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O R I G I N A L I E N

ATMUN GSERRE GU3~ G UND ZE~TRALE ERRE GBARKEIT BEI VENTILATI ONSSTORUN GEN D E R L U N G E U~D BEI RESPIRATORISCHER ACIDOSE*

Von R. ZEILnOFEI¢ und L. G. BARKEIg

Aus der ~fedizinischen Universitiitsklinik Erlangen (Direktor: Prof. Dr. reed. N. HENNING)

N i t En twiek lung einer Mveol~tren Mangelbel i i f tung bei E r k r a n k u n g e n der A tmungso rgane t r e t en die kardiovaseul i~ren und zent ra lnervSsen K o m p l i k a t i o n e n der ehronisehen Lungeninsuff iz ienz in d e n V o r d e r g m n d des Krankhe i t sb i ldes . Ff i r die E n t s t e h u n g einer pn lmona len H y p e r t o n i e und eines ehronisehen Cor pu lmona le ist, dabe i in ers~er Linie die alveol~re t t ypox ie , ffir d ie zen t ra l resp i ra to r i sehen Kompl i - ka t ionen die ungenfigende CO~-Abatmung ve ran twor t - lieh. Ans t i eg des CO~-Druekes u n d der Gesamt-COe und Abs inken des ar ter ie l len Blut-p]~ werden un te r d e m Begriff der resp i ra tor i sehen Aeidose zusammen- gefal3t. Beim A t m u n g s k r a n k e n wird die E r k e n n u n g der resp i ra tor i sehen Aeidose du tch die Mani~estatdon einer g e i h e yon S y m p t o m e n am Zen t r a tne rvensys t em wesent l ieh er le iehter t . Hinweisende Verdach t smo- men te s ind Desor ien t ie r the i t , S tupor , Somnolenz, Vers t~rknng der Cyanose a n d Abf laehung der A t m u n g (BARBOUR a n d S~]~v~ns ~, B:ERNSMEIER U. )/Ii tarb. ~). Die A b s t u m p f u n g des Atemzen~rums gegenfiber phy- siologJschen t~eizen dureh ehronJsche CO2-I)ber]adung des Blutes bewirk% wei tere Abf lachung der A t m u n g und d a m i t einen Circn]us vi t iosus (ALEXA~D~I~ U. Mitarb . ~, DONALD U. CHRISTIE 8, BARBOUI~ U. SEE- vJ~Rs ~). I n ex t r emen F~l len k o m m t es zu resp i ra to r i - sehem K o m a mi t Cheyme-Stokesseher A tmung , Hi rn- 5dem, E r h 6 h u n g des L iquordruekes und Papi l len-

* Mi~b freundIieher Unterstfi~bzung der Deutsehen For- sehungsgemeinsehaft.

5dem (MITHOE~'E~ ~°, BEt~NS~EII~I~ U.a..4). Kl in isch k / ind ig t sich die t t i rnd rucks t e ige rung haufig mi t dem Auf t r e t en yon Conjunc t iva lSdemen an.

Als wi rksamste MaBnahme h a t sich in der Behand- hmg dieses lebensbedrohl ichen Zus tandes die meeha- nische D a u e r b e a t m u n g mi t Tank- oder Uberd ruck- resp i ra to ren bew~hr t (MOTLEY~I). Sauers to f fa tmung i s t kont ra indiz ie i ' t , d a sic die dureh den hypoxischen Reiz ausge]Ssten Hi] fs funkt ionen des Carotissinus- knotens a n d der Chemoreceptoren der Aor t a unter - b inder a n d d a m i t einer wei teren Atemdepress ion und Zunahme der Acidose Vorschub teis tet (MoTLeY ~1, ~ITI-IO:EF]~t¢ 2°, LA2~IBE:RTSEN U. ~{itarb. ~3, R~BSA~ 26, TA~LO~ 33, COW, ROE u. Mitarb . v, W~T~mNGS ~ U. a.). Die besonders in E r m a n g e h m g geeigneter Bea tmungs- a p p a r a t u r e n kr i t i sehe S i tua t ion versti~rkt das Be- dfirfnis einer med ikamen tSsen Beeinflussung der Atemdepress ion . Gfinstige Wi rkungen in F o r m einer Atmungse r regung sind yon Subs tanzen der Theo- phy] t inre ihe bekann tgeworden ( R I c ~ o N D 2~, STI~OUD u. Mi tarb . s~, R.AEST~V~ u. Mi tarb . ~s, SCHWAB ~s, GALDSTON U. GELLEI~10), wobei vor a l lem eine Kom- b ina t ion mi t Ca rboanhydrase - Inh ib i to ren eine Steige- rung der Empf ind l i chke i t des A te mz e n t rums gegen- fiber physiologischen l~eizen bewirken sell (GALDSTO~" u. G ~ L L ~ ° ) .

Unte r den zen~ra] a tmungse r regenden Subs tanzen ist nenerdings ein Gemisch zweier Alky] iminofet ts~uren (Micoren) in das kl inische In teresse gerfickt, nachdem

Jg. 37, Heft 4 R. Znm~m~ER und L. O. BARKnR: Zentr~le Erregbarkeit bei Ventilationsst6rungen der Lunge 173 15. Februar 1959

seine Wi rkungen auf die alveoli~re Vent i la t ion, den C02-Austauseh, das B l u t - p g und die 02-S/i t t igung bekann tgeworden s ind (B/5-1~L~_4~-l, u. BE~r~5). ~Jber eine reine Atmnngse r regung hinaus bedeu te t eine E r r egba rke i t sgnde rung des A t e m z e n t r u m s mi t te l s me- d ikamen t6se r M.agnahmen einen eehten tberapeut i - sehen F o r t s e h r i t t in der Behand lung der respira tor i - sehen Aeidose. In de r vor l iegenden Unte r suehung sott die F rage einer Beeinf lnBbarkei t der zent ra len E r r e g b a r k e i t auf physiologisehe Reize mite dem A t m u n g s a n a l e p t i e u m ~ i e o r e n bei Pa t i en t en m i t chroniseher Lungeninsuff iz ienz, insbesondere mi t re- sp i ra tor i seher Aeidose besondere Ber i ieks ieht igung l inden.

M e t h o d i k

Versuchspersonen: An insgesamt 19 Patienten wurden atmungsphysiologische Untersuehungen vorgenommen. Nit Ausna.hme eines Patienten mit labiler Hypertvnie handelte es sieh dabei Tabelle 1. aussehlieBlieh um Kranke rait Ven- tilationsstSrungen der Lunge. Bei 12Patienten best,~nd ein ehroniseh- obstruktives Emphysem, bei 3 eine N~me Kyphoskoliose, bei jeweils zwei K ran- ken eine Silikose und eine Trichter- brust. Die Lungenfunktionsst6rungen 1 W.G. waren in allen F~llen dureh spirome- 2 W . J . trische und btntgasa~nalytische Unter~ 3 P .E . suehungen naehgewiesen. Bei 2 Kran- 4 L .F . ken bestand ein ehronisches Cor pul- 5 M.A. monale und eine respiratorisehe Aei~ 6 U.M. dose. 7 S.G.

Von6Patienten wurdenErregungs- 8 R .K. kurven unter COs-Riiekatmung vor 9 D.L. und naeh Micoren-Medikation aus dem l0 R. I-I. spezifisehen Atemminutenvolumen ( = L/mi~/m ~ XSrperoberflgehe,BTPS) und der jeweiligen arteriellen CO s- Spannung (pCO~) aufgestellt. Die AusgangsmeBpunkte der Kurven wurden unter Atmung yon Zimmerluft aus dem geschlossenen Spirometersystem (Pulmotest Godart) unter Registrierung des AMV und gMehzeigiger Blutentnahme aus der A. femoralis gewonnen. Die weiteren Mel3punkte ent,- sprechen dem Anstieg des AMV in Beziehung zur arteriellen pCO~ nnger CQ-Riicka,tmnng a~rs dem Spirometer nach Aus- schalten der Trockenabsorption. Der CO~-Gehalt der Spiro- meterluft wurde w~rmeelektriseh kontrolliert, die Eichung der CO~-Mel~kammer (Putmoanalysor Godart) mit, tels Luft- gasanalysen mit dem Mikro-Scholander vorgenommen. Der O,-Gehalt wurde mit Os-Stabilisationssystem auf atmospMri- schem Niveau gehal~en. Die Untersuehungea erfolgten am ntiehternen Patienten nach einer Ruhepause yon 30 min.

Bei 6 Kranken wurde eine O~-Beatmung bis zu 30 rain Dauer ausgefiihrg. Die Versehiebung der VentitationsgrSl?e und der Blutgase im Vorversuch wurde nach Micoren-Medi- kation kontrolliert. Blutentnahme erfolgte aus der A. Iemoralis n~eh Anaesthesie mi~ 2,0 cm ~ Novocain mittels Verweilkaniile, Blntkonservierung durch Zusatz yon 2,5°/00 Kaliumoxala,t und 1,5°/00 Natriumfluorid anf 20,0 cm ~ Vollblut zur Gerinnungs- und Glykolysehemmung, weitere Aufbewah- rung bis zur Verarbeitung unter ParaffinabschlulL Zur Bereehnnng des jeweiligen AMV wurden die iV[ittelwerte yon 2 rain znm Zei~punkt der Bluten~nahme ausgewertet.

Blu~gasanMytisehe Bestimmungen der Gesamt-CO~ (Doppelbestimmungen) im abgetrennten Plasma wurden nach vAs- SLYK~-NmLL, Doppelmessungen des pH mit der Glas- elektrodenmeBkette der Firma Ingokt und dem Kompen- sationselektrometer der Firma Eschweiler, Kiel (H/~moxy- t~nsioraeter I I nach BAa~LS), bei 37 oim Wasserthermostaten ausgeftihrt. Ms Standard-Puffer dienten ein Phosphatpuffer naeh SOI~nENSEN Yon pH 6,975 und ein Veronalpuffer naeh M~CH:A]~L~S yon p~ 9,09 (370). Die arterielie I?CO~ w~arde naeh HASSELBALCtI-HENDERSON berechnet.

Dosierung und Behandlungszeiten finden sich im Text. Die Injektionsdaner wurdc wegen der Nebenwirkungen auf 3--6 rain ausgedehnt.

KHn. Wsehr., 37. JM~rg.

Ergebn i s se

Voruntersuchungen bei 10 Pa t i en t en d ien ten der 0 r i en t i e rung i iber den Grad der erz ie lbaren Venti- la t ionss te igerung, fiber Wirkungsdaner , Wirkungs- e in t r i t t a n d Nebemvirkungen . Naeb I n j e k t i o n yon 0,225 bzw. 0,45 g Mieoren t r R t bei al len P a t i e n t e n eine Vent i la t ionss te igerung bei untersehiedl iehem Ver- ha l t en der Atemfreqnenz ein (Tabe]le 1). Die Zunahme des AMV be t r~g t 2 2 - - 8 5 % des Ausgangswertes , im Mit te l 60%. Bei e iner I n j ek t i onsdaue r yon 3 - - 6 min ~drd 2 3 rain na.eh I n j e k t i o n ein ye l le r Wirkungs- eintritt , beobaeh te t (vgl. Abb . 1), moist in F o r m einer a b r u p t e insetzenden Zunahme der Atemtiefe , vor a l lem bei E m p h y s e m a t i k e r n aueh in F o r m einer Zunahme der Atemfreqnenz . Eine e indeut ige Dosis- abh£ngigkei t war dabe i n ich t zu erkennen. Wirkungs- e in t r i t t , W i r k u n g s m a x i m u m n n d Nebenwirkungen

Atemminutenvolumen und Atem/requenz vor und nach intravenSser Injektior~ von 0,225 bzw. 0,45 9 Micoren

Diagnose

obstruktives Emphysem labile tIypertonie

obstruktives Emphysem obstruktives Emphysem

Kyphoskoliose Kyphoskoliose Triehterbrust Trichterbrust

obstruktives Emphysem spastisehe Bronchiti s

Mittelwerte

I ANV em a

got

12300 11020 8 990

10350 9 200 4450 6 890 7150 7790

10670

Fr./rain

nach vet naeh

20500 23 I 30,3 20400 20,6 ] 23,3 14000 16,3 16,6 15 300 20,2 20,0 12230 26,6 22,5 8050 17 23,2

t0100 25 22 10670 17 15 15140 26 26 15920 19 24

A3IV I Fr A% A%

÷67 +32 +85 +13 + 5 6 ± 0 + 4 8 i ± O + 2 2 - - 15 ±81 +36 +47 , -- 12 ± 4 9 [ --12 + 9 5 ] ~ 0 ± 5 0 ÷ 2 6

+ 7

seheinen mehr v o n d e r In jek t ionsgesehwind igke i t beeinflul3t. Die w a h rne hmba re n Nebemvi rkungen ent- spreehen den berei ts yon Bi)ttLNANN und BE~I~ 5 mi tge te i l t en Beobaeh tungen fiber ausgesprochenes Hitzegeffihl, Pr ickeln, Pari~sthesien, motor isehe Unruhe

Tabelle 2. COs.Gehalt , COs-Spannung und p~ des arteridlen Blutes vor und 5- -8 rain nach intraven6ser Injektion

yon 0 ,45 Micoren

1 N.G.

2 D.L.

3 L . I .

4 R.H.

5 G.J .

6 J . J .

7 U.M.

8 M.A.

9 S.G.

Diagnose

chroniseh-obstruk- tires Emphysem

chronisch-obstruk- rives Emphysem

chroniseh-obstruk- gives Emphysem

spustische Bronchitis

Silikose

Silikose, obstrnk- tires Emphysem

Kyphoskotiose

Kyphoskoliose

Trichterbrust

vor nach

v o r nach

v o r n&eh

v o r nach

vor n~ch

vor naeh

v o r nach

v o r nach

v o r n&ch

Trichterbrust vor nach

Nittlere •nderung

~ m

I Vol.- °/; [ m m l tg

56,2 39,7 60,51 40,2

67,2 L 54,4 65,21 48,5

70,I 1 53,3 67,0 ] 43,6

57,91 45,9 54,41 37,8 52,61 3s,2 47,1 l 29,4

59,61 43,2 58,91 40,9 61,7 42,0 58,1 35,8

55,4 39,4 53,6 34,3

54,6 39,2 53,1 34,9

60,3 42,9 56,1 38,2

-5,4----S 13a

7,395 7,43

7,34 7,38

7,37 7,44

7,37 7,41

7,39 7,46

7,39 7,41

7,42 7,465

7,40 7,45

7,395 7,435

7,40 7,42

-I- 0,043

174 1~. ZEILtIOFER und L. G. ~BARKEI~: ZentrMe Erregbe~rkeil, bei VentilationssgSrungen der Lunge Klinisehe Wochenschrif~

2~

22

und bei Emphysematikern nnd Bronehitikern das subjektive Geffihl einer Dyspnoe.

Beeinflussung yon Ges~mt-CO~, pCO~ und pg im arteriellen Blur :

Tabelle 2 gibt eine LTbersieht fiber das Verhatten der arteriellen Gesamt-CO~, der pCO~ und des pg bei 10 Kranken n&ch Injektion yon 0,45 g Mieoren. Bei

nannten Autoren Ilinweise auf eine qnantit~tiv stBrkere Abnahme des COe-Gehaltes und der pCO~ nnd eine stgrkere Zunahme des PH bei Patienten mit Global insuffizienz, d .h . bei alveol~rer Hypoventilgtion mit fiber 45 mm g g erh6hter pC02.

Arterielle O~-Siittigung. Die Abnahme der art, erietlen pCOe und der Anstieg des p~ dutch Ventilationssteige-

95 _%%

1 2 3 ~ 5 6"mfn - Y I T q V ~ ~ - I Y

_ O~-~#igu, ng I ~ ~

I

Abb. 1. Effek~ yon 0,g5 g Micoren auf die Ven~ilationsgr613e ~nd die art,erielle Os-S/i t t igung (oxymetr i sch) bei e inem Pa t i en ten mig chronischer alveol~rer Kypoven t i l a t ion

9 Kranken wurde 5--8 rain nach Injektion eine Ab- nahme der Gesamt-CO,~ und der pCO~ sowie eine Zunahme des arteriellen p~ naehweisbar. Bei einem Patienten (N. G.) war der C0~-Gehalt merMieh und die pCQ gering angestiegen, gleiehzei~ig nahm jedoeh das p~ um 0,035 zu. Dieser yon den fibrigen Patienten abweiehende Effekt entsprieht einer Versehiebung

20

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~ "z/

g 25 ~ g~ dO dJ

At~. pCOz ~r~H~

rung sind Ansdruek einer effektiven Zunahme der alveolgren Ventilation, deren Betrag mit 15---30% angegeben wird 5. Nit 8teigerung der alveolgren Ventilation ist zwangslgufig bei Ventit&tionsstSrungen eine Zunahme der arteriellen Os-Sgttigung zu er- warren. Inwieweit neben der Besserung der alveolgren Ventilation die Verschiebung zn einer relativen respiratorischen Alkalose im Sinne des Bohr-Effektes die arterielle 02-Sg~igung gfinstig beeinfluBt, 1BBt

} - _ -

f [

t 3d :/0 4: 50 J5 5'0 o75 '70 35 ¢0 ¢: 50 J$ ~0

,dr/. : CO 2 ~mHg A,-/. p CO 2 T~H~ b e

Abb. 2 a - - c . E r r e g a n g s k u r v e n yon 3 Pat iengen m i t obs~rukt ivem E m p h y s e m vor ( O - - © ) nnd n a c h ( • - - • ) jeweils 2t~giger Micoren~[edikat ion. Beginn des Kontrol lversuches 30 min naeh der Ie~zten In jek t ion . Keine e indeut ige Xnde rnng yon /~ichtung u a d Steilhei~ der K u r v e n : a B. Xonrad , 6B Jahre , chronisch-obs t rukt ives E m p h y s e m , b N. Georg, 57 Jahre , ehroniseh obs t ruk t ives Emi~hysem. c G. O~to, 68 Jahre , ehronisch-obs t ruk t ives E m p h y s e m

der Blutgase im Sinne einer metabolisehen Alkalose, wahrseheinlieh infolge einer zwisehenzeitlieh erfolgten Injektion yon Methylenbtau. Im Mittel ergibt sieh bei diesen 10 Kranken eine Abnahme des C02-GehMtes um 2,16Vo1.-%, der pCOz mn 5,5ram tIg und ein Anstieg des p~ um 0,043. Das Ergebnis entsprieht einer Versehiebung der Blutgase in l~iehtung einer relativen respiratorisehen Alkatose und steht weit- gehend in Einklang mit den Unt, ersnehungen yon BOHLMANN und BEH~ a, wonaeh 10 rain naeh Injektion der gleichen Dosis der COs-Gehalt um 2,3Vo1.-% und die pCO s um 6,6 mm Hg abgesnnken und das p~ um 0,045 angestiegen wgren. Aueh an Hand nnserer Untersuehungen bestehen in Einklang mit den ge-

sieh hier kaum beurteiten. Abb. 1 veransehaulieht, die Auswirkung yon 0,45g Micoren auf die Gesamt- Ventilation und die arterielle 02-Sgtt.igung bei einem Patienten mit Kyphoskoliose, ehronisehem Cor pul- monale und respiratoriseher Aeidose. 2 rain naeh Injektion tr i t t ein deutlieher Anstieg der Ventilations- grSge und gleiehzeitig eme betr/iehtliehe Zunahme der arteNellen Oe-Sgttignng yon 77 auf 88% in Ersehei- hung. Die Ventilationssteigerung h~It bei diesem Kranken his 15 min naeh Injektion an. Bemerkens- wert ist hierbei die Beseitigung yon Spontansehwan- kungen der 02-Sattigung, die wahrseheinlieh dureh ungleiehe Ventilation bedingt sind (MAlTHuS ~9, Ros- SIER U. Mitarb. 25) mit Einsetzen der ~yperventilation.

fig. 37, Heft 4 ~. ZEILHOFER und L G. BAZ~K~: Zentrale Erregb~rkeit bei Ven~ila6ionsstOrungen der Lunge 175 15. Februar 1959

_ l/re'm/mS Ta.belle 3. Mittelwerte und Maximalwerte von ¢2 = mm-]~C-O

glo vor und nach Medikation bei 5 Patienten

~![ittelwer~e l~aximalwerte Patient

Q vor [ Q naoh Q vor Q nach I

1 B.K. 1,00 I 0,70 2 N.G. 0,51 ] 0,45 3 G.O. 0,86 l 0,65

4 D.J. 0,29 1 0,48 5 L. 1~. 0,15 l 0,31

1,08 0,92 0,68 0,77 0,84 0,78

0,31 0,46 0,32 0,87

Zentrale Erregbarkeit . Die Wirkungen yon LViicoren auf Ventilation und Blutgase ffihren zwangsEtufig zn der Frage, hnvieweit fiber eine vorfibergehende reine Atmungserregnng hinaus auch eine Jknderung der Erregbarkeit des Atemzentrums von l~ngerer Dauer mit dem Effek~ einer erhShten Reizantwort erziel~ werden kann. Kierzu wurden in Anlehnung an N I ~ - SE~N 22, LIi~DHAI%DI5~ ~VINTEI%STEIN 35, L O E S C ] ~ C K E 16 11. a .

Erregungskurven aufgeste]lt, wobei als l~al3stab fiir die Reizantwort die Steigerung der Ventilationsgr5Be bei Zunahme der arterielien pC0e unter CO~-Rfick- atmung zugrunde liege. CO~-Spannung and I3~ dienen hierbei als Grund]age ffir die Erkennung zentrogener Atmungsgnderungen (WI:~T:E]~S~:SI~S).

Erregungsknrven vor nnd nach Medikation ~mrden bei 6 Patienten aufgestellt, tIierbei handelt es sich bei 4 K r a ~ e n um ein chronisch-obstruktives Emphysem mit Partialinsnffizienz ohne respiratorisehe Acidose,

Ta.belle 4. Atem]requenz, spezl]isches A M V, Gesamt-CO~, PH und pCO~ unter CO~.Rigckatmung vor und nach Micoren

(vgL Abb. 2a--c, Abb. 3~ u. b)

1 B . K .

N. G,

G.O.

D.J.

L.R.

~feSpunk%

vor : I. II.

Ill.

na.eh: I. II.

IlL

vor: I. II.

III.

nach: I. II.

III.

vor: I. II.

III.

nach: I. IL

I I I .

~or : I , I I .

111.

nach: I , IL

I I L

vor: I. II.

IIL

n~eh : I. II.

III. IV.

spez.Al~:Vi ¢~ nlln]m ~ vta,- /o

21 4470 54,8 25 t4840 60,0 29 ,~3080 63,6

21 4530 53,9 23 12930 60,6 27 >.3 600 62,9 11 4040 56,2 18 11500 g6,6 28,5 18550 71,6 12,5 5450 ~0,5 14 9400 70,2 I 16,5 16140 3,61 26 7 230 56, ~ I 27 1 1 4 0 0 58,3 31 2 0 3 9 0 61,1

23 5910 57,2 28 I1760 61,0 29 1 8 3 4 0 64,0

20 4610 74,4 ] 21,5 7090 78,3 25 1 1 0 8 0 79,t

18 4800 75,7 18 8610 78,7i 22 1357~ 82,8 i 22 4240 69,6! 20 4170 73,55] 23 5170 74,6 1 26 7400 75,4 1 23 4500 60,8 I 27 6190 65,8 ] 32 9 340 69,4 39 1 2 0 6 0 70,1

7,365 7,30 7,265

7,42 7,315 7,24

7,39! 7,30 7,2@

7,43 7,35 7,30. 7,38 7,34 7,27

7,41 7,36 7,28 7,34 7,30 7,23

7,40 7,35i 7,30

7,32 7,27 7,25 7,21 7,29 7,21 7,20 7,185

pCO~ mm Hg

]Kiln. Wschr., 37. ~Tahr~.

bei den beiden weiteren Patienten unl ein chroniseh- obstruktives Emphysem bzw. eine schwere Ky- phoskoliose mit schwerer Globalinsuffizienz nnd respirat~rischer Acidose. Der Verlauf der Ausgangs- nnd Kontroltkurven vor mad nach Medikation soll unter Gegeniiberstellung der Patienten mit respira- torischer Aeidose zn denen ohne Acidose verglichen werden (Abb. 2 a--c , Abb. 3 a n. b).

Die vor Medikation ermittelten Ausgangskurven zeigen einen relativ steilen, z. T. linearen Ans~ieg in Abb. 2 a - - e im Gegensatz zu den Ausgangskurven bei

72-- .-/

e~

E

2 50 55

7#

E

~ z g5

I g# b"5 70 75

A l L p C02 ~mHg a

/0

8# 85

13b

42,1 53,]. 60,7

36,8 52,0 63,3

40,4 59,0 respiratorischer Acidose in Abb. 3 a u. b. Die in An. 16 AAMY 68,8 lehnung an LOESOHOKE errechneten Quotienten A-pC-0~

40,3 55,7 (Tabelle 3) bringen den Grad der Atmungss%eigerung 64,5 bei einem CO~-Zuwachs yon 1 mm g g zum Ausdruck. 42,2 Die Gegenfiberstetlung der Patienten ohne und mit 47,2 respiratoriseher Acidose zeigt dabei deutliehe Unter- 57,5 schiede. S~ei]heit der Kurven nnd HShe des Quotienten 39,7 erlauben Riickschliisse auf die Erregb~rkeit gegenfiber 47,3 59,1 CO~-Reiz.

Vor Ermi~tlung der Kontrollkurven nach mehr- 59,6 tggiger Medikation (tgl. 2x0,45 g 1Kicoren) erfolgte 69,2 81,9 die letzte Injektion 30rain vor der ersten Blur- 53,9 entnahme. Zu diesem Zeitpunkt war die unmittelbare 61,8 Ventflationssteigerung abgeklungen und zum Aus- 72,7 gangspunkt der aktuellen Rnheven~ilation zuriick- 59,0 gekehrt. 69,2 Der Vergleich der Kontrollkurven mit den Aus- 73,5 gangskurven zeigt bei den nichtaeido~ischen Patienten 80,3 keine signifikanten Unterschiede. Die Kurven der 55,1 Abb. 2b ~Mlen prak~isch zusammen. Die der Abb. 2~ 69,3 76,2 nnd e verlaufen weitgehend parallel. Geringe Ab- 79,3 weichnngen der Knrven voneinander ergeben sich

/ - d

" IF <

5# 5Y ~# ~ 70 75 ~ #5 Apt. p C0 2 r~n~H~

b Abb. 3 a und b. Erregungskurven yon 2 Patien~en mit respiratoriseher Acidose vor un4 nach 2-bis 7tfigiger i%i[edikation. S~eiler Anstieg der Xontrollkurven nach :~Iedikation. a D. Johann, 58 Jahre, chronisch-ob-

struktives Emphysen. b L. Richard, 57 ;T~hre, Kyphoskoliose

176 1~. Z]~ILJ~O~n~ und L. G. BAtCKEI¢: Zentrale Erregbarkeit bei Ventilationss$6rungen der Lunge Klinisehe Wochenscbrift

z. B. in der Abb. 2 e aus atemmechanisehen Ursaehen. Im Gegensatz zu den Kurven der niehtaeidotisehen Patienten weiehen die Erregungskurven der beiden Patienten mit respiratoriseher Acidose in der Steilheit betr/iehtlieh voneinander ab. In beiden t~i~llen ist naeh medikamentSser Atmnngsstimulation eine Ernied- rigung der pCO~ bei Zimmerluftatmung, eine betrgeht- liehe Zunahme der Steilheit gegenfiber der abgeflaehten Ausgangskurve und damit eine Zunahme des Quo- tienten naehweisbar (Tabetle 3). I)er Gewinn an Steilheit ist Ausdruek einer im Vergleieh zur Aus- gangslage vor Medikation unverh~ltnismi~gig sti~r- keren Ventilationssteigerung anf CO~-R, eiz.

O~-Beatmung und Depression,se]/ekt. Ausgehend yon der Beob&ehtung, dab unter Beatmung mit reinem Sauers~off eine Zunahme der respiratorisehen Aeidose

Af/pC02 r~r~H~ Abb. 4. Abnahme der Ventilation und Ansf.ieg der pCO~ bei Pat ient D. g. ( O - - © ) w~hrend 10 rain O~-Atmung. Kontrolle nach Micoren-Behand- lung ( ~ - - • ). - - Entspreehender Effekt bei Pat ient L. 1%. w.Xhrend 24 rain

0~-Atnmng(A--A) und Kontrollversuch naeh Behandlung (~k--~k). Vor und nach Medikation jeweils gleiche ~eatmungsdauer

eintritt, wurde bei 6 Kranken die l~h-age einer Beein- flugbarkeit der unter 02-Atmung einsetzenden Atem- depression dureh medikament6se Atmungsstimulation geprfift. Bei 3 dieser Patienten kam es im Ausgangs- versueh unter 02-Atmung am gesehlossenen System zu einer Abnahme der VentilationsgrSBe, Anstieg der arteriellen pCO2 und Absinken des pH. Abb. 4 zeigt den Effekt yon 02-Beatmung bei 2 Kranken mit respiratoriseher Aeidose (i). J. und L .R. , Abb. 3 a u. b).

Bei dem P~tienten L. R. ergibt sich naeh 14 bzw. 24rain O2-Atmung eine Abnahme des spezifisehen AMV yon 4240 auf 3740 und 3320 em ~, wobei die arterielle pC02 yon 59 auf 67,6 mm t tg ansteigt und das Pt~ yon 7,32 auf 7,28 abfi~llt. Ein iihnlicher Effekt ergibt sich bei dem Pa~ienten I). J. innerhalb einer 10 rain dauernden Oe-Bea~mung mit einem Absinken des spezifisehen AMV yon 4620 auf 3200 cm a und einem Anstieg der at"~eriellen pC02 yon 58,8 auf 68,4 mm Hg und einem Absinken des p~ yon 7,35 auf 7,29.

Beim Patienten L. 1~. wurde der I)epressionseffekt nach 7tagiger Behandlung mit taglich 2×0,45 g Mi- eoren und bei Patient I). J. naeh 2t~igiger Behandlung kontrolliert. Die Ausgangswerte der arteriellen pCO2 liegen in beiden t~llen nach Medikation wesentlieh niedriger. Nach der gleichen Beatmungszeit yon 24 bzw. 10 rain sinkt das spezifische ~VIV nach Medi- kation bei beiden Kranken nur um einen geringen Betrag ab, die pCO 2 steigt entgegen dem Vorversnch um nur 2--3 mm Hg an. Demnach ergibt sieh im Kontrollversueh naeh Medikation eine wesentlich geringere Zunahme der respiratorischen Acidose als im Vorversueh. ])as Ergebnis bedarf hinsiehtlieh

m6glieher Schlugfolgerungen einer n~heren ErSrte- rung.

Im t~a]le eines drit ten Pa, tienten, I). L. (TabelIe 5), interessiert die Frage, ob die unter Micoren zu er- w&rtende Atmungserregung dureh O~-Beatmung unter- drfiekt wird. 10 rain und ]6rain naeh Beginn der O~-Atmung waren pCO 2 nnd Gesamt-CO 2 angestiegen und das p~ abgesunken. 6 rain nach Injektionsbeginn steigt das deutlieh abgesunkene A3IV fiber den Aus- gangswert, wobei aueh pC0~ und p~ den Ausgangs- weft vor Beatmung wieder erreichen. Die Depression ist demnaeh zum mindesten kurzfristig reversibel. Als Angriffspunkt der Atmungserregung kann hiera, us eher auf das Atemzentrum selbst als auf die peripheren Reeeptoren gesehlossen werden.

Tabelle 5. 02-Atmung bei 3 Patienten mit respiratorischer Aci- dose vor und nach Micoren

t Patient 3Iegpunk~

D . J . v o r : L u f t 10 rain 02

nach: Luft i 10 rain 0 2

L. IZ. vor: Luft 14 rain O~ 24 min O 2

ngch: Luft 24 rain O~

D.L. vor:Lnft lO min 02 16 rain 02

6 rain n~eh Micoren

I Spez. ~r. AMV C02

em~/ VoL-% ain/m-"

!

24 I 4620 74,2 22,6 I 3200 75,6 17,5 I 4380 73,5 18,7 t 4130 75,7

/

22 i 4240 69,6 18,7 1 3740 70,6 18,5 1 3320 72,9

!

23 [ 4500 60,8 20 [ 4400 61,6 26,2 4970 62,6 27,4 [ 4560 64,6 25,8 | 3970 67,2

26 7730 65,2

pCO~ P~ m m t t g

7,38 58,8 7,2 c 68,4 7,41 51,0 7,4C 53,8 7,32 59,0 7,31 61,3 7,28 67,6 7,29 55,I ~ ,28 56,8

,37 47,6 7,34 52,4 7,33 55,7

7,38 48,5

Diskussion

Die Ausgangsbasis der vorliegenden Untersuchung bildete die Atmungswirksamkeit yon Micoren. In Ein- M~ng mi~ Voruntersuchern (Bi~ILMA~I u. BEI~ 5) ]iel3 sieh die atmungserregende Wirkung der Substanz bei allen Patienten in ann/~hernd gleiehem quantita- t ivem Umfang best~.tigen. Im Gefolge der At, mungs- erregung ist eine Senkung der C02-Spannung und ein Anstieg des arteriellen Blut-p~ nachweisbar. Die pharmakologischen Voraussetzungen ffir die Prfifung der Beeinflul3barkeit yon Ventilationsst6rungen der Lunge im allgemeinen und der respiratorisehen Acidose und ihrer centrogenen Komplikationen im besonderen sind somit gegeben. Die Frage einer iiber eine vortibergehende Atmungserregung hinuus erziel- baren Erregbarkeitsiinderung des Atemzentrums bei respiratorischer Acidose nnd Atemdepression bildet dabei die arbeitsh~39othetische Grundtage der Unter- suchung.

Znr Kl~rung der Frage einer Erregbarkeits~nderung dient die Stei]heit yon unter CO2-Riickatmung er- mittelten Erregungskurven vor und nach 3/[edikation mit Mieoren (Abb. 2a--e , Abb. 3~ u. b). Als Kri- terium der zentralen Atmungserregbarkeit vor Mi- eoren-~edikation gilt die Steilheit der Erregungs- kurven yon 3 Patienten mit chroniseh-obstruktivem Emphysem ohne respiratorische Acidose und ohne zentrMe Komplik~tionen und die der entsprechenden Ausg~ngsknrven yon 2 Patienten mit respiratorischer

zg. ~7, Heft. 4 g. Z~I~I~O~ER und L. G. BARKER: Zentrale Erregbarkeit bei Ventilationsst6rungen der Lunge 177 15. Februar 1959

Aeidose. Die Steilheit der Erregungskurven wird quantitativ mit dem Qnotienten Q, d .h . mit dem Grad der Ventilationssteigerung pro mm Hg pCO~- Anstieg ausgedriiekt (LIbcDtIAI~I) ~, NIELSE~ ~, V~rIN- m~ST~X ~, L o ~ s c ~ c ~ ) . Eine Abflaehung yon Erregungskurven bzw. eine Erniedrigung des Quo- tienten gegenfiber dem normalen Verhalten ist yon versehiedenen Autoren, u .a . yon Sc~W~Ee~: und BETZYEN 29 bei kardiovaseuli~ren StSrungen, yon ~COTT 30, ]DONALD und C~II~ISTIE 8, JULICH n, ALEXAN- DEn u. Mitarb} u. a. beim Emphysem mitgeteflt. Der fiaehe Anstieg der Erregungskurve ist dabei Auscb~uek einer verminderten Erregbarkeit des Atemzentrums gegenfiber CQ-Reiz. Analoge Kurven lessen sieh dureh langfristigen Aufenthalt in CO~-angereieherter Atmo- sphere (K. E. ScJ~32~El~ ~) oder pha, rmakologiseh durch zentral d~mpfende Opiate und ghnlieh wirksame Substanzen (BECKER, NASSI~ U. SCItWAB ~, JULICH ls, LOESCHCK~ u. MitarbY u.a.) aueh beim Gesunden reproduzieren. Ein extrem flaeher Anstieg des An- fangsteils der Erregungskurven ist dabei offensiehtlieh Ausdrnek einer erheblieh erhShten geizsehwelle (Abb. 3 b). Letztere wird yon LA~E~WS~ U. Mitarb} 4 beim Gesunden bereits bei 45 mm Hg pCO~ und einem p~ yon 7,35 angegeben.

An Hand unserer eigenen Untersuehung ergibt sieh bei FunktionsstSrungen ohne respiratorisehe Aeidose ein relativ steiler Kurvenverlanf. Demgegen- fiber sind die Kurven bei 2 Patienten 1nit respiratori- seher Aeidose deutlieh abgeflaeht und die Quotienten deutlieh erniedrigt (Tabelle 3), so dab auf eine ver- minderte Erregbarkeit auf CO~-I~eiz gesehlossen werden kann.

Gegeniiber den in Tabelle4 wiedergegebenen Ausgangswerten der Gesamt-C0,,. pCO~ und des p~ ergibt sieh naeh Medikation eine Abnahme der pCO~ und ein Anstieg des p~. Die Gesamt-COe zeigt dabei keine signifikante Anderung. Entspreehend den ein- gangs in Tabelle 2 aufgeffihrten :4nderungen der Blnt- gase lgBt sieh das Verhalten der Gesamt-COs, pCO~ und des pg im Sinne einer Versehiebung in giehtung einer respiratorisehen Alkalose beurteilen. Besondere Gesichtspunkte ergeben sich bei den Patienten N. G. and L. R. (Nr. 2 u. 5~ Tabelle 4).

Beim Patienten N.G. ist im Kontrollversueh eine be- tr£chtliehe Zunahme der Gesamt-CQ bei Anstieg des pg mad unverS, nderter pCOs nachweisbar. Dieses yon den iibrigen Patienten abweichende Verhalten entsprieht einer Versehie- bung der Blutgase in Riehtung einer meta, bolisehen Alkalose. Wit erkl£ren uns diesen Effekt als Folge einer Injektion yon 2,0em a Methylenblau am Vortag des Kontrollversuehes. Beim Patienten L. R. sinkt auffaltenderweise die Ges~mt-CO~_ betr/~eh~lieh und des pg merklich ab. Der gleiehzeigige Rack- gang der pCQ yon 59 auf 55 mm Hg engsprieht einem Riiek- gang der respiratorisehen Aeidose. Aus der 2mderung der Gesamt-COs and des t~ mul~ jedoch auf einen zus/~t, zliehen metabolisehen Faktor, d.h. eine Uberlagerung der relativen respiratorisehen AlkMose dureh eine megabolisehe Acidose gesehlossen werden. Dieser Effekt ist offensiehtlieh Folge einer Verminderung yon Aik~li-Ionen dutch d~s Einsetzen einer verstgrkten Diurese unter der 7tS~gigen Mieorenbeha.nd- lung. Xhnliehe Effekte wie bei diesem Patienten ergeben sich naeh kombinierter Beha~ndlung mi~ Aminophyllin und Diamox (RICI=IMOND 24 STROUD 32, SCIKWgAB 28, LYONS, ZUHDI U. KYDD ~S), vor allem f~nden Ga~s~o~- and GELLER ~° hierbei eine Erregbarkeits~tnderung wie in dem hier besehriebenen Fall. Die Erregba.rkeitssteigerung wird dabei als Folge einer Atmungserregung mit Aminophyllin und einer gleiehzeitigen metabotisehen Acidose dureh Carboanhydra.sehemmung ge- deutet, wobei der Ef_~ekt einem erh6hten H+-Ionen-Stlmulus auf des Atemzentrmn zugesehrieben wird.

Der Verlauf der jeweils vor und nach Medikation ermittelten Erregungskurven ergibt bei den Patienten otme respiratorisehe Aeidose keine verwertbare Ande- rung der Riehtung und Steilheit. t3emerkenswert ist demgegeniiber der steilere Anstieg der Kontrollkurven naeh Medikation bei den Kranken mit respiratoriseher Aeidose. Zunahme der Kurvensteilheit and des Quotienten bedeutet gesteigerte Reizantwort auf gegebenen CO2-t~eiz und damit eine Verbesserung der zentralen Erregbarkeit. Aus dem Fehlen eines der- artigen Effektes bei Kranken ohne Aeidose l~gt sich umgekehrt folgern, dab die Erregbarkeit entsweehend der Steilheit der Ausgangs- and Kontrotlkurven etwa dem Normalverhalten entspraeh und somit keine Atemdepression vorlag. Die Indikation einer Zwangs- hyperventilation betrifft demnaeh vet allem Patienten mit respiratoriseher Acidose.

Beriicksichtigt man die yon Bi)m~A~ and B ~ ~ unter Micoren-Hyperventilation und die yon C~,:L~.CX and S~IDAL 6 unter C02-Atmnng nachgewiesenen naehteiligen atemmeehanischen Auswirkungen der Zwangshyperventitation beim obstruktiven Emphysem, so betrifft die Indikat.ion einer medikament6sen Ventilationssteigerung naeh unseren Ergeb- nissen znngehst Kranke mit respiratorischer Acidose ohne Bronehialobstruktion wie z.B. bei Kyphoskoliose. Im Falle einer a.bgefla, ehten Ruheventilation, wie sie gerade bei sehwerer Aeidose mit Atemdepression auftritt, sind aueh beim obstruktiven Emphysem naehteilige Auswirkungen auf die Druck-Volumen- und Druek-Stromstfi.rke-Relation nieht in gleiehem Umf~ng zu erwarten wie bei Patienten mit gestei- gerter Ruheventilation, z. B. bei einem Grogteil der Asthma- tiker und Bronchitiker. Zur Vermeidung einer subjektiv unangenehmen Dyspnoe and zur Erzietung eines votlen ventilatorischen Effektes der Zwangshyperventilation wurde flit des obs~ruktive Emphysem aus atemmeehanisehen Er- w/~gungen heraus eine Kombination mit bronchiolytisehen Mitteln vorgesehlagen s.

Nimmt man fiir die beiden Kranken mit respira- toriseher Aeidose auf Grund der Anderung der Er- regungsknrven eine Besserung der zentralen Erreg- barkeit an, so interessiert weiterhin die Frage der Beeinflugbarkeit einer unter Oe-Atmnng zunehmenden Aeidose.

Der nachteilige Effekt einer Beatmung mit reinem Sauer- stoff auf die respir~torisehe Aeidose gilt gls erwiesen. Zahl- reiehen klinisehen and experimentellen Beobaehtungen zu- folge, yon denen nut die ~lteren genannt werden sollen (W~- T~,~NGS~, F*S~[AN 9, ROSSIE~ und RfiBSA~'°5, 20, Mo~- 5EY el u. a.), spie]en die Chemoreeeptoren der Aorta and des Carotissinusknotens bei ehroniseher Hypox~mie eine wesent- liehe Rolle fiir die AutYechterhaltung einer ausreiehenden Ventilation vor ahem dann, wenn die arterielle O~-Spannung unter 80 mm tIg (LoEsel~e~<s) absinkt. Die unterstiitzende Funktion dieser Hilfszentren gewinnt bei gleiehzeitiger An- hgufung yon CO~ im Blut und Gewebe ihre besondere Be- deutung. Unter O~-Atmung wird die Hypoxgmie nnd damit der den Chemoreeeptoren adgquate Reiz artifiziel] beseitigt, so dab eine Verminderung der Atemfrequenz and eine Ab- flaehung der Atmung und damit eine weitere Vermh~derung der C02-Elimination eintritt. Die Folge ist eine Verstarkung der resph'atorisehen Aeidose. Ein Teil der yon reiner 02- Atmung bekannten toxisehen Wirkungen, insbesondere eere- brale StSrungen ( ~ o : s ~ g ~°, BE~SSI~I~ u. Nitarb. ~, COS~OE u. Mitarb. 7, L ~ 5 ~ s ~ r u. Mitarb. ~, T ~ o ~ n) lassen sich mit der Zunahme der respir~torisehen Aeidose erk]£rem

Bei 3 yon 6 mit O~ beatmeten Kranken zeigte sich naeh einer unterschiedliehen Zeitspanne ein Absh~ken des A~KV und ein Anstieg der arterielten pCOe. Es handelte sich dabei um 2 Patienten mit manifester und einen Patienten mit beginnender respiratorischer Acidose (Tabe]le 5, Abb. 4). UnterstetIt man fiir atle 3 Patienten, dab der hypoxische Reiz auf die Re- eeptoren mit 0~-Atmung ausgesehaltet ist, was sieh

178 A. KLEINSCItMIDT und E. KRAFFElCT: Die klinische Bedeutung des Phenolrottests Klinische Woche~schrift

aus der Abnahme der Ventilation ableiten ]aBt, so bedarf das Ergebnis des Kontrollversuches naeh Micoren naherer Er6r terung. Entgegen dem Versuch vor Medikation t r i t t bei den P~tienten D. J. und L. R. im Kontrol lversuch nach l~iicoren-l~Iedikation bei gleichem Beatmungsze i t raum eine nur geringe Zu- nahme der Acidose auf. Hieraus kann auf eine St imulat ion der Zentren mi t erh5hter t~eizantwort auf CO~-Anhi~ufung und eine hierdurch bewirkte Stabi]isiernng der pCO~ auch nuch Ausschal tung der Impu]se yon seiten der peripheren t~eeeptoren ge- sehlossen werden. Altgemein ]aBt sieh folgern, dab die zeitliehe Toleranzspanne gegeniiber O~-Atmung bei der respiratori~schen Acidose nach medikament6ser At . mungsst imul~tion verlangert ist. Dureh voriiber- gehende Atmungserregung allein wfirde die pCO~ zwar gesenkt werden, jedoch ware ohne ~ n d e r u n g der Erregbarkei t se]bst eine langere St~bflisierung des CO2-Pege]s nieht zu erwarten. Der aus Abb. 4 ersicht- liehe Effekt naeh mehrtagiger Medika~tion bei zwei Pat ienten l~Bt demnach in Einklang mit dem bei den gleichen P&tienten erzielten Ergebnis der Erregungs. kurven Schlu[tfolgerungen hinsichtlieh einer Erreg- barkeits~indernng und Ums t immung der Zentren mit dem Ergebnis einer erhShten CO~-Empfindlichkeit des Atemzent rums zn. l%fickschlfisse auf den Angriffs- punk t des Mieoren scheinen nur insoweit mSg]ich, ~ls die J~nderung der Erregbarkei t auf CO~-Reiz zungehst fiir eine St imulat ion der bulb~ren Zentren sprieht, eine gleiehzeitige Beteiligung der peripheren Re- ceptoren wie z . B . beim Lobelin und Coramin aber nieht ausschliel~t.

Es muft be tont werden, dgl] die O~-Atmung aus- schliel~]ich als experimentell-diagnostiseher Test zur Klgrung yon Erregbarkeitsi~nderungen zu verstehen ist. Da die Dauer der l~eaktionsgnderung aus unseren Ergebnissen nieht en tnommen werden kann, mu{~ an der Kontra indikut ion ffir O~-Beatmung unter Spontan- a tmung b e i d e r respiratorisehen Aeidose nach wie vor festgehalten werden.

Zusammen/assung, Atemphysiologisehe Unter- suehungen an 19 Pat ienten mi t VentitutionsstSrungen der Lunge mit dem Atmungsgnglept ieum Micoren ergeben eine Ventilationssteigernng um 60% des Ausgangswertes, eine Abnahme der arteriellen COu- Spunnung und eine Znnahme des Blur-pro somit eine venti lat ionsbedingte Verschiebung der Blutgase in Rich tung einer relativen respiratorisehen Alkalose. I m Mit telpunkt der Untersuehung s teht die Frage einer fiber die Atmungserregung hinaus b e i d e r resl0iratorisehen Aeidose und Atemdepression erziel-

baren Erregb~rkeitsi~nderung der Zentren. I m Gegen- satz zn Pa t ien ten ohne respiratorische Acidose ]gi~t sich bei Kranken mit respiratorischer Acidose eine Steigernng der Erregbarkei t auf CO~-Reiz und eine wahrscheinlich begrenzte Verz6gerung der unter 02- A tmung drohenden zentralen Depression naehweisen. Indikat ionen und klinische Gesichtspunkte einer medi- kamentSsen Atmungserregung werden miter beson- derer Berficksichtigung der respiratorischen Acidose besprochen.

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Anschri/t der Ver]asser : Mad. Univ.-Klinik Erlangen

DIE KLINISCHE B E D E U T U N G DES P H E N O L R O T T E S T S

Von A. KLEINSCKIvIIDT und E. XI~AFFEI~T

Aus tier i~Iedizinischen Poliklinik der Univet'siti~t ]gainz (Dkektor: Prof. Dr. DUESBElCG)

Neben dem Indigoearmin (VOEL(JKERS und JOSES~ 1903 ~5), das besonderen W e r t fiir die E r m i t t l u n g yon Seitendifferenzen bei urologisehen Erkr~nkungen be- sitzt (Chromoeystoskopie), ha t sich unter den Farb- stoffen mlr da.s bereits 1910 als rena]e Testsnbstanz empfohJene Phone]rot is al]gemein eingefiihrt und prakt iseh bewghrt . Wie bei anderen Belastungs-

proben beruht die Auswertung darsuf , d~B erkrankte Nieren yon einem p~renteral zugefiihrten F~rbstoff- quan tum innerhatb einer bes t immten Zeit nu r eine geringere Teilmenge auszusoheiden vermSgen, ~ls ein gesundes Organpuar. Die nghere Aufkl~rung des Eli- minat ionsmeehsnismus yon Phenolrot (MA~sgALL ~s, ~s) sehien geeignet, den Anssagewert des Tests tiber die