

- alterare funcţională a β2 receptorilor (răspuns alterat la isoproterenol). ! Nu s-au detectat modificări în afinitatea receptorilor.

SzeflerSJ et al. Plasma histamine, ephinephrine, cortisol and leukocyte β-adrenergic

receptors in nocturnal asthma. Clin Pharmacol Ther 1991.

Inflamaţia în astmul nocturn

Ig E serice sunt de 5 ori mai mari în astm comparativ cu subiecţii de control nonalergici;

În astmul nocturn nivelele Ig E serice nocturne sunt mult mai scăzute reflectând legarea mai mare de IgE la nivel tisular ori celular.

Gaultier C, DeMontis G, Reinberg A. Circadian rhytm of serum total immunoglobulin E in asthmatic children. Biomed Pharmacother.1987

Histamina serică

- Activarea mastocitară prin IgE este crescută în timpul nopţii în astmul nocturn;

- Histamina serică produsă de mastocite are un peak seric la ora 4 a.m. contribuind suplimentar la bronhoconstricţie.

Barnes P and co al. Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine, histamine

and cortisol. N Engl J Med 1980.

Celule şi mediatori

- În astmul nocturn s-a constatat creşterea numărului total de leucocite, neutrofile, eozinofile, limfocite şi celule epiteliale în BAL la ora 4 a.m. spre deosebire de astmul non-nocturn.

! La ora 16.00 nu a fost găsită nici o diferenţă între astmul nocturn şi astmul non-nocturn.

! Există o corelaţie bună cu scăderea VEMS la ora 4 a.m.

Martin RJ et al – Airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1991.

- Prin biopsii bronşice si transbronşice (pt. ţesut alveolar)

s-a constatat în astmul nocturn creşterea cel. inflamatorii

atât proximal cât, mai ales, distal (alveolar) la ora 4 a.m.

! Există o corelaţie inversă între numărul ridicat între numărul ridicat de celule CD4+ din ţesutul alveolar şi valorile scăzute ale VEMS din timpul nopţii!

! Creşterea anionilor superoxid de la nivel alveolar este întîlnită la ora 4 a.m. numai în astmul nocturn.

Jarjour et al . Cytokines in bronchoalveolar lavage fluid of patients with nocturnal asthma. Am J Respir Dis 1992;146: 905-911.

- În BAL la ora 4 a.m. IL1β crescută numai în astmul nocturn!

Sursa: Macrofagele alveolare;

- Tratamentul cu corticosteroizi oral administrat după-amiaza reduce semnificativ expresia IL1 de către macrofagele alveolare la ora 4 a.m la subiecţii cu astm!

Jarjour NN, Busse WW.Citokines in bronhoalveolar lavage

fluid of patients with nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 905 – 911.

Expresia markerilor celulari epiteliali

Ex: CD51 (receptor pentru vitronectin şi fibronectin) a fost crescută la ora 4 a.m. numai la subiecţii cu astm nocturn!!

Expresia CD51 în căile aeriene distale se corelează cu gradul obstrucţiei bronşice!

Kraft M, Djukanovic R. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J

Respir Crit Care Med 1996ş 154:1505 – 1510.

- Creşterea eozinofilelor în ţesutul alveolar este facilitată de

creşterea expresiei VCAM-1.

- Expresia VCAM – 1 în biopsiile bronşice este crescută la ora 4

a.m şi se corelează cu numărul eozinofilelor!

Ten Hacken, Postma DS, Bosma F. Vascular adhesion molecues in

nocturnal asthma: a possible role for VCAM-1 in ongoing airway wall inflammation. Clin Exp Allergy 1998;28:1518 – 1525.

Leucotriene

- În astmul nocturn LTB4, Cysteinil LTs, eozinofilele şi tromboxanii sunt crescuţi în BAL la ora 4 a.m. faţă de non-astmatici!

Wenzel SE, Trudeau JB, Kaminsky D. Effects of 5 lipoxygenase inhibition on

bronhoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. Am j Respir Crit Care Med 1995

- LTE4 urinară este crescută nocturn în AN! Corelaţie semnificativă între scăderea PEF matinal şi valorile

LTE4 urinare nocturne!

Bella V, Bonano A, Cibella F. Urinary leucotriene E4 as a marker of nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992.

Somnul şi astmul nocturn

- Poziţia de decubit din timpul somnului poate influenţa astmul?- Modificarea orarului somnului are vreun efect asupra astmului nocturn?

S-a constatat că: - Scăderea PEF nu este legată de poziţia orizontală (PEF a revenit la valorile diurne chiar dacă pacienţii au păstrat

poziţia orizontală şi în timpul zilei!)

Clark J, Hetyel M. Diurnal variation of asthma. Br J Dis Chest 1977.

- Scăderea PEF nu este mult influenţată de somn

! Întreruperea somnului nu are nici o valoare în prevenirea

scăderii PEF

Hetzel M, Clark T. Does sleep cause nocturnal asthma? Thorax 1979

-- ! În timpul somnului CRF scade (mai ales în faza somnului cu unde rapide) contribuind parţial la creşterea rezistenţei căilor aeriene.

Concluzie:

Somnul poate altera suplimentar parametrii funcţionali dar

nu reprezintă un factor in sine care să joace un rol important

în patogeneza astmului nocturn!

Astmul nocturn şi sindromul de apnee în somn(SAS)

SAS - creşte stimularea rec. faringieni cauzînd

bronhoconstricţie indirect: - hipoxie bronhospasm;

- creşte pres. neg. intratoracică vol

sangvin intratoracic

! Astmaticii cu SAS beneficiază de CPAP nazal

Chan C, Wodcock A. Nocturnal asthma:role of snoring and obstructive sleep apnea. AmRev Respir Dis 1988

! CPAP nazal la astmaticii non-apneici nu aduce nici un beneficiu

Martin Rj, Pak J.Nasal CPAP in non-apneic nocturnal asthma. Chest 1991

Astmul şi refluxul gastroesofagian

- Refluxul gastroesofagian se asociazRefluxul gastroesofagian se asociază frecvent cu simptomele ă frecvent cu simptomele

nocturnenocturne;;

- Astmul bronAstmul bronşic este de 2 ori mai frecvent la pacienţii cu reflux şic este de 2 ori mai frecvent la pacienţii cu reflux

decât la cei fără refluxdecât la cei fără reflux;;

- TotuTotuşi scăderea VEMS şi reactivitatea la metacolină nu diferă şi scăderea VEMS şi reactivitatea la metacolină nu diferă

între cele două grupuri de pacienţiîntre cele două grupuri de pacienţi

Gislason et al. Chest 2002.Gislason et al. Chest 2002.

Astmul şi refluxul gastroesofagian

- Nu a fost găsită nici o corelaţie între creşterea secreţiei acide nocturne din esofag (prin injectarea de substanţe cu pH acid) şi bronhospasmul obiectivat prin creşterea rezistenţei la pacienţii cu astm nocturn!

Tau W, Martin R,Pandez R. Am Rev Respir Dis 1990.

! Se pare că triggerul care accentuează bronhospasmul este

aspiraţia secreţiilor în căile aeriene.

! Administrarea de antagonişti H2 aduce un beneficiu simptomatic pacienţilor cu astm nocturn dar nu are efect pe PEF-ul matinal;

TRATAMENTUL ASTMULUI NOCTURN

Evicţia alergenilor;

Tratamentul comorbidităţilor - SAS – CPAP nazal numai dacă anamneza şi polisomnografia confirmă SAS!

- Refluxul gastroesofagian şi h. hiatală

- Se tratează mai ales pacienţii simptomatici şi cei cu

aspiraţie bronşică (infiltrate Rx fără etiol. precizată);

- Metoclopramidul şi poziţia ridicată a capului sunt benefice;

- Medicaţia clasică pt. RGE eficientă pe simptomele

astmatice ( inhibitorii de pompă de protoni conduc la

ameliorarea simptomelor la 70% din pacienţii astmatici) Harding et al .J Allergy Clin Imunol 1999

- Tratamentul afecţiunilor ORL (scade iritaţia nasolaringeală, scad secreţiile din căile respiratorii)

- Scăderea ponderală

- Au fost evaluaţi 14 pacienţi obezi înainte şi după

scăderea ponderală;

- S-a observat:

- reducerea variaţiilor diurne ale PEF;

- creşterea fluxurilor respiratorii;

- reducerea rezistenţei căilor aeriene.Hakala et al .Chest 2000

Tratamentul medicamentos

Β2 agoniştii cu durată lungă de acţiune

- Inhalator: Salmeterol 50 μg bicotidian ameliorează PEF-ul

nocturn dar nu elimină deteriorarea funcţională pulmonară;

- Oral: Terbutalina (1/3 doză dimin ora 8 am şi 2/3 doză seara

8 pm) ameliorează PEF dar nu stopează declinul PEF;

Postma D, Koeter G, Meurs H. Slow release terbutalin in nocturnal bronchial obstruction: relation of terbutaline dosage and blood levels with circadian changes in peak

flow values.AnnuRev Chronopharmacol 1984

Teofiline

- Utile mai ales la pacienţii cu secreţii bronşice (cresc clearence-ul ciliar!); - Inhibă eliberarea IL1β (crescută în A. nocturn); - Administrarea se va face în funcţie de farmacocinetica fiecărui preparat! Ideal: măsurarea teofilinemiei serice; - Pot fi utile dacă realizează un nivel al teofilinemiei nocturne de15 mcg/ml;

Ex: teofilinele retard 24 h se vor administra la ora 6 p.m.

Corticosteroizii

- Inhalatori

Doza zilnică administrată la ora 3 p.m. produce aceeaşi

eficienţă diurnă şi o mai mare eficienţă nocturnă decît

administrarea dozei în 2-4 prize!

Nu produce supresie adrenală mai mare!

Pincus D, Szefler S, Ackerson L. Chronotherapy of asthma with inhaled steroids: the effect of dosage timing on drug efficacy. J Allergy Clin Immunol 1995.

- Corticosteroizii orali

Administrarea în două prize: 8 am (2/3 doză) şi 3 pm (1/3 doză) creşte media PEF pentru 24 h;

Reniberg A, Guillet P, Gervais P. One month chronocorticotherapy. Control of the asthmatic without adrenal suppresion and circadian rhytm alterations.

Chronobiology 1977

S-a testat administrarea într-o singură priză:

50 mg Prednison la ora 8 am, 3 pm sau 8 pm. Adminstrarea de la ora 3 p.m. a fost cea mai eficientă!!

Beam W, Weiner D, Martin R. Timing of prednisine and alterations of airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992.

Alte medicaţii

- Noile anticolinergice : Tiotropium - mult mai eficient în

astmul nocturn faţă de alte forme de astm.

- Cromolyn/Nedocromil – fără eficenţă;

- Inhibitorii de leucotriene – încă în studiu.

CONCLUZII

Astmul nocturn este un marker de severitate!

Monitorizarea clinică şi funcţională (Peakflowmetrie) stabileşte diagnosticul şi permite monitorizarea eficienţei medicaţiei.

Parteneriatul medic-pacient este util în educarea pacientului pt. a-şi trata episoadele nocturne (β2 agonişti cu durată scurtă de acţiune).

Administrarea medicaţiei controller se va face în funcţie de farmacocinetica preparatului respectiv.

- Calhoun WJ. Nocturnal asthma. Chest 2003;123:399-405.

- Douglas NJ. Clinician’s guide to sleep medicine.2002. Arnold.

London

- Pathophysiology of nocturnal asthma. Silkoff P, Martin RJ. Annals of

Allergy and Immunology.1998;81: 378-382.

Vă mulţumesc!