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Revue generale
Ataxies, paraparesies spastiques et neuropathieshereditaires frequentes dans l’Est du Canada
Hereditary ataxias, spastic parapareses and neuropathiesin Eastern Canada
N. Dupre a,*, N. Chrestian a, I. Thiffault b, B. Brais b, G.A. Rouleau b, J.-P. Bouchard a
aDepartement des sciences neurologiques, faculte de medecine de l’universite Laval, hopital Enfant-Jesus, CHAU de Quebec,
1401, 18e rue, G1J 1Z4 Quebec, CanadabCentre d’excellence en neuromique, universite de Montreal, hopital Notre-Dame, CHU de Montreal, H2L4M1 Montreal, Canada
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i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Recu le 30 March 2007
Recu sous la forme revisee le
15 mai 2007
Accepte le 16 aout 2007
Disponible sur Internet le
25 janvier 2008
Mots cles :
Canada
Ataxie
Paraparesie
Neuropathie hereditaire
Keywords:
Canada
Ataxia
Paraparesis
Neuropathy hereditary
r e s u m e
Les dernieres decennies ont vu l’elaboration de meilleurs outils cliniques et moleculaires qui
ont revolutionne la classification de nombreuses maladies. La population de l’Est du Canada,
compte tenu de son heritage genetique particulier, a contribue a ces avancees scientifiques
en permettant l’identification de maladies considerees comme rares dans d’autres regions
du monde. Sa plus grande homogeneite genetique a permis d’affiner la description des
presentations cliniques ainsi que de mettre en lumiere des variations phenotypiques. Dans
la revue suivante, nous presentons diverses formes comptant parmi les plus frequentes
d’ataxies, de paraparesies spastiques et de neuropathies hereditaires observees dans l’Est
du Canada. L’article decrit les caracteristiques cliniques et les causes de ces maladies en les
mettant en relation avec l’histoire des migrations des populations dans cette region.
# 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
a b s t r a c t
It has been demonstrated, for many inherited diseases, that historical events have shaped
the various regional gene pools of Eastern Canada. In so doing, it has given rise to the
increased prevalence of some rare diseases due, to founder effects. The following neuro-
genetic disorders were first identified in patients from Eastern Canada: AOA-2, Arsacs, HSN-
2, Arca-1, HMSN/ACC and Arsal. The population of Eastern Canada, we are convinced, will
still allow the identification of new rare forms of hereditary ataxias, spastic parapareses and
neuropathies as well as contribute to the uncovering of their mutated genes. We have
summarized our current knowledge of the various hereditary ataxias, spastic parapareses
and neuropathies in Eastern Canada. The study of the more common and homogenous
features of these diseases has been largely completed.
# 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com
* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (N. Dupre).
0035-3787/$ – see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.doi:10.1016/j.neurol.2007.08.006
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Le Canada est l’un des premiers territoires d’Amerique du
Nord colonises par les Europeens. Des 1600, le comptoir
commercial de Tadoussac fut etabli sur la rive nord de la
riviere Saguenay, a l’endroit ou celle-ci se jette dans le fleuve
Saint-Laurent. En 1608, la ville de Quebec est fondee sous le
regne d’Henri IV par Samuel de Champlain. On estime a
10 000 le nombre de pionniers francais qui firent souche au
Canada, parmi lesquels on ne compte que 1200 femmes. Ces
fondateurs ont eu plus de 25 millions de descendants en
Amerique du Nord, repartis sur dix generations et dont les
actuels representants occupent le Quebec et l’Acadie (Bou-
chard & De Braekeleer, 1991). De nos jours, l’Acadie
traditionnelle constitue une partie du territoire des pro-
vinces du Nouveau-Brunswick et de la Nouvelle-Ecosse,
creees apres 1755 sous le regime britannique (Theriault,
2004).
Andre Barbeau (1931–1986) fut le pionnier de l’etude des
maladies neurologiques hereditaires au Canada. Il entreprit de
multiplesprojets menant a la description de differentes
formes d’ataxies, de neuropathies et de paraparesies spasti-
ques hereditaires (Barbeau, 1980). L’arrivee de l’ere genomique
a permis de poursuivre son œuvre a un tout autre niveau, par
la description de nouvelles entites phenotypiques et surtout,
par l’identification de genes mutes. Dans cet article, nous
presentons une synthese des diverses ataxies, neuropathies et
paraparesies spastiques hereditaires observees dans l’Est du
Canada (Fig. 1), dont certaines sont tirees directement du
travail d’Andre Barbeau. L’identification plus recente des
nouvelles pathologies genetiques, grace a l’etude d’effets
fondateurs regionaux, permet d’affirmer que cette population
est susceptible d’aider a definir des nouvelles maladies
neurogenetiques.
1. Les ataxies hereditaires
1.1. Ataxie avec apraxie oculomotrice de type 2 (AAO-2,AOA-2, Mim 606 002)
1.1.1. Caracteristiques cliniquesL’AAO-2 est une maladie autosomique recessive avec une
penetrance liee a l’age et debutant entre 10 et 25 ans. Elle se
caracterise principalement par une atrophie cerebelleuse, une
neuropathie axonale sensitivomotrice, une apraxie oculomo-
trice et une alphafœtoproteine serique elevee (Moreira et al.,
2004). Le symptome initial est une demarche ataxique
observee chez la plupart des patients, pouvant etre precedee
— chez plusieurs individus — de strabisme, de dystonie ou de
tremblement d’attitude. La maladie progresse lentement : une
minorite de patient se retrouve en fauteuil roulant apres dix
ans d’evolution, alors que d’autres conservent la capacite de
marcher jusqu’a 20 ans apres le debut des symptomes. La
demarche ataxique est presente chez tous les patients, alors
que d’autres caracteristiques peuvent egalement se develop-
per telles les postures dystoniques des mains, mouvements
choreiques et tremblement d’attitude, des membres ou de la
tete (Le Ber et al., 2004). Quelques patients peuvent avoir un
signe de Babinski ou des perturbations sphincteriennes. Des
signes cliniques de neuropathie (disparition ou diminution des
reflexes tendineux, deficits sensitifs ou moteurs) se remar-
quent chez la majorite des patients. Les facultes cognitives
peuvent etre moderement alterees. L’apraxie oculomotrice,
caracterisee par une dissociation des mouvements conjugues
de la tete et des yeux, est presente chez la plupart des patients.
En outre, une poursuite saccadee, un nystagmus dans le
regard fixe et une abduction limitee sont d’habitude presents
(Le Ber et al., 2004). Les resultats d’imagerie par resonance
magnetique (IRM) montrent invariablement une atrophie
cerebelleuse. Les etudes de conduction nerveuse peripherique
montrent des amplitudes diminuees, compatibles avec une
neuropathie axonale sensitivomotrice (Le Ber et al., 2004).
1.1.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieChez les Canadiens-Francais, la description initiale de l’AAO-2
repose sur une famille de 20 enfants dont sept etaient atteints,
la mere provenant de la region de Quebec et le pere etant
d’origine acadienne (Bouchard, Bedard, & Bouchard, 1980).
Plus tard, cette famille fut etudiee en compagnie de dix autres
familles d’ascendance canado-francaise, pour un total de
17 patients atteints (Duquette, Bouchard, & Marchand, 2003).
Tous les patients presentaient un phenotype assez
homogene : une ataxie commencant entre 8 et 16 ans
accompagnee d’une polyneuropathie sensitivomotrice severe.
L’apraxie oculomotrice n’etait jamais presente, sauf chez
quelques patients plus ages. L’alphafœtoproteine etait inva-
riablement elevee et l’IRM cerebrale montrait toujours
une atrophie pontocerebelleuse significative. Chez 13 des
18 porteurs de ces familles canadiennes-francaises, un
haplotype commun fut identifie en utilisant des marqueurs
sur le chromosome 9q34. L’AAO-2 fut egalement decrite dans
d’autres regions du globe : en Algerie, au Vietnam, en France,
au Portugal, en Espagne, au Cap-Vert, en Turquie, au Japon, au
Pakistan, en Tunisie et au Royaume-Uni (Nemeth et al., 2000 ;
Moreira et al., 2004). Des mutations dans le gene codant de la
proteine senataxine causent l’AAO-2 (Moreira et al., 2004). La
fonction de la senataxine est peu connue, mais on pense que
celle-ci aurait une activite ARN et ADN helicase et pourrait
ainsi agir dans la reparation de l’ADN. Des mutations dans le
gene causant l’AAO-2 sont egalement impliquees dans la
sclerose laterale amyotrophique de type 4 (Mim 602 433) (Chen
et al., 2004), mais cette variante n’a jamais ete decrite chez les
Canadiens-Francais.
1.2. Ataxie de Friedreich (AF ; Mim 229 300)
1.2.1. Caracteristiques cliniquesL’ataxie progressive est le symptome principal de cette
maladie, laquelle se manifeste le plus souvent par un trouble
de la marche a la puberte. Selon Harding (1981), les
caracteristiques essentielles sont les suivantes :
� u
ne transmission autosomique recessive ;� u
n debut avant 25 ans ;� u
ne ataxie progressive des membres et de la demarche ;� u
ne areflexie des membres inferieurs ;� d
es signes electrophysiologiques de neuropathie axonalesensitive suivie (dans un delai de cinq ans apres le debut) ;
� d
’une dysarthrie ;� d
’une areflexie aux quatre membres ;� d
’une perte de proprioception et du sens de la vibration ;
Fig. 1 – Carte de l’Est du Canada.
Map of Eastern Canada.
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� d
’une reponse plantaire en extension ;� d
’une faiblesse pyramidale des jambes.Les autres caracteristiques cliniques comprennent la
cardiomyopathie, la scoliose, le diabete et la surdite. L’IRM
revele une atrophie de la moelle epiniere avec un tronc
cerebral et un cervelet intacts (Alper & Narayanan, 2003).
1.2.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieL’AF est l’ataxie hereditaire la plus frequente dans le monde,
avec une prevalence chez les caucasiens estimee a 1/29 000–1/
50 000 (Alper & Narayanan, 2003). Dans la region quebecoise de
Rimouski, Bouchard et Barbeau ont decrit un groupe de huit
familles, etroitement liees et affectees de la forme typique
d’AF (Quebec) (Bouchard, Barbeau, Bouchard, Paquet, &
Bouchard, 1979). Plus tard, ils ont etudie la genealogie
complete de 14 familles dispersees au Quebec, y compris les
huit familles de la region de Rimouski (Barbeau, Sadibelouiz,
Roy, Lemieux, Bouchard, & Geoffroy, 1984b). Le couple
fondateur, qui a vraisemblablement introduit la copie anor-
male du gene de l’AF au Quebec, est arrive en Nouvelle-France
vers 1634, en provenance du Perche en France (Barbeau,
Sadibelouiz, Roy, Lemieux, Bouchard, & Geoffroy, 1984b).
L’homme possedait une concession de terre a Beauport, pres
de la ville de Quebec ; il n’etait donc pas d’ascendance
acadienne. L’AF a aussi fait l’objet d’etude chez les Acadiens
des provinces maritimes, ainsi que chez les Cajuns de la
Louisiane (Barbeau, Roy, Sadibelouiz, & Wilensky, 1984a). On
pensait, a l’origine, que ces cas pouvaient representer une
entite differente de l’AF, puisqu’ils differaient des cas
classiques, notamment, par la vitesse de progression de la
maladie et par l’incidence limitee de certains signes cardi-
naux. Un total de 14 patients acadiens du Nouveau-Brunswick
atteints de l’AF et 28 patients cajuns de Louisiane d’origine
acadienne furent examines par Barbeau (Barbeau, Roy,
Sadibelouiz, & Wilensky, 1984a). L’AF chez les patients
d’origine acadienne (ou cajun) etait, cliniquement, assez
uniforme et presentait une esperance de vie plus elevee et
une cardiomyopathie moins frequente que chez les patients
originaires du Quebec. Les etudes d’haplotypes ont confirme
que les variantes acadienne et cajun etaient bien liees au locus
de l’AF sur le chromosome 9 (Keats, Ward, Shaw, Wickrema-
singhe, & Chamberlain, 1989 ; Sirugo et al., 1994). Les patients
acadiens et cajun partagent le meme haplotype principal, bien
que cet haplotype soit rare tant au sein de la population
caucasienne atteinte de l’AF que chez les patients du Quebec
qui ne sont pas d’ascendance acadienne (Richter et al., 1996 ;
Sirugo et al., 1992).
On a situe le locus de l’AF (Chamberlain et al., 1989), au
debut, sur le chromosome 9q13-q21.1 et le screening/typage des
patients, pour une mutation dans le gene X25, a mene a
l’identification d’une repetition trop elevee de trinucleotides
(GAA) au sein de son premier intron (Campuzano et al., 1996).
Le gene X25 comprend sept exons et code pour une proteine
appelee frataxine. Cette proteine est exprimee a un niveau
eleve dans la moelle epiniere et a un niveau plus bas dans le
cervelet et le cortex cerebral (Campuzano et al., 1996). Dans de
grandes etudes des patients caucasiens atteints de l’AF, il
existe une forte correlation entre la taille de l’allele, l’age du
debut ainsi que la progression de la maladie (Durr et al., 1996).
Cependant, dans l’AF acadienne, il semble y avoir peu de
correlation entre la taille de l’expansion et la severite clinique
(Montermini et al., 1997). La pathophysiologie de l’AF a ete
intensivement passee en revue ailleurs (Alper & Narayanan,
2003 ; Voncken, Ioannou, & Delatycki, 2004).
1.3. Ataxie recessive spastique avec leucodystrophie(Arsal, ataxie recessive de Portneuf)
1.3.1. Caracteristiques cliniquesL’Arsal se caracterise principalement par la presence d’une
ataxie spastique progressive, dont l’age de diagnostic et le
phenotype sont extremement variables. L’age moyen de debut
est de 15 annees (intervalle de 2–59 ans) (Thiffault et al., 2006).
La majorite des cas presentent les suivants :
� d
es urgences mictionnelles (57 %) ;� u
ne dysarthrie (74 %) ;� u
ne dystonie (57 %) ;� u
n nystagmus horizontal leger (44 %) ;� u
ne scoliose (35 %) et un retard mental leger (44 %).Par ailleurs, on ne retrouve pas de polyneuropathie. L’IRM
revele une atrophie cerebelleuse diffuse chez tous les sujets
atteints (100 %), une atrophie cerebrale legere a moderee dans
42,9 % des cas et la presence de leucodystrophie chez plus de
52 % des patients. Ces changements se localisent surtout dans
la zone periventriculaire ou juxtacorticale. Aucune correlation
n’a pu etre etablie entre la presence de leucodystrophie et l’age
du diagnostic ou le declin des facultes cognitives (Thiffault
et al., 2006).
1.3.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieUn total de 23 patients presentant des signes cliniques de
l’Arsal provenant de 17 familles canadiennes-francaises ont
ete recrutes. Les ancetres de plus de 59 % d’entre eux vivaient
dans la region de Portneuf. Une etude genomique complete fut
realisee a l’aide de 500 marqueurs microsatellites a des
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intervalles approximatifs de 7 cm (Thiffault et al., 2006).
L’analyse en multipoints Lod a permis de reperer le locus de
l’Arsal avec un Lod de 2,08 pour le marqueur microsatellite
D2S2321. Un phenotypage affine de la cohorte a permis de
reduire la region candidate de l’Arsal a environ 0,9 cm (1,25 Mb)
sur le chromosome 2q33-34, entre les marqueurs D2S2321 et
D2S2274 (Lod score de 5,95). L’analyse des haplotypes chez
tous les patients Arsal suggere qu’une mutation fondatrice au
sein de la population etudiee est partagee par plus de 97 % des
chromosomes porteurs. L’intervalle candidat de l’Arsal, selon
la base de donnee UCSC (version de mars 2006), contient plus
de 34 genes percus comme responsables (Thiffault et al., 2006).
A ce jour, plus de la moitie des genes candidats ont ete
sequences et aucune mutation n’a ete decouverte. Des
analyses sont en cours, a l’heure actuelle, afin d’identifier
les mutations causales dans les autres genes candidats
concernant cet intervalle.
1.4. Ataxie cerebelleuse autosomique recessive de type 1(Acar-1, Arca-1, Ataxie recessive de la Beauce)
1.4.1. Caracteristiques cliniquesL’Acar-1 se caracterise principalement par une atteinte
progressive et lente, sous forme de dysarthrie ou d’ataxie
cerebelleuse, debutant generalement au cours de la vingtaine
ou de la trentaine (age moyen de debut : 30,4 annees ;
intervalle : 17 a 46 ans) (Dupre, Gros-Louis, Verreault,
Bouchard, & Rouleau, 2006). Il y a peu d’autres signes cliniques
associes, si ce n’est des anomalies mineures des mouvements
extraoculaires (diminution de la vitesse des saccades), une
incoordination des membres ou encore des reflexes osteo-
tendineux parfois vifs aux membres inferieurs. Par ailleurs, on
ne retrouve pas de signe extrapyramidal, d’atteinte du
systeme nerveux autonome ou de polyneuropathie. Sur le
plan des examens paracliniques, l’IRM revele une atrophie
cerebelleuse diffuse sans atteinte du tronc cerebral chez les
sujets atteints et ce, meme apres seulement quelques annees
d’evolution de la maladie ; les conductions nerveuses
peripheriques sont toujours normales.
1.4.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieAu cours des dix dernieres annees, 27 familles canadiennes-
francaises, originaires de la Beauce et du Bas-St-Laurent
(Quebec), ont ete identifiees, dont plusieurs membres presen-
taient des signes cliniques de l’Acar-1. Afin de determiner le
gene responsable de l’Acar-1, une etude genomique complete
fut realisee avec 388 marqueurs microsatellites a des intervalles
approximatifs de 10 cm (Gros-Louis et al., 2007). Cette etude a
permis de localiser le gene causant l’Acar-1 sur le
chromosome 6q entre les marqueurs D6S420 et GATA186B06.
La sequence complete chez tous les patients atteints d’Acar-1
du seul gene inclus dans cet intervalle (SYNE-1) a permis
d’identifier cinq mutations au sein de la population etudiee.
Chaque mutation repose sur son propre haplotype, dont deux
sont nettement plus frequents, ce qui confirme l’effet fonda-
teur. Avant que ne soit decouverte l’implication du SYNE-1dans
l’Acar-1, la fonction alors connue du gene SYNE-1 etait associee
a l’ancrage des noyaux des fibres musculaires au niveau des
jonctions neuromusculaires (Grady, Starr, Ackerman, Sanes, &
Han, 2005). Une etude de localisation avec des anticorps
marquant la proteine exprimee par SYNE-1 a demontre que
ce gene etait present a un degre eleve dans le cervelet (cellules
de Purkinje) et le tronc cerebral (noyaux olivaires) (Gros-Louis
et al., 2007). La proteine encodee par SYNE-1 etant constituee de
nombreuse repetition interagissant avec les spectrines ; on peut
emettre l’hypothese que les mutations retrouvees chez les
patients atteints de l’Acar-1 affectent la capacite de cette
derniere a s’attacher a la spectrine, ce qui pourrait avoir un
impact significatif sur la structure nucleaire des cellules de
Purkinje. Il est ainsi possible de classer l’Acar-1 dans une
nouvelle categorie d’ataxies hereditaires : celles reliees a des
defauts d’attachement a la spectrine, qui comprend desormais
Acar-1, Sca-5 (Ikeda et al., 2006) et 15q-Adca (Ishikawa et al.,
2005), toutes trois caracterisees pas une degenerescence
cerebelleuse progressive et lente.
1.5. Ataxie sensitive autosomique dominante(Asad, Adsa)
1.5.1. Caracteristiques cliniquesTypiquement, le debut des symptomes de cette maladie, qui ne
semble pas affecter l’esperance de vie, survient en general au
cours de la trentaine ou de la quarantaine (entre 28 et 55 ans),
(Valdmanis, Simoes Lopes, Gros-Louis, Stewart, Rouleau,
& Dupre, 2004). Il n’existe aucun signe d’anticipation genetique.
Le mode de transmission est autosomique dominant avec une
penetrance liee a l’age. La plupart des patients eprouvent
d’abord des difficultes a la marche, certains mentionnant de
plus une instabilite qui prend de l’ampleur dans l’obscurite. Les
reflexes osteotendineux sont habituellement diminues dans les
membres superieurs et disparaissent dans les membres
inferieurs. Quelques sujets atteints presentent des reponses
plantaires en extension et une faiblesse des membres infe-
rieurs. La sensibilite a tous les modes (tact, douleur, tempera-
ture, proprioception et vibration) connaıt invariablement une
diminution. Iln’y a jamaisd’ulcerationssignificativesaux pieds.
Les dysfonctionnements du systeme nerveux autonome, tels
que troubles sphincteriens ou hypotension orthostatique, sont
absents. Il n’y a aucun signe d’atteinte cerebelleuse. L’IRM
cerebrale et spinale s’avere normale. Les resultats d’etude de
conduction nerveuse peripherique demeurent dans les limites
de la normale et ce, meme a un stade avance de la maladie.
Cependant, les potentiels somatosensitifs se trouvent ralentis,
voire absents dans les membres.
1.5.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieLa premiere famille decrite est d’origine anglo-saxonne et
comprend dix individus vivants atteints (Valdmanis, Simoes
Lopes, Gros-Louis, Stewart, Rouleau, & Dupre, 2004). Une
deuxieme famille comprenant 9 individus atteints a recem-
ment fait l’objet d’une publication (Valdmanis, Brunet, St-
Onge, Weston, Rouleau, & Dupre, 2006). Ces deux familles sont
originaires de Moncton (Nouveau-Brunswick, Canada) et ont le
meme haplotype, ce qui confirme leur ascendance commune.
Le gene responsable de cette condition n’a pas encore ete
caracterise, mais le locus SNAX1 a ete repere dans l’intervalle
chromosomique de 9,1 cm sur le chromosome 8p12-8q12.1. Un
certain nombre de genes candidats de cet intervalle sont, a
l’heure actuelle, examines. Cette maladie neurodegenerative
se caracterise par une ataxie proprioceptive accompagnee
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d’une atteinte des voies pyramidales. Aucune autopsie n’a
encore ete pratiquee. L’Asad partage certaines caracteristi-
ques cliniques avec les neuropathies hereditaires mais, a la
difference de ces dernieres, les etudes de conduction nerveuse
sont normales dans l’Asad ; cette caracteristique revelerait
plutot une atteinte predominante des fibres nerveuse sensi-
tives preganglionnaires (cordons posterieurs).
1.6. Ataxie spastique hereditaire autosomique dominantede type 1 (Ashad-1 ; Sax 1 ; Mim 108 600)
1.6.1. Caracteristiques cliniquesL’age typique du debut se situe au cours des 20 premieres
annees de la vie et la maladie ne semble pas affecter
significativement l’esperance de vie. Le mode de transmission
est autosomique dominant avec une penetrance liee a l’age. A la
premiere consultation clinique, la plupart des patients pre-
sentent un debut de spasticite des membres inferieurs, une
maladresse aux mains et des secousses involontaires a la tete
(Meijer, Hand, Greval, Stefanelli, Ives, & Rouleau 2002b). Dans la
trentaine, la spasticite progresse vers les membres inferieurs et
des nouveaux symptomes apparaissent tels que ladysarthrie, la
dysphagie, les anomalies oculomotrices (saccades lentes,
regard vertical altere, retraction palpebrale) et la dystonie.
Aucun patient ne montre d’amyotrophie. L’imagerie cerebrale
ou les donnees electrophysiologiques s’averent normales.
1.6.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieTrois familles ont ete rapportees, a ce jour, vivant toutes dans
une region rurale isolee de la province de Terre-Neuve. Dans
cette region, l’Ashad-1 contribue d’une facon disproportion-
nee au fardeau des maladies neurodegeneratives chez
l’adulte. Dans ces trois familles anglo-saxonnes, 38 individus
atteints ont ete repertories et evalues. L’Ashad-1 a ete decrite
egalement en Iran (Mahloudji, 1963) et aux Etats-Unis
(Virginie) (Gayle & Williams, 1933), toutefois sans confirmation
de nature genetique. Le gene causant l’Ashad-1 a ete localise
sur le chromosome 12p13 (Meijer, Hand, Greval, Stefanelli,
Ives, & Rouleau 2002b). La recherche des haplotypes a l’aide de
13 marqueurs polymorphiques indique que chacune de ces
trois familles terre-neuviennes partage un haplotype commun
avec des regions recombinantes reduisant l’ensemble a un
intervalle de 5 cm. Les donnees neuropathologiques disponi-
bles montrent une degenerescence des regions corticospinales
et des cordons posterieurs (Meijer et al., 2002b).
1.7. Ataxie recessive spastique du Charlevoix-Saguenay(ARSCS ; Arsacs ; Mim 270 550)
1.7.1. Caracteristiques cliniquesA l’age de 12 a 18 mois, alors qu’ils commencent a marcher, les
patients atteints de l’ARSCS montrent des signes de spasticite
aux membres inferieurs (Bouchard et al., 1998). Les parents
precisent que leurs enfants presentent un trouble de l’equi-
libre et une tendance aux chutes (Bouchard et al., 1998). Le
discours peut etre legerement perturbe dans l’enfance et
devient explosif vers l’age adulte. Les signes neurologiques
precoces comprennent un signe de Babinski, une perturbation
de la poursuite oculaire et la presence des fibres myelinisees,
rayonnant a partir du disque optique au fond d’œil. Bien qu’ils
aient un developpement moteur perturbe, les enfants atteints
de l’ARSCS ne presentent aucun deficit intellectuel (Bouchard,
Barbeau, Bouchard, & Bouchard, 1978). La maladie s’aggrave a
l’adolescence et, vers 20 ans, s’y ajoute une augmentation
progressive du tonus musculaire et des reflexes osteotendi-
neux. Une amyotrophie distale est alors generalement
observee (Bouchard et al., 1998). Le confinement au fauteuil
roulant survient a un age moyen de 41 ans (17–57 ans). L’age
moyen au deces est de 51 ans (Bouchard, 1991). Les etudes de
conduction nerveuse peripheriques montrent des signes de
demyelinisation precoce et de neuropathie axonale progres-
sive, cette derniere etant confirmee par une biopsie de nerf
(Peyronnard, Charron, & Barbeau, 1979). L’atrophie du vermis
cerebelleux superieur est toujours presente a l’IRM, meme
chez les plus jeunes patients. La moelle epiniere est atrophiee
de maniere diffuse.
1.7.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieAvec plus de 300 individus atteints, l’ARSCS est la plus
frequente des ataxies hereditaires du Quebec. La plupart des
familles proviennent des regions de Charlevoix et du
Saguenay-Lac-Saint-Jean. Pour la periode 1941–1985, la fre-
quence des porteurs fut estimee a 1/22 dans la region de
Saguenay-Lac-Saint-Jean (De Braekeleer, Giasson, Mathieu,
Roy, Bouchard, & Morgan, 1993b). L’ARSCS est egalement
decrite dans d’autres pays, tels le Japon (Ogawa et al., 2004), la
Turquie (Gucuyener et al., 2001), la Tunisie (Mrissa et al., 2000),
l’Espagne (Pascual-Castroviejo, Pascual-Pascual, Viano, &
Martinez, 2000), (Criscuolo et al., 2005) et l’Italie (Criscuolo
et al., 2004). Le gene de l’Arsacs est localise dans un intervalle
de 0,42 cm sur le chromosome 13q12 (Richter et al., 1999) avec
un haplotype preponderant chez la plupart des cas canadiens-
francais, confirmant de ce fait l’existence d’un effet fondateur.
Des mutations codantes de la sacsine dans le gene SACS
(Engert et al., 2000) sont responsables de l’ARSCS. On connaıt
peu de chose de la fonction de SACS, qui code pour une
gigantesque proteine de 4579 acides amines et s’exprimant
dans une grande variete de tissus, dont le systeme nerveux
central. La presence d’un domaine DNAJ (heat-shock) dans la
sacsine suggere une fonction chaperon propre a cette proteine
(Engert et al., 2000). Le domaine de liaison HEPN suggere un
role dans la liaison avec l’ATP et l’ADN. Deux mutations dans
le gene d’ARSCS ont ete decouvertes chez les canadiens-
francais : la 6594delT explique environ 94 % des porteurs, alors
que la 5254C-T explique 4 % des autres cas. Il est interessant de
noter que, depuis la decouverte des deux premieres mutations
responsables de cette ataxie au SLSJ, plusieurs autres
mutations ont ete identifiees a l’etranger.
2. Les paraparesies spastiques hereditaires etles ataxies spastiques
2.1. Paraparesie spastique autosomique dominante detype 4 (SPG-4, FSP2 ; Mim 182 601)
2.1.1. Caracteristiques cliniquesL’age de debut de paraparesie spastique autosomique domi-
nante de type 4 est tres variable, s’etendant de l’enfance
jusqu’a l’age adulte avance, cette maladie ne semble pas
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 4 ( 2 0 0 8 ) 1 2 – 2 1 17
affecter l’esperance de vie (Meijer, Hand, Cossette, Figlewicz, &
Rouleau, 2002a). Le mode de transmission est autosomique
dominant. A la premiere consultation clinique, les patients
peuvent presenter un phenotype complique ou non
complique. Dans le cas du phenotype non complique, les
symptomes seront limites a une paraparesie spastique
progressive avec des degres variables de severite, quelques
patients pouvant etre en mesure de marcher de maniere
autonome jusqu’a un stade avance de la maladie, tandis que
d’autres se retrouveront tot en fauteuil roulant (Meijer, Hand,
Cossette, Figlewicz, & Rouleau, 2002a). Dans le cas de la forme
compliquee, la paraparesie spastique peut etre associee a une
vessie neurogene, a de l’incontinence fecale, a des anomalies
cognitives, a des crises d’epilepsie, ou encore a une neuropa-
thie peripherique (Meijer, Hand, Cossette, Figlewicz, &
Rouleau, 2002a). La resonance magnetique cerebrale et spinale
s’avere invariablement normale. Les conductions nerveuses
peripheriques peuvent etre anormales.
2.1.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieUn total de huit familles canadiennes-francaises atteintes de
cette maladie ont ete repertoriees au Quebec (Meijer, Hand,
Cossette, Figlewicz, & Rouleau, 2002a). La maladie est
egalement decrite dans plusieurs regions du monde, dont
en France (Hazan Lamy, Melki, Munnich, de Recondo, &
Weissenbach, 1993), aux Pays-Bas (Hazan Lamy, Melki,
Munnich, de Recondo, & Weissenbach, 1993), en Angleterre
(origine galloise) (Reid, Grayson, Rubinsztein, Rogers, &
Rubinsztein, 1999), en Amerique du Nord (caucasiens) (Hen-
tati, Pericak-Vance, & Lennon, 1994), en Tunisie (Hentati et al.,
1994) et au Danemark (Nielsen et al., 1997). La paraparesie
spastique autosomique dominante de type 4 est localisee sur
le chromosome 2p22-21. Toutes les familles canadiennes-
francaises decrites presentent des mutations differentes du
gene SPG-4, sauf pour deux d’entre elles qui, dans leur cas,
partagent une mutation apparemment plus commune aux
Caucasiens (G1801A) (Meijer, Hand, Cossette, Figlewicz, &
Rouleau, 2002a). La paraparesie spastique autosomique
dominante de type 4, comme les autres formes de para-
paresies spastiques, est liee a l’atteinte des voies corticospi-
nales. On sait desormais que la proteine spastine interagit
avec les microtubules par leurs regions N-terminale, le tout
par le truchement de l’ATPase. Les mutations de la spastine
semblent ainsi alterer la regulation des microtubules au sein
des longs axones (Errico, Ballabio, & Rugarli, 2002).
2.2. Leucodystrophie autosomique dominante (ADLD,PMD-AD-Late-onset type, MS-like disorder ; Mim 169 500)
2.2.1. Caracteristiques cliniquesL’age typique du debut de la maladie, qui n’affecte pas
significativement l’esperance de vie, se situe dans la trentaine
ou la quarantaine. Le mode de transmission est autosomique
dominant avec une penetrance liee a l’age. Onze patients
canadiens-francais avec la leucodystrophie autosomique
dominante ont ete examines et des etudes genealogiques
ont ete menees a leur sujet (Simoes Lopes, Verreault,
Bouchard, & Rouleau, 2002). Le phenotype des familles
canadiennes-francaises s’est avere semblable a celui des
autres familles precedemment decrites : les six individus
examines ont montre une instabilite progressive a la marche
avec un syndrome du motoneurone superieur (spasticite ;
hyperreflexie ; reponses plantaires en extension), et des
anomalies du systeme nerveux autonome (disfonctionnement
intestinal/vesical ; hypotension orthostatique). L’IRM cere-
brale revele une legere atrophie corticale avec des change-
ments symetriques de la substance blanche, les plus
prononces se localisant dans les regions frontoparietales en
association avec une atrophie diffuse de la moelle epiniere.
2.2.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieQuatre familles atteintes de leurodystrophie autosomique
dominante ont ete repertoriees de par le monde : une etant
d’origine canadienne-francaise (Charlevoix, Quebec) (Simoes
Lopes, Verrault, Bouchard, & Rouleau, 2002 Verreault, Langois,
Thibault, Bouchard, Simoes Lopes, & Rouleau 2002), une
seconde est d’origine ecossaise/irlandaise (Brown et al., 1987),
une troisieme est d’origine americaine/irlandaise (Eldridge
et al., 1984) et la derniere etant d’origine suedoise (Marklund,
Melin, Melberg, Giedraitis, & Dahl, 2006). Des etudes de
localisation ont montre que le locus de la leucodystrophie
autosomique dominante se situait sur le chromosome 5q31,
avec un Lod score de 5,72 sur le marqueur D5S804 (Coffeen
et al., 2000). Par la suite, le gene Lamin B1 fut identifie comme
etant responsable de leucodystrophie autosomique domi-
nante (Padiath et al., 2006). En effet, les sujets atteints de
leucodystrophie autosomique dominante presentent une
duplication genomique ayant pour consequence de placer
une copie supplementaire du gene Lamin B1, produisant ainsi
une surexpression de ce gene, ce qui nuirait a l’integrite de la
membrane nucleaire cellulaire tout en affectant de facon
predominante les astrocytes et en epargnant les oligoden-
drocytes (Padiath et al., 2006).
3. Les neuropathies hereditaires
3.1. La neuropathie sensitivomotrice hereditaire avecagenesie du corpus calleux (NSMH/ACC, HMSN/ACC, ACCPN,syndrome d’Andermann ; Mim 218 000)
3.1.1. Caracteristiques cliniquesLa NSMH/ACC est une maladie autosomique recessive
d’apparition precoce. Elle se caracterise par un retard du
developpement psychomoteur, une neuropathie sensitivomo-
trice severe avec areflexie, un degre variable d’agenesie du
corps calleux, une amyotrophie et une hypotonie (Dupre et al.,
2003). D’autres caracteristiques associees comprennent une
ptose palpebrale, une paralysie du regard vertical, une
asymetrie faciale, un tremblement, une retraction des tendons
d’Achille et une scoliose (Dupre et al., 2003). La maladie se
manifeste d’abord par une hypotonie et un retard dans le
developpement psychomoteur. L’age moyen auquel se pre-
sente le besoin de marche assistee est de 3,8 ans. La maladie
progresse implacablement et, a terme (celui-ci survenant
generalement des l’adolescence), tous les patients se retro-
uvent confines au fauteuil roulant. L’esperance de vie est
ecourtee a 33 ans en moyenne, bien qu’un certain nombre de
patients aient survecu jusqu’a la cinquantaine. Une majorite
de patients presente un retard intellectuel leger a modere, et
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 4 ( 2 0 0 8 ) 1 2 – 2 118
pres de 40 % des patients developpent des caracteristiques
« psychotiques » en fin d’adolescence (idees paranoıdes,
hallucinations visuelles et auditives). Les conductions ner-
veuses sensitives sont invariablement absentes des la nais-
sance (Dupre et al., 2003). La resonance magnetique cerebrale
revele une dysgenesie partielle ou totale du corps calleux
(Dupre et al., 2003).
3.1.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieLa NSMH/ACC se retrouve surtout dans la population
canadienne-francaise du Quebec, dans les regions du Sague-
nay-Lac-St-Jean et de Charlevoix. Le taux d’individus porteurs
est estime a 1/23 habitants dans le Saguenay-Lac-St-Jean ; les
reconstitutions genealogiques ont prouve que tous les porte-
urs ont des ancetres communs, soutenant, de ce fait, un effet
fondateur (De Braekeleer, Dallaire, & Mathieu, 1993a). La
NSMH/ACC est egalement rapportee dans d’autres regions du
globe comme en Italie (Battistella et al., 1987 ; Howard et al.,
2002), en Autriche (Hauser, Bittner, Liegl, Bernert, & Zeitlhofer,
1993), en Tanzanie (Deleu, Bamanikar, Muirhead, & Louon,
1997), en Turquie (Howard et al., 2002), aux Pays-Bas et en
Afrique du Sud (communication personnelle). La preuve d’un
effet fondateur chez la population canadienne-francaise est
confirmee par l’analyse des haplotypes, qui a prouve que le
marqueur D15S1232 etait conserve et se retrouvait dans plus
de 97 % des chromosomes atteints (Howard et al., 2002). Des
mutations dans le gene SLC12A6 codant du cotransporteur
chlore–potassium (KCC3) s’averent etre a l’origine de la NSMH/
ACC. Le KCC3 est exprime a la fois dans le systeme nerveux
central et peripherique (Howard et al., 2002). Il serait implique
dans la regulation de la volemie cellulaire ou dans la
regulation des concentrations intracellulaires de K+ et de
Cl� (Race, Makhlouf, Logue, Wilson, Dunham, & Holtzman,
1999). L’autopsie des patients atteints de NSMH/ACC montre
des gonflements axonaux dans la substance blanche et un
œdeme axonal severe, a la grandeur du systeme nerveux
peripherique (Dupre et al., 2003).
3.2. Neuropathie sensitive hereditaire de type 2 (NSH-2,HSAN-2, HSN-2, neurogenic acroosteolysis, Mim 201 300)
3.2.1. Caracteristiques cliniquesLa NSH-2 est une maladie autosomique recessive debutant au
cours des 20 premieres annees de la vie. La maladie peut
connaıtre une variete de manifestations phenotypiques, mais
la caracteristique principale consiste en une perte de
sensibilite aux extremites. Les cas decrits parmi des familles
canadiennes-francaises (Hould & Verret, 1967 ; Ohta, Ellefson,
Lambert, & Dyck, 1973) ont les caracteristiques suivantes :
� le
s enfants sont habituellement normaux a la naissance ;� le
ur developpement moteur et leur capacite d’apprentissagesont normales durant l’enfance ;
� a
u cours des dix premieres annees de leur vie, ilsdeveloppent generalement des troubles sensitifs des extre-
mites (difficultes d’identification des objets a l’aide des
mains, blessures cutanees frequentes, ulcerations).
Par la suite, les patients developpent une acro-osteolyse
mise en evidence par l’examen clinique et par rayons X des
membres. Les cas decrits en Nouvelle-Ecosse et a Terre-Neuve
(Lafreniere et al., 2004) ont les caracteristiques suivantes : les
patients presentent, tot dans l’enfance, un engourdissement
des mains et des pieds (aggrave par le froid), ainsi qu’une
diminution de la sensibilite au toucher, a la douleur et a la
temperature. La perte de sensibilite dans les membres est
surtout distale, mais peut egalement impliquer le tronc chez
quelques patients. Dans certains cas d’autres elements sont
presents, tels une atrophie musculaire, des reflexes osteo-
tendineux diminues, des ulcerations, des infections et
l’amputation des membres inferieurs. Le dysfonctionnement
du systeme nerveux autonome (l’hypotension orthostatique et
une diminution de la transpiration) ne se retrouve pas chez ces
patients. Dans la NSH-2, les conductions nerveuses sensitives
sont toujours anormales (absence de potentiel ou amplitudes
severement diminuees) (Ohta, Ellefson, Lambert, & Dyck,
1973).
3.2.2. Epidemiologie, genetique et pathophysiologieUn total de 13 familles d’origine canadienne-francaise de
diverses regions du Quebec ont ete decrites avec la NSH-2
(Hould & Verret, 1967 ; Ohta et al., 1973 ; Roddier et al., 2005).
Des 16 cas examines pour des mutations dans le gene causant
la NSH-2, neuf etaient homozygotes avec une mutation de
c.943C! T, un etait homozygote avec une mutation c.918–
919insA et six etaient des heterozygotes (Roddier et al., 2005).
Par ailleurs, la NSH-2 fut signalee pour la premiere fois a Terre-
Neuve au debut des annees 1900. Les membres de la famille
principale sont venus du Dorset (Royaume-Uni) et provien-
nent du fort courant d’immigration des colons protestants du
sud-ouest de l’Angleterre et des colons catholiques d’Irlande
meridionale (Rahman et al., 2003). Une grande famille
consanguine multigenerationnelle a ete decrite, ainsi qu’une
plus petite famille. Tous les cas affectes etaient porteurs de la
mutation homozygote c.594delA dans le gene causant la NSH-
2. Une autre petite famille de Nouvelle-Ecosse, d’origine
ethnique incertaine, a ete decrite avec une mutation homo-
zygote c.918–919insA (Lafreniere et al., 2004). Selon la biopsie
et les donnees electrophysiologiques obtenues, le disfonc-
tionnement du gene causant la NSH-2 entraıne des anomalies
autant des fibres nerveuses sensitives que motrices, bien que
les changements soient plus severes au niveau des fibres
sensitives. Les biopsies de nerfs sensitifs montrent une perte
severe ou complete des fibres myelinisees (Ohta, Ellefson,
Lambert, & Dyck, 1973). On ne sait pas, a ce stade, dans quelle
mesure est implique le systeme nerveux autonome. Le gene
causant la NSH-2 est particulier parce qu’il se compose d’un
seul exon qu’on retrouve dans la region intronique d’un autre
gene, le PRPKWNK1. Sa fonction est inconnue, mais il pourrait
induire l’expression d’une proteine jouant un role neuro-
trophique (Lafreniere et al., 2004).
4. Conclusion
Nous avons recapitule ci-dessus les diverses ataxies heredi-
taires, paraparesies spastiques hereditaires et, enfin, neuro-
pathies hereditaires de l’Est du Canada. Le travail preliminaire
fut, en grande partie, mene par des cliniciens astucieux
comme Andre Barbeau et Jean-Pierre Bouchard, qui ont
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 4 ( 2 0 0 8 ) 1 2 – 2 1 19
contribue considerablement a la description des sous-types
phenotypiques de ces maladies. En tant que tel, les maladies
suivantes ont ete identifiees pour la premiere fois chez des
patients de l’Est du Canada : l’ARSCS, la NSH-2, l’Acar-1, la
NSMH/ACC et l’Arsal. Nous avons presente le contexte
historique particulier qui prevaut presentement dans cette
region du Canada, lequel a produit les effets fondateurs et
l’isolement genetique aboutissant au developpement de
certaines maladies rares au sein d’autres populations. Le
travail de base consistait a demontrer, etudes genealogiques a
l’appui, la presence d’ancetres communs a des individus
presentant un tableau phenotypique semblable. Cela fut suivi,
dans l’ere genomique, de l’identification des haplotypes
fondateurs et de la relative homogeneite genetique de ces
individus. Nous croyons que de tels exposes synoptiques sont
maintenant essentiels a la diffusion de la connaissance aux
echelons locaux et internationaux. Sur le plan local, les
cliniciens, dorenavant mieux informes, formuleront des
diagnostics plus precis et fourniront les conseils genetiques
appropries. Sur le plan international, les divers groupes de
scientifiques pourront faire converger leurs efforts pour
favoriser de nouvelles alliances dans la lutte livree aux
maladies et phenotypes particuliers, observes au sein de
certaines populations.
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