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Aula 9 Supra-Renal

So glndulas bilaterais localizadas nos plos superiores dos rins. Durante sua origem embrionria a glndula supra-renal teve uma origem tipicamente epitelial/glandular, como a tireide e as outras glndulas, que deu origem a crtex da supra-renal (crtex da adrenal), que a parte maior e externa da supra-renal. A parte interna da supra-renal chamada de medula da supra-renal (medula da adrenal). A medula da supra-renal se desenvolve junto com o tecido nervoso. O que acontece com a supra-renal semelhante ao que acontece com a glndula hipofisria: a supra-renal tem uma origem neural e uma origem epitelial. A medula adrenal vai liberar na corrente sangunea: - Adrenalina: que representa 80% da secreo da medula adrenal - Noradrenalina: que representa 20% da secreo da medula adrenal - Liberamos tambm em propores indefinidas peptdeos relacionados com a dor, analgesia, que so as encefalinas.

A medula adrenal est relacionada com a atividade simptica. O sistema simptico possui uma parte tipicamente neural: uma fibra simptica sai da medula espinhal e vai diretamente para a medula adrenal fazer com que seja liberado ADR, NOR e um pouco de encefalinas. O mecanismo de liberao desse contedo da medula tipicamente neural e mediado pelo sistema nervoso simptico, ou seja, tudo que ativa o sistema nervoso simptico ativa a medula adrenal a liberar ADR e NOR. O sistema simptico ativado em situaes de estresse, como quando o paciente est no CTI, ou tem uma hemorragia, ou tem um estresse emocional (medo, angustia, ansiedade). Apesar de serem hormnios endcrinos eles pertencem ao mecanismo neural.

A crtex da adrenal se caracteriza pela total influencia que ns temos do hormnio adeno-hipofisrio que o hormnio ACTH = hormnio adrenocorticotrfico. O ACTH estimula a crtex renal a liberar seus hormnios. Esse hormnio vai fazer o trofismo, o crescimento, o desenvolvimento da crtex da adrenal, no da medula. Isso faz com que toda a crtex da adrenal esteja sobre a influncia direta do eixo hipotlamo-hipofisrio. O hipotlamo quando recebe estmulos apropriados produz CrH que vai atuar na adeno-hipfise. Em resposta ao CrH a adeno-hipfise secreta o ACTH que vai na crtex da adrenal e vai produzir todo o estmulo para essa crtex para produzir seus hormnios (no desenvolvimento, na produo dos hormnios). O hipotlamo sempre um gerador do primeiro estmulo, dos estmulos que vo produzir a liberao dos hormnios da crtex adrenal. Os estmulos no chegam direto crtex adrenal, eles chegam ao hipotlamo: numa situao de estresse, onde vai ser liberado o cortisol, ou uma hipoglicemia, quem vai sentir isso vai ser o hipotlamo. A crtex apresenta diferentes camadas, ela no homognea, h zonas nessa regio da supra-renal. Zonas: - zona glomerulosa: a primeira zona e a mais externa. Fina camada de clulas localizada na extremidade da glndula. As clulas da zona glomerulosa vo sintetizar e liberar os mineralocorticides, principalmente a aldosterona, que contribui para manter o equilbrio adequado de eletrlitos (por exemplo, sdio e potssio) e de gua no organismo e para manter os nveis de presso arterial. - Zona fasciculada: maior de todas, em termos de rea e quantidade de clulas. Ela produz e libera principalmente os glicocorticides, cujo prottipo o cortisol.

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- Zona reticulada: parte mais interna da crtex, mais prxima da medula adrenal. Ela secreta os andrognicos. Tanto a crtex da adrenal feminina quanto a masculina secretam os hormnios andrognicos, ou seja, o hormnio sexual masculino.

Todos os hormnios da crtex da adrenal (cortisol, andrognicos, aldosterona) so hormnios esteroidais, todos eles derivam do colesterol, possuem natureza lipdica. Portanto os receptores para esses hormnios se encontram dentro do citoplasma da clula efetora, so hormnios que vo alterar a sntese protica, atravessam a barreira hematoenceflica, pois possuem a caracterstica da lipossolubilidade. Todas as clulas da zona gromerulosa, fasciculada e glomerular podem captar o colesterol que vem da corrente sangunea e fazer a esteroidognese que a sntese dos hormnios esteroidais. Os hormnios esteroidais no so armazenados, so sintetizado na hora em que vo ser liberados. Todas as 3 zonas da crtex adrenal possuem receptores para o ACTH, so responsivas ao ACTH. Entretanto apenas a zona fasciculada e a zona reticulada so chamadas de ACTH dependentes. A zona fasciculada secreta principalmente glicocorticides e a zona reticulada principalmente andrgenos, mas no impossvel que a zona reticulada produza o glicocorticide e que a zona fasciculada produza andrgenos, h uma superposio enzimtica que permite que apesar de uma via ser mais facilitada numa clula do que na outra, haja uma superposio. Por outro lado a zona glomerulosa jamais vai secretar andrgenos ou glicocorticides, ela s secreta mineralocorticides (aldosterona). A zona glomerulosa responsiva ao ACTH, porm ela no ACTH dependente, ou seja, se houver uma leso adeno-hipofisria onde no haja mais produo de ACTH a zona fasciculada e a reticulada acabam, pois so totalmente dependentes do ACTH, sem ACTH no possvel liberar cortisol na corrente sangunea, j a zona glomerulosa no to prejudicada, pois a liberao de aldosterona depende de outros fatores.

Obs: Os andrognios do ponto de vista fisiolgico no so muito valorizados. Por exemplo, se houver uma leso total da adrenal ou for realizada no paciente uma adrenalectomia bilateral, o cortisol e a aldosterona vo ter que ser repostos, porm os andrgenos no precisam ser repostos. Os andrgenos no precisam ser repostos, pois a mulher produz os esterides pelo ovrio, toda a produo hormonal sexual a ovariana, essa a que interessa, a produo de estrognio, progesterona, os hormnios sexuais femininos. Por outro lado no homem, o andrognio, a testosterona, produzido pelo testculo. Portanto esse andrognio no tem um papel muito relevante na fisiologia. Haver preocupao com esse hormnio se houver um tumor de supre-renal e ele for secretante de andrognio, principalmente numa mulher h os chamados tumores virilizantes, onde ela tem uma hiper produo de andrognios na adrenal a ponto de suplantar os efeitos do estrognio que ela produz ao nvel ovariano, levando a mulher a ter uma virilizao: engrossamento da voz, apresentao de barba, aumento do clitris, ou seja, caractersticas masculinizantes.

Zona Glomerulosa - ALDOSTERONA

O colesterol a matria prima para a fabricao de aldosterona, ela portanto um hormnio esteroidal e como tal no armazenada na clula da zona glomerulosa, a aldosterona produzida e liberada na hora em que o estimulo aplicada zona. A aldosterona cai na corrente sangunea e vai procurar a clula efetora (a clula efetora de um hormnio sempre a clula do nosso organismo que possui receptores para um

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determinado hormnio). Os receptores da aldosterona so encontrados em algumas regies como nas glndulas salivares, glndulas sudorparas, porm o receptor mais importante da aldosterona que vai mediar os efeitos que ela vai produzir em nosso organismo encontra-se nas clulas tubulares renais. Esse receptor para a aldosterona localiza-se no citoplasma da clula efetora. Ento a aldosterona cai na corrente sangunea e vai entrar sem dificuldades na clula tubular renal, j que ela um hormnio lipdico. Dentro da clula tubular a aldosterona vai se combinar com o receptor no citoplasma. Uma vez ligada ao receptor ela vai ao ncleo da clula onde vai comear a expressar protenas que vo ser importantes nos efeitos que ela vai produzir. Ao nvel renal, quando a aldosterona se liga ao seu receptor, ela vai aumentar o nmero de canais de sdio na clula tubular, o que aumenta a reabsoro de sdio, o que indiretamente aumenta a reabsoro de gua, pois o sdio possui uma fora osmtica muito grande e quando ele reabsorvido, a gua acaba sendo reabsorvida tambm. A aldosterona aumenta a reabsoro de sdio e gua. Sobre a ao da aldosterona, ento vo ocorrer os seguintes efeitos: elevao da volemia e aumento da presso arterial (sempre que h aumento da volemia, h aumento do retorno venoso e consequentemente aumento da presso arterial). Por isso que a aldosterona chamada de mineralocorticide, porque ela um corticide (um esteride da crtex adrenal) e porque ela vai trabalhar no metabolismo dos minerais: gua, sdio, potssio. Quando a aldosterona aumenta o nmero de canais de sdio e aumenta tambm a atividade da bomba NaK, ela aumenta a reabsoro de sdio e gua, e, tambm, aumenta a excreo urinria de potssio e hidrognio. A medida que a aldosterona ao nvel dos tbulos renais vai tirando sdio e gua da luz tubular (da urina), reabsorvendo esses minerais para o sangue, ela est, tambm, excretando potssio e hidrognio. Por isso ela importante no equilbrio cido-bsico. O efeito mais importante da aldosterona, que sem ele o paciente poderia morrer em poucas horas, a capacidade que ela tem de controlar a potassemia (de excretar o potssio). Por exemplo, quando uma pessoa est ingerindo na alimentao potssio, no h controle da quantidade que ingerida e as vezes ele ingerido em grandes quantidades e nem mesmo o TGI vai controlar isso, o potssio absorvido e vai para a corrente sangunea, o que estimula a liberao de aldosterona que vai eliminar esse potssio. A concentrao de potssio no organismo mantida numa faixa estreita de concentrao, graas presena da aldosterona que controla a potassemia. Na clula da zona glomerulosa h um sensor de potssio. Quando h um aumento de potssio, h aumento da liberao de aldosterona na corrente sangunea, ento a elevao do potssio um dos principais mecanismos que vai estimular a zona glomerulosa a produzir e liberar a aldosterona na corrente sangunea, que vai ao rim e aumenta a excreo de potssio. O potssio muito pouco concentrado no meio extracelular e tem que ser mantido numa faixa estreita, se houver a elevao de 1mEq na potassemia, j pode produzir arritmia cardaca. Nas clulas da zona glomerulosa h, tambm, sensores para a concentrao de sdio. Quando h uma reduo na concentrao de sdio a clula da zona glomerulosa estimulada para liberar aldosterona. A zona glomerulosa diferente da zona fasciculada e da reticulada que s respondem ao ACTH, ela pode responder a outros estmulos (potssio, sdio), h outros mecanismo para a aldosterona ser liberada. Na clula da zona glomerulosa h um receptor para a ao da angiotensina II (sistema renina-angiotensina-aldosterona). A angiotensina II vai ter a capacidade de ir na zona glomerulosa, estimular seus receptores e liberar aldosterona na corrente sangunea: sistema renina-angiotensina-aldosterona. A angiotensina II vai ser liberada, por mecanismos como a queda da presso arterial e a hipovolemia, que vo liberar renina,

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lembrando que a renina atuando sobre o angiotensinognio, libera angio I que convertida em angiotensina II.

Na zona glomerulosa h, tambm, um receptor para o ACTH. Ento a membrana da clula glomerulosa capaz de responder a vrios estmulos, por exemplo, se no se tem ACTH, mas se tem angiontesina II, h alterao dos ons que podem produzir os estmulos para essa zona glomerulosa sintetizar e liberar aldosterona, ento ela no ACTH dependente.

Hiperaldosteronismo

Quadro de hiperaldosteronismo: situao em que h o aumento da aldosterona. Ele pode ser primrio ou secundrio: Hiperaldosteronismo primrio: quando se tem um tumor na zona glomerulosa hipersecretante de aldosterona. Nesse caso o tumor hipersecreta aldosterona, no hipersecreta andrognio nem cortisol. O tumor hipersecretante de aldosterona a causa mais comum de hiperaldosteronismo primrio. Hiperaldosteronismo secundrio: secundrio a doenas que causam reduo do dbito cardaco e da presso arterial. Nessas circunstncias a aldosterona ta sendo liberada pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona. Um paciente com insuficincia cardaca tem uma reduo crnica do dbito cardaco (tem uma frao de ejeo pequena) e tem um hiperaldosteronismo secundrio, tanto que muitas vezes se quer bloquear a ao desse sistema atravs de medicamentos pois esse hiperaldosteronismo est causando problemas nesse paciente. No hiperaldosteronismo secundrio a liberao da aldosterona quase que um mecanismo homeosttico pra tentar corrigir o DC e a PA que esto baixos, porm as vezes a aldosterona acaba aumentando muito, cronicamente, causando problema.

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Quadro clnico do hiperaldosteronismo: - Hipervolemia: devido a maior reabsoro de sdio e gua. Esse aumento da volemia pode causar edema. - Hipertenso arterial: devido, tambm, a reabsoro excessiva de sdio e gua - Oligria: baixo dbito urinrio - Hipopotassemia: reduo da concentrao de potssio devido a alta taxa de excreo do potssio pelo efeito exacerbado da aldosterona - Alcalose: devido a reduo da concentrao de hidrognio que est sendo excretado em maiores quantidades.

Tratamento: Se a causa do hiperaldosteronismo for um adenoma na zona glomerulosa o tratamento a retirada do tumor que est hipersecretando a aldosterona. Se o hiperaldosteronismo for secundrio ou por alguma razo no for possvel retirar o tumor naquele momento, e quiser atenuar-se esse quadro clnico, existem frmacos que fazem o bloqueio do receptor da aldosterona, como por exemplo: Espironolactona: bloqueia a ao da aldosterona ao nvel dos receptores intracelulares, bloqueia a ligao da aldosterona ao receptor. O alvo da ao das espironolactonas o receptor da aldosterona. Ela entra na clula tubular renal, se combina com o receptor fazendo um antagonismo, ela um antagonista do receptor da aldosterona. Portanto ela usada em casos em que se quer diminuir a ao da aldosterona como no caso de um hiperaldosteronismo.

Hipoaldosteronismo

Para se ter pouca aldosterona na corrente sangunea, pouca aldosterona fabricada pela zona glomerulosa, preciso ter uma leso da zona glomerulosa, o paciente vai ter que lesar a crtex adrenal. No h casos onde a leso destrua a zona glomerulosa e no as outras, quando a leso acomete uma regio acabam acometendo as outras tambm. Ento geralmente as causas da leso da adrenal acabam comprometendo as 3 zonas. muito comum quando um paciente sofre uma leso da adrenal ter a reduo da aldosterona, do cortisol e dos andrognios, h leso de toda a crtex adrenal. A causa mais comum, presente em mais de 60% dos casos, da leso da crtex-adrenal a auto-imunidade. Outras causas esto ligadas a hemorragia, uso crnico de anti-coagulantes (no muito comum mas pode acontecer) que pode acabar levando o paciente a ter uma hemorragia da glndula adrenal que muito vascularizada, portanto quando h um paciente usando anti-coagulantes que diminuem a capacidade do sangue dele de coagular, ele pode ter uma hemorragia na supra-renal. Quando h uma hemorragia da supra-renal h leso de toda crtex adrenal, lesando as 3 camadas e levando a uma insuficincia supra-renal. Infeces pelo citomegalovirus, comum em pacientes HIV positivos, infeces por meningococcus, comum em crianas, tambm podem causar uma leso da crtex adrenal.

Causas de leso da crtex adrenal: - Auto-imunidade (60% dos casos) - Hemorragia (anti-coagulantes) - Infeco citomegalovirus - Infeco por meningococcus

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No caso de leso da crtex adrenal preciso repor aldosterona e cortisol, os andrognios como no possuem um papel fisiolgico bem definido e as gnadas podem produzir os esterides sexuais adequadamente, no h necessidade de fazer sua reposio.

Quadro clnico ligado ao hipoaldosteronismo:

- Hipotenso: devido a hipovolemia. Sem aldosterona no h reabsoro de sdio e gua (h grande excreo na urina) - Maior dbito urinrio: devido a alta taxa de excreo de gua e sdio - Fome de sal: devido a hiponatremia - Desidratao que pode chegar a um choque circulatrio, dependendo da intensidade da reduo da aldosterona - Hipercalemia/hiperpotassemia (aumento da concentrao do potssio): pois o potssio no est sendo excretado, e esse quadro pode levar a mortalidade do paciente. Ele pode apresentar uma srie de arritmias, focos arritmognicos, que so induzidas pela hiperpotassemia. - Acidose (aumento da concentrao de H+): pois o hidrognio no est sendo excretado. Tambm compromete a fisiologia cardaca: efeito inotrpico negativo: com o aumento de H+ no sangue, o H+ vai competir com o Ca++ no glicoclice diminuindo a capacidade de contrao da clula.

A aldosterona um hormnio muito potente, a capacidade que ela tem de se ligar ao seu receptor e produzir o efeito fisiolgico muito alta, ento mesmo uma pessoa normal, os nveis plasmticos de aldosterona so baixos, pois ela muito potente, ela pode ser liberada em mnimas concentraes que ela j vai produzir um efeito fisiolgico bastante intenso. Quando tem que se fazer a reposio de aldosterona e cortisol, a concentrao de cortisol a ser reposto maior do que da aldosterona, porque ele um hormnio menos potente. A aldosterona chamada de mineralocorticide, pois ela meche com sdio, potssio, hidrognio, gua. Ela no meche com nutrientes, como a glicose e a gordura, ela meche com minerais.

CORTISOL

Principal glicocorticide secretado pela zona fasciculada e reticulada da crtex adrenal, que so zonas ACTH dependentes, portanto quem vai liberar o cortisol na corrente sangunea o ACTH. Se o ACTH no estiver presente, no h outra forma de se liberar cortisol, e as zonas fasciculada e reticulada vo atrofiar, pois os ACTH no so s de liberao, eles tambm so hormnio trficos, ou seja, so hormnios produzidos pela hipfise que atuam sobre outras glndulas endcrinas, comandando a secreo de outros hormnios (Obs: o mesmo ocorre na tireide, sem TSH a tireide atrofia). Na presena de muito ACTH as zonas fasciculada e reticulada vo hiperplasia bilateralmente e na presena de pouco ACTH essas zonas atrofiam e no produzem cortisol. Na fisiologia normal o ACTH vai ser liberado a partir do hipotlamo. O hipotlamo vai liberar o CrH que vai atuar na hipfise que vai secretar o ACTH. O ACTH no vai ser liberado diretamente, ele pertence a macromolcula pr-opio melanocortina, ento quando h um estimulo para liberar o ACTH liberado opiides, hormnio melancito-estimulantes. O ACTH no est sozinho dentro da adeno-hipfise, ele se encontra conjugado com outros hormnios de menor importncia, mas que esto sendo liberados juntos com ele. O ACTH quando liberado vai a crtex da adrenal liberar o cortisol. O cortisol

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considerado o hormnio final desse eixo hipotlamo-hipofisrio adrenal, e por ser o hormnio final ele vai produzir o efeito de feedback negativo, ou seja, se houver um estimulo sendo aplicado no hipotlamo para ele secretar o cortisol, o cortisol ele vai at a hipfise inibindo-a e inibe o hipotlamo = mecanismo de feedback negativo. Esse mesmo mecanismo ocorre com o hormnio tireoidiano, todos os hormnios que so liberados pelo eixo hipotlamo-hipofisrio so capazes de se auto-regularem, numa grande ala de feedback onde quanto maior a concentrao plasmtica de cortisol, mais vai ser inibida a hipfise para secretar menos ACTH e menos CrH ao nvel hipotalmico, para diminuir a velocidade da produo de cortisol e evitar o hipercortisolismo, isso evita que mesmo por um estmulo externo acabe se produzindo menos cortisol, a produo de cortisol sempre vai estar sobre controle.

Na regio hipotalmica, observa-se que qualquer condio de estresse vai ativar o eixo hipotlamo-hipofisrio para aumentar a liberao de cortisol. O cortisol o hormnio do estresse, o hormnio da resposta metablica ao estresse. Exemplo o paciente vai fazer uma pequena cirurgia, como uma extrao dentria, ele vai duplicar sua liberao de cortisol, ou o paciente vai fazer uma grande cirurgia, como uma laparotomia exploratria, ele vai aumentar em 10x a sua liberao de cortisol. importante que o cortisol seja liberado em situaes de estresse, pois todas as aes que o cortisol vai ter no organismo esto ligadas ao preparo do organismo para combater as aes estressantes: aumentando a presso arterial, aumentando a glicemia. Qualquer circunstncia fsica ou emocional de estresse leva a liberao de cortisol. Se houver algum problema na adrenal ou na hipfise e no for possvel liberar o cortisol, o paciente pode morrer. Alm do estresse, outro estmulo muito grande para a liberao do cortisol a hipoglicemia. Um dos principais efeitos que o cortisol vai ter no nosso organismo, o efeito no metabolismo glicdico, por isso que o cortisol um glicocorticide, o corticide que controla a glicemia. O cortisol um hormnio hiperglicemiante. Quando a pessoa apresenta um quadro de hipoglicemia, o cortisol comea a ser liberado para defender o organismo contra essa hipoglicemia. Se a pessoa no est estressada e nem hipoglicmica, ela vai liberar cortisol? Sim, o cortisol no s liberado nas situaes patolgicas ou nos momentos de agresso homeosttica. Na fisiologia normal o cortisol vai ser liberado pela luz solar, nas primeiras horas do dia o nvel de cortisol encontra-se alto. As concentraes de cortisol so liberadas durante o

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dia, de manh o pico mximo de cortisol, a variao maior de cortisol (em relao ao mnimo e ao mximo) ocorre entre 6 s 8 horas da manh. De dia o organismo todo est se preparando para a ao e o cortisol faz parte desse preparo totalmente fisiolgico, para que a pessoa tenha mais glicose no sangue e aumente a presso arterial, para que ela possa trabalhar de dia, por isso que o indivduo que trabalha a noite e dorme de dia tem uma adaptao ruim. Quando o indivduo chega em casa de manh para dormir, o organismo vai estar liberando cortisol, adrenalina, ele aumenta a presso, aumenta a glicose sangunea que so reaes para manter o corpo acordado. J a noite o cortisol cai. Pases tropicais liberam mais o cortisol, e uma maior liberao de cortisol pode estar relacionada tambm com o humor das pessoas, pois o cortisol no SNC tem uma ao euforizante, ao que deixa o indivduo mais alegre, o cortisol participa da resposta do comportamento efetivo. Analisando a concentrao de cortisol liberada durante o dia, observa-se que a meia-noite a concentrao de cortisol quase zero. J as 6 horas da manh a concentrao sobe, depois diminui um pouco, sobe e s 13h, horrio ps-almoo, h uma queda profunda do cortisol, a pessoa fica cansada e o rendimento de um aluno numa aula nesse hortio, por exemplo, muito menor do que em uma aula que inicie 8h da manh. As 16h o cortisol volta a aumentar um pouco e depois o cortisol cai durante toda a noite. Ento a concentrao de cortisol bem maior pela manh, e aps as 18h ele vai cair at a meia-noite e depois volta a aumentar as 6 da manh. O cortisol um hormnio tipicamente diurno, ele secretado durante o dia e pouco secretado durante a noite.

Portanto, quando o mdico for dosar o cortisol no paciente importante saber a hora do dia em que vai se dosar o hormnio, pois se dosar 8 da manh vai dar alto, se dosar 8 da noite vai dar baixo. O ideal fazer duas dosagens, uma pela manh e uma pela noite. Se o cortisol estiver sendo secretado por um tumor hipersecretante de cortisol, independente da hora do dia, o cortisol vai ser secretado o tempo todo. A flutuao do cortisol na fisiologia normal chamada de circadiana. Durante a noite importante a queda do cortisol, pois isso estimula a hipfise para liberar o ACTH para ir mantendo as enzimas e o trofismo da adrenal. Quando o cortisol aumenta, diminui o ACTH. Se o cortisol ficar alto o tempo todo, o ACTH vai ficar baixo e isso vai atrofiar a adrenal, portanto importante a flutuao dos nveis hormonais para que no haja atrofia da glndula. Quando realizada uma corticoterapia respeitada essa flutuao circadiana fisiolgica, usando-se uma dose nica matinal de corticide, o cortisol nunca usado sozinho a noite, no caso do paciente ter uma doena muito grave, ele pode tomar uma dose pela manh e uma a noite. O ideal numa corticoterapia fazer a chamada

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administrao circadiana de corticide, que a dose nica matinal, onde o organismo do paciente vai ter a flutuao muito semelhante a que ele tem fisiologicamente.

O cortisol um hormnio esteroidal e no muito potente, precisando ser liberado em quantidades mais expressivas para que se tenha efeito. Esse hormnio quando cai na corrente sangunea, possui uma alta taxa de ligao a protena plasmtica e depois ele vai sendo liberado gradativamente para as clulas efetoras. Os receptores dos glicocorticides so intracelulares, encontram-se no citoplasma da clula. Uma vez no citoplasma, o cortisol se combina ao seu receptor e vai ao ncleo.

Efeitos metablicos do cortisol (efeitos do cortisol no metabolismo):

Efeitos sobre o metabolismo glicdico: Como o cortisol um glicocorticide, sua inteno de alterar o metabolismo glicdico, essa a base do efeito do cortisol. O cortisol vai ser liberado de manh para aumentar a glicemia porque a pessoa passa a noite toda sem ingerir alimento e a glicemia tende a cair. No tecido heptico o cortisol vai atuar, estimulando a gliconeognese heptica, um dos efeitos mais importantes do cortisol. A gliconeognese heptica a converso de aminocidos em glicose. A glicose vai para a corrente sangunea, aumentando a glicemia. O cortisol um hormnio hiperglicemiante, ele faz a hiperglicemia atuando na clula heptica onde converte aminocidos em glicose, ele forma novas molculas de glicose. Para fazer a gliconeognese, a fim de evitar a hipoglicemia, utilizam-se aminocidos que vem de protenas, h quebra de protenas para formar esses aminocidos. Ento o cortisol para fazer essa atuao no metabolismo glicdico, ele altera tambm o metabolismo protico.

Livro: Estimulo da gliconeognese: O efeito metablico mais amplamente conhecido do cortisol e de outros glicocorticides sua capacidade de estimular a gliconeogenese (a formao de carboidratos a partir de protenas e de algumas outras substncias) pelo fgado. Isso resulta principalmente de dois efeitos do cortisol:

1- O cortisol aumenta as enzimas necessrias para a converso de aminocidos em glicose pelas clulas hepticas.

2- O cortisol provoca a mobilizao de aminocidos a partir dos tecidos extra-hepticos, principalmente dos msculos. Como resultado, mais aminocidos so disponibilizados no plasma para entrar no processo de gliconeognese pelo fgado e, portanto, promovem a formao de glicose.

Um dos efeitos da maior gliconeognese um acentuado aumento nas reservas de glicognio pelas clulas hepticas. Este efeito do cortisol permite que outros hormnios glicolticos, como a epinefrina e o glucagon, mobilizem a glicose em momentos de necessidade, entre as refeies.

Efeitos sobre o metabolismo protico: O cortisol vai aumentar o catabolismo. Ele pega a protena e a converte em aminocidos para que eles possam ir clula heptica, onde sero convertidos em glicose. Primeiramente o cortisol promove a quebra das protenas estruturais: da pele, do msculo esqueltico, do osso para aumentar a glicemia. A prioridade do cortisol manter a glicose sangunea em taxas adequadas, pois a clula nervosa s usa glicose como fonte de energia. Ento fundamental que essa glicose seja usada como fonte de energia para o SNC para evitar que haja uma neuroglicopenia. A neuroglicopenia se refere a escassez de glicose na clula nervosa,

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o que prejudica o seu metabolismo, podendo levar o paciente a uma coma hipoglicmica. O cortisol para colocar glicose na corrente sangunea ele tem que fazer com que essa glicose seja usada pelo SNC, porque se essa glicose fosse usada por qualquer clula, o cortisol no teria um efeito bom, pois ele estaria quebrando protena para formar glicose para todas as clulas usarem, sendo que elas podem usar gordura como fonte de energia. Ento o cortisol vai fazer uma resistncia a insulina (semelhante ao que o gH faz). Quando o cortisol faz uma resistncia a insulina, ele faz com que apenas as clulas nervosas, que so insulino-independentes, possam usar essa glicose, e as outras no possam (clulas musculares, clulas adiposas). Ento perifericamente o cortisol faz um desvio metablico, igual ao que o Gh faz, que vai ser de glicose para gordura. No metabolismo protico o cortisol sempre catablico, e ele vai quebrar protenas estruturais para a produo de aminocidos para fazer a gliconeognese.

Hipercortisolimo (excesso de cortisol na corrente sangunea): vai dar origem a Sndrome de Cushing, que pode ter vrias causas. Quadro clnico da sndrome de Cushing: - Flacidez - Rugas - Estrias violceas: manifestao cardinal da sndrome de Cushing, mais de 90% dos pacientes apresentam estrias violceas. - Osteoporose: porque o cortisol ta tirando protena do osso, da matriz protica, matriz ssea. - Atrofia do msculo esqueltico (atrofia muscular) que pode levar a invalidez. H pacientes com sndrome de cushing que no conseguem nem levantar da cama, no possui fora muscular, possui fraqueza muscular intensa devido a perda de protenas musculares - Parada no ritmo de crescimento da criana: Se a Sndrome de Cushing for em uma criana o fato de no conseguir depositar protena no osso pode levar a uma parada no ritmo de crescimento (cortisol ta catabolisando protena, quebrando protena). - Diminuio na anticorpogenese: a quebra de protena pode afetar tambm o tecido linfide, diminuindo a anticorpogenese. Ento no raro encontrar pacientes com a sndrome de Cushing com predisposio a infeco. O corticide em concentraes elevadas chega a ser imunossupressor, suprime a imunidade podendo levar a infeces oportunistas. - Efeito diabetognico: na sndrome de Cushing h aumento da gliconeogenese, devido ao hipercortisolismo, o que aumenta a glicose sangunea e a resistncia a insulina, podendo o paciente ter o efeito diabetognico. O quadro de diabetes , assim como as estrias violceas, uma manifestao cardinal da sndrome de Cushing, ou seja, quase todos os pacientes vo ter. - Hipertenso arterial - Efeito trombognico - Aterognese

Efeito no metabolismo lipdico: o cortisol faz um desvio metablico de glicose para gordura, ele aumenta o uso de gordura como fonte de energia, o que pode produzir o efeito cetognico. Apesar do cortisol aumentar o uso de gordura como fonte de energia, ele no faz isso de forma homognea no corpo. Ele no pode portanto ser comparado com o gH, porque ele vai produzir o aumento do uso de gordura no corpo inteiro por igual, o gH emagrece, enquanto o cortisol engorda. O cortisol estimula a liplise nos

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membros inferiores e membros superiores, ento h uma tendncia a reduo da massa de gordura nos braos e nas pernas. Porm ele tem um efeito contrrio nas lpases da regio do corpo e abdmen, ento o cortisol vai tirar gordura dos braos e das pernas e jogar para o centro do corpo, fazendo uma obesidade centrpeta. Essa obesidade centrpeta possui os seguintes sinais clnicos: face de lua cheia, corcova de bfalo e abdomen em avental, ou seja, ela atinge face, abdmen e tronco. Ento o paciente com sndrome de Cushing quando analisado pela primeira vez pelo mdico apresenta caractersticas bem marcantes da sndrome: face de lua cheia, corcova de bfalo, abdomen em avental e estrias violceas (no abdmen). O mdico observando essas caractersticas pede ento exame de sangue, que vai mostrar que a glicose sangunea est aumentada, que o paciente encontra-se hipertenso, o que vai selando o diagnstico da sndrome de Cushing. Obs: Uma das explicaes que se encontra pra explicar do efeito do cortisol de tirar gordura dos membros superiores e inferiores e jogar no centro do corpo, que como o cortisol faz resistncia a insulina e uma hiperglicemia, ele acaba aumentando a insulina, e a insulina tem um efeito lipognico na regio central, contribuindo para esse feito que o cortisol tem.

Efeito no metabolismo mineral: O cortisol nesse metabolismo vai ter um efeito mineralocorticide, ou seja, apesar do cortisol ser um glicocorticide ele pode reter sdio e gua, o que contribui ainda mais para a aparncia edemaciada, inchada, que o paciente tem. A aldosterona no tem efeito glicocorticide, mas o cortisol tem efeito mineralocorticide.

Efeito no metabolismo do clcio: O cortisol atua produzindo uma hipocalcemia. Ele afeta a sntese de vrias protenas intracelulares que esto relacionadas com a reabsoro e absoro do clcio, ento o cortisol: - Diminui a absoro pelo TGI - Diminui a reabsoro ao nvel renal Conseqentemente ele produz diretamente um quadro de hipocalcemia. Porm o clcio no pode diminuir na corrente sangunea, prioridade do organismo controlar a calcemia, porque numa hipocalcemia h um aumento da excitabilidade, h uma hiperreflexia, podendo ter uma tetania muscular. Alm do mais o clcio usado na coagulao, na contrao cardaca, ento manter clcio na corrente sangunea prioridade do organismo. Quando h uma hipocalcemia induzida pelo cortisol, essa hipocalcemia vai estimular as paratireides que vo secretar o PTH, que vai tirar clcio do osso e vai tentar aumentar a calcemia; o PTH aumenta a reabsoro ssea para poder aumentar a calcemia. Ento um paciente com sndrome de Cushing que j tava tirando protena do osso e agora vai tirar clcio do osso, tem grandes possibilidades de desenvolver fraturas sseas, o osso fica muito frgil com a retirada de protena e clcio. Obs: A sndrome de cushing pode ser causada por causa de uma corticoterapia prolongada = Sndrome de Cushing Iatrognico, portanto tem que se tomar cuidado com os efeitos diabetognicos, os efeitos na massa ssea e muscular, causadas pela sndrome.

Sistemas afetados pelo corticide:

Sistema cardiovascular Sistema digestivo Sistema Nervoso Central Sangue

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No Sistema cardiovascular o cortisol vai: - Aumentar a presso arterial - Aumentar a agregao plaquetria: o cortisol aumenta o nmero de glbulos vermelhos e o nmero de plaquetas - Aumentar a viscosidade do sangue

Em excesso esses efeitos por uso prolongado do cortisol levam a uma das manifestaes cardinais do cushing que a hipertenso arterial, e leva ao efeito trombognico. O cortisol aumenta o risco cardiovascular em muitas vezes, ou seja, se uma pessoa tem uma chance de desenvolver uma sndrome metablica ou um infarto agudo do miocrdio, o cortisol aumenta essa chance. O cortisol pela alterao lipdica aumenta tambm a aterognese, a formao de placas de ateroma. Ento alm do aumento da formao de placas de arteroma, essa artria mais facilmente trombosada. A maioria das pessoas enfartam, estatisticamente, entre 6 e 8 horas da manh, coincidindo com o pico fisiolgico do cortisol.

Sangue: - Aumenta o nmero de glbulos vermelhos - Aumenta o nmero de plaquetas - Diminui a srie branca (leuccitos glbulos brancos) - Aumenta os neutrfilos, mas com perda de funo

O cortisol tem o efeito linfocitopenico (reduz o nmero de linfcitos), reduz o nmero de eosinfilos, de moncitos, ou seja, diminui a srie branca no sangue. Ao aumentar os neutrfilos, h perda da funo. Ento se o paciente est fazendo uso de corticide com a finalidade de produzir efeito imunossupressor, o paciente vai ter uma queda de toda srie branca e os neutrfilos vo aumentar, porm ele vai ter uma neutrofilia aparente porque h perda da funo (eles no vo fagocitar, no vo combater os invasores, no vo exercer suas aes), ou seja, o corticide tem uma ao de diminuio das defesas, o que pode aumentar a predisposio infeco que vista na Sndrome de Cushing.

Sistema Digestivo: - Aumenta o HCl - Diminui o muco

O cortisol vai diminuir a sntese de prostaglandinas que so protetoras da mucosa gstrica. As lceras de estresse so causadas pela liberao aumentada de cortisol em pacientes em estresse, ento pacientes numa sala de trauma, por exemplo, liberam cortisol 5-6 vezes mais que o normal, ento vai ter que se usar anti-cidos (omeprazol, ranitidina) para evitar uma lcera do estresse. A lcera do estresse pode causar hemorragia digestiva e perfurao do estmago. Portanto preciso dar medicamentos anti-cidos para pacientes em corticoterapia e pacientes com Cushing, pois eles podem desenvolver esse efeito ulcerognico.

Sistema Nervoso Central: - Quadro de euforia - melhora do humor

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O paciente quando est com Cushing ou quando tem o uso de corticide (Cushing Iatrognico) pode abusar do corticide levando a uma dependncia psquica. Existem muitos casos de abuso a corticide, onde a pessoa utiliza ele para melhorar o humor. Em doses mais elevadas de cortisol ou paciente com Cushing o paciente pode chegar a um quadro de aumento to grande da euforia, que causada pelo aumento das monoaminas cerebrais (dopamina, seretonina), que o paciente pode chegar a um quadro de psicose. Psicose no uma manifestao cardinal de Cushing, mas o paciente pode apresentar quadros de delrio, alucinao.

Sndrome de Cushing: uma designao genrica dada a pacientes que apresentam hipercortisolismo. Ento todo paciente com sndrome de Cushing tem aumento do cortisol, portanto todos sinais e sintomas relacionados ao aumento do cortisol so apresentados pelo paciente. O paciente diabtico, hipertenso, tem obesidade centrpeta, face de lua cheia, o hirsutismo (aumento dos pelos), muitas vezes ele secreta andrognios, o prprio cortisol tem uma ao andrognica que pode dar o hirsutismo na mulher.

Cushing Clssico: Paciente que vai ter os nveis de ACTH elevados. Se o ACTH o hormnio adrenocorticotrfico e ele est elevado, vai haver uma hiperplasia bilateral das adrenais. Essas adrenais hiperplasiadas bilateralmente vo hipersecretar o cortisol e os andrognios, a aldosterona inicialmente vai ser estimulada, pois o ACTH aumenta toda a crtex da adrenal, porm ela possui outros mecanismos de modulao, ento esses pacientes no apresentam hiperaldosteronismo. 68% dos pacientes com sndrome de Cushing tem ACTH elevado e a causa do Cushing o ACTH elevado. Como h excesso do hormnio trfico a supra-renal hiperplasia e hipersecreta seus hormnios. Causas do ACTH elevado: - 43% (dos 68%) dos pacientes vo ter um tumor hipofisrio hipersecretante de ACTH. H um tumor na adeno-hipfise que hipersecreta ACTH, ento o paciente tem uma doena hipofisria. Esse Cushing causado por um tumor hipofisrio hipersecretante de ACTH chamado de Doena de Cushing, a causa mais comum da sndrome de Cushing. - 10% dos pacientes com Cushing clssico tambm possuem hipersecreo de ACTH, porm ela no vem da hipfise, uma secreo ectpica de ACTH. Quem deve produzir o ACTH na fisiologia normal a hipfise, porm por uma neoplasia, por exemplo, como um cncer de pulmo (ou do pncreas), esse pulmo pode secretar ACTH (coisa que na fisiologia normal ele no faria, pois o pulmo no secreta hormnios) = produo ectpica de ACTH. Nesse caso a sndrome de Cushing considerada uma doena paraneoplsica, a doena nesse paciente no o Cushing, o cncer de pulmo e o Cushing uma manifestao paraneoplsica. - 15% dos casos do Cushing Clssico no se sabe a natureza do ACTH elevado. O mdico faz a ressonncia magntica da hipfise e no acha tumor, faz um rastreamento do paciente inteiro e no se acha nenhum tumor. Se sabe que o paciente tem Cushing clssico devido a dosagem do ACTH, porm no se sabe da onde que vem esse ACTH elevado.

Cushing no clssico a minoria dos pacientes com Cushing tem o ACTH baixo (32%) caracterstico do Cushing no clssico. Provavelmente o cortisol est alto, pois o paciente tem cushing, e esse cortisol alto inibe a hipfise pelo eixo hipotlamo-hipofisrio, e inibindo a hipfise o ACTH vai estar baixo. Da onde vem esse cortisol j que ele no vem da hipersecreo de ACTH? Ele pode vim do Cushing iatrognico, ou

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seja, o paciente est em corticoterapia, o cortisol vai estar alto, pois o paciente est tomando corticide. Se o paciente tem uma hipfise normal e o cortisol est alto, ele vai inibir a hipfise a produzir o ACTH e nesse caso as adrenais do paciente vo atrofiar. Se o paciente para o cortisol, o paciente com a adrenal atrofiada entra numa insuficincia supra-renal. Por isso que quando se vai fazer o uso de cortisol, tenta-se us-lo pelo mnimo tempo possvel, tenta no atrofiar a adrenal. Se for inevitvel a atrofia da adrenal, no caso do paciente precisar usar uma dose alta e por muito tempo, aos poucos vai se diminuindo as doses de cortisol, h esquema de retirada de corticide para que aos poucos a hipfise secrete o ACTH e para no deixar a adrenal ficar atrofiada. Outra causa do paciente ter um ACTH baixo, Cushing no clssico, e cortisol aumentado um adenoma benigno ou carcinoma de supra-renal. Nesse caso o paciente apresenta tumor em uma das adrenais e esse tumor hipersecreta o cortisol, dando a sndrome de cushing. Como a hipfise est normal, ela vai diminuir a produo de ACTH em resposta ao feedback negativo do fato do cortisol estar alto. Cortisol alto, ACTH diminui consideravelmente e a adrenal normal (contra-lateral) e mesmo a parte normal da adrenal que tem o tumor vo estar atrofiadas, pois o ACTH est baixo. Retirando o ndulo, o paciente pode entrar em insuficincia supra-renal, preciso administrar cortisol aos poucos at que a adrenal volte ao normal. O adenoma de supra-renal costuma hipersecretar cortisol mas no andrognio, ento comum a pessoa ter os sintomas do hipercortisolismo, mas no ter o andrognio aumentado na corrente sangunea. Se o paciente tem um excesso de andrognio, tem um Cushing com ACTH baixo, no est tomando corticide e tem uma grande virilizao, a mulher, por exemplo, dos sintomas apresenta a virilizao, acredita-se que ela tenha cncer de adrenal. O cncer de adrenal uma sentena de morte pois ele altamente invasivo, faz metstases rapidamente e a sobrevida de um paciente com cncer de adrenal no chega a 6 meses.

Tratamento da Sndrome de Cushing:

Cushing clssico com adenoma hipofisrio: - Transeco transesfenoidal do adenoma hipofisrio (tira-se o adenoma pela via transesfenoidal). - Adrenalectomia bilateral: utilizado em casos em que o tumor hipofisrio muito grande (macroadenoma), por exemplo, aquele em que h uma expanso supra-selar, que pode tomar conta do hipotlamo, do quiasma ptico e pode destruir a sada do lquor (drenagem liqulica). Se o mdico for tentar tirar o adenoma, ele pode lesar as reas nobres do SNC, porque o tumor um macroadenoma e ta passando no meio do quiasma tico, ento opta-se por fazer a Adrenalectomia bilateral que menos invasiva. Nesse caso as adrenais vo ser retiradas, o cortisol e aldosterona vo ter que ficar sendo repostos pro resto da vida. O paciente vai continuar hipersecretando ACTH, porm esse ACTH no vai dar mais Cushing, porque no h mais adrenais pra ele atuar. - Ressecao do tumor pulmonar: usada no caso de produo ectpica de ACTH. - Retirada do adenoma de adrenal: Usado em adenoma ou cncer de adrenal. Adenoma benigno se tira sem problema algum, se for um cncer ele to maligno que vai matar o paciente em 6 meses, que muitas vezes inopervel. - Supresso farmmacolgica da esteroidognese METIRAPONE: Caso opte-se por deixar o tumor como, por exemplo, no caso de um cncer pulmonar inopervel ou um

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tumor de adrenal tambm inopervel, pode-se tentar para o alvio dos sintomas do paciente, enquanto ele for viver, usar medicamentos que inibem a esteroidognese (sntese dos hormnios esteroidais), como o metirapone e o cetoconazol. uma forma de diminuir a produo do cortisol.

Insuficincia da supra-renal Sndrome de Addison

Sndrome de Addison o contrrio da sndrome de Cushing: situaes em que o paciente vai ter o cortisol diminudo, hipocortisolismo. Por que razes a pessoa pode ter o cortisol diminudo?

Insuficincia supra-renal secundria: esse paciente no teria problema nenhum na adrenal, sua adrenal normal e produz os hormnios normalmente, o problema desse paciente na hipfise. Esse paciente tem um hipopituitarismo que pode ser parcial ou total, havendo reduo do ACTH. Se h uma reduo do ACTH, porque a hipfise est lesada e no est produzindo o ACTH, a adrenal vai atrofiar, havendo reduo do cortisol e dos andrognios, porm os andrognios no fazem falta, pois, por exemplo, no homem o testculo d conta de produzir o andrognio masculino. A aldosterona vai permanecer normal nesse caso, pois ela possui outros mecanismos de ser liberada. Ento as caractersticas da insuficincia supra-renal secundrias a leso hipofisria so: - Nvel de ACTH baixo - Adrenal atrofiada bilateralmente - Diminuio da produo de cortisol e andrognios que so ACTH dependentes - Produo normal de aldosterona Nesse paciente vai ter que ser reposto cortisol. Teste do ACTH: Se o mdico administrar no paciente ACTH exgeno e o paciente produzir o cortisol, demonstra que a adrenal dele est normal, o problema do paciente no uma insuficincia da adrenal. A adrenal no produz os hormnios, pois no recebe o estimulo do ACTH que est baixo, por isso que quando o ACTH exgeno administrado, a adrenal responde.

Insuficincia supra-renal primria: o problema est na glndula adrenal, no h leso hipofisria. 80% das vezes a leso das adrenais representa uma leso auto-imune. Infeces como a tuberculose ou pelo citomegalovirus, em pacientes HIV positivos, hemorragia pelo uso de anticoagulante ou pela sepse, linfoma so outras causas de leses da glndula adrenal. Quando a adrenal lesada, ela lesada por inteiro, no h leso de uma camada s, portanto vai haver comprometimento dos 3 hormnios: cortisol, andrognio e aldosterona. Caractersticas da leso da adrenal: - leso de todas as camadas da crtex (leso da zona glomerulosa, reticulada e fasciculada) - reduo dos 3 hormnios: cortisol, andrognios, aldosterona - Sintomas decorrem do hipocortisolismo e hipoaldosteronismo - nveis elevados de ACTH e MSH (pigmentao da pele) - Adrenais hiperplasiadas

Se h uma baixa produo de cortisol a hipfise, que est normal, vai secretar mais ACTH, que aumenta compensatoriamente. Quando a produo de ACTH aumentada fisiologicamente h liberao junto do ACTH do pr-opio melanocortina (MSH- melancitos estimulantes). Ento o paciente vai apresentar altos nveis de ACTH e

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MSH, e consequentemente uma pigmentao da pele (bronzeamento). As adrenais vo estar hiperplasiadas, pois vo responder ao ACTH que est elevado, porm elas vo responder no sentido de aumentar seu tamanho, mas no de produzir seus hormnios (hipocortisolismo, hipoaldosteronismo).

Sintomas do hipoaldosteronismo: fome de sal, hipotenso arterial, hiperpotassemia

Insuficincia supra-renal aguda: ocorre quando h um fator precipitante, por exemplo, um paciente submetido a uma extrao dentria e ele no possui adrenal para poder liberar o cortisol e fazer resposta ao estresse. Esse paciente pode entrar em coma, um quadro absurdamente exagerado metablico por uma doena bsica, porque ele no tem a resposta metablica ao estresse. Sem a resposta metablica ao estresse a pessoa no tem a defesa do organismo contra o estresse, ento o paciente no vai fazer hiperglicemia, aumento da presso, controle da imunidade, o organismo fica muito mal com a falta de cortisol. Uma grande causa de insuficincia supra-renal a retirada abrupta, e no gradativa, de corticides quando o paciente est em corticoterapia prolongada.

Tratamento da insuficincia supra-renal a corticoterapia em doses de reposio. Se for uma insuficincia adrenal secundria s preciso repor o cortisol, se for primria repem-se cortisol e aldosterona.

Obs: o corticide em doses mais altas tem propriedade anti-alrgica, anti-inflamatria e ele imunossupressor.