Aus der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie ... · Aus der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der Ruhr-Universität Bochum Leiter: Prof. Dr. med. K

Aus der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der Ruhr-Universität Bochum

Leiter: Prof. Dr. med. K. Morgenroth ____________________________________

Die Klassifikation der interstitiellen Pneumonien aus pathologisch-anatomischer und klinischer Sicht

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Heike Maria Müller

aus Paderborn 2003

II

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: PD Dr. med. D. Theegarten

Koreferent: Prof. Dr. med. Bufe

Tag der mündlichen Prüfung: 22.06.2004

III

Für meine Eltern und ihre Enkel Benedikt Vitus und Johannes Hendrik

IV

Inhaltsverzeichnis Seite 1. Einleitung 1 2. Überblick über die verschiedenen Klassifikationen der interstitiellen Pneumonien 2 2.1 Historische Darstellung 2 2.2 Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien 4 2.2.1 Klassifikation nach LIEBOW 4 2.2.2 Klassifikation nach KATZENSTEIN 6

2.2.3 Klassifikation der internationalen Arbeitsgruppe der American Thorax Society / European Respiratory Society 10

2.3 Klinische Manifestation 12 2.3.1 IPF 12 2.3.2 DIP 13 2.3.3 RBILD 13 2.3.4 AIP 13 2.3.5 NSIP 14 2.3.6 BOOP 14 2.3 7 LIP 14 3. Material und Methode 16 3.1 Patientengut 16 3.2 Histologische Auswertung 16 3.3 Datenerhebung 17 3.4 Auswertung der Daten 18 4. Ergebnisse 19

4.1 Darstellung des Gesamtkollektivs 19 4.1.1 Allgemeines 19 4.1.2 Histologische Untersuchungen 20 4.1.2.1 Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP) 23 4.1.2.2 Respiratorische Bronchiolitis (RB) 28 4.1.2.3 Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) 30 4.1.2.4 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) 31 4.1.2.5 Organisierende Pneumonie (BOOP) 33 4.1.2.6 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) 35 4.1.3 Anamnese 37 4.1.4 Klinische Untersuchungen 41 4.1.5 Verlauf 46 4.2 Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) 49 4.2.1 Anamnese 49 4.2.2 Klinische Untersuchungen 50 4.2.3 Verlauf 53 4.3 Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD) 55 4.3.1 Anamnese 55 4.3.2 Klinische Untersuchungen 56 4.3.3 Verlauf 58

V

4.4 Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) 59 4.4.1 Anamnese 59 4.4.2 Klinische Untersuchungen 59 4.4.3 Verlauf 60 4.5 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) 61 4.5.1 Anamnese 61 4.5.2 Klinische Untersuchungen 62 4.5.3 Verlauf 64 4.6 Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) 66 4.6.1 Anamnese 66 4.6.2 Klinische Untersuchungen 67 4.6.3 Verlauf 69 4.7 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) 70 4.7.1 Anamnese 70 4.7.2 Klinische Untersuchungen 70 4.7.3 Verlauf 71 4.8 Exogen-allergische Alveolitis (EAA) 72 4.8.1 Anamnese 72 4.8.2 Klinische Untersuchungen 73 4.8.3 Verlauf 75 4.9 Histiozytosis X (HX) 76 4.9.1 Anamnese 76 4.9.2 Klinische Untersuchungen 77 4.9.3 Verlauf 79 4.10 Sekundäre Fälle 80 4.10.1 Anamnese 80 4.10.2 Klinische Untersuchungen 81 4.10.3 Verlauf 82 4.11 Nicht interstitielle Fälle 83 4.11.1 Anamnese 83 4.11.2 Klinische Untersuchungen 83 4.11.3 Verlauf 84 4.12 Kasuistik 85 4.13 Vergleichende Gegenüberstellung des ATS/ERS-Kollektivs 87

4.13.1 Anamnese 87 4.13.2 Klinische Untersuchungen 94 4.13.3 Verlauf 98 4.14 Status in den BAL-Subgruppen 101 5. Diskussion 104 5.1 Gesamtkollektiv 104 5.2 ATS/ERS-Kollektiv 106 5.2.1 Geschlecht- und Altersverteilung 106 5.2.2 Klinik 107 5.2.3 Labor 111 5.2.4 Bronchoalveoläre Lavage 112 5.2.5 Lungenfunktionsanalyse 115 5.2.6 Prognose 117 5.2.7 Histologien 120 5.3 Ausblick 121

VI

6. Zusammenfassung 123 7. Literaturverzeichnis 124 8. Danksagung 138 9. Curriculum Vitae 139

VII

Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen

Seite

Abbildung 1: Häufigkeitsverteilung der klinischen Diagnosen

im Gesamtkollektiv 20

Abbildung 2: Histologische Beurteilungssicherheit in Bezug

auf die klinische Diagnose 22

Abbildung 3: UIP; heterogenes Erscheinungsbild 23

Abbildung 4: UIP; fibroblastische Foci 24

Abbildung 5: UIP; fibroblastischer Focus mit typischen Merkmalen 25

Abbildung 6: UIP; honigwabiger Umbau mit bronchiolärer Metaplasie 26

Abbildung 7: UIP; Infiltration des Interstitiums mit Lymphozyten 27

Abbildung 8: RBILD; typische Veränderungen 28

Abbildung 9: RBILD; dicht gedrängt liegende Makrophagen 28

Abbildung 10: RBILD; Pigmentierung der Makrophagen 29

Abbildung 11: RBILD; Makrophagen in der Berliner Blau Färbung 29

Abbildung 12: DIP; uniforme Makrophagenansammlungen 30

Abbildung 13: DIP; intraalveoläres Makrophagenaggregat 30

Abbildung 14: NSIP; uniformer Prozess 31

Abbildung 15: NSIP; fibrotische Form 32

Abbildung 16: NSIP; Schleimstau mit eingelagerten Makrophagen 32

Abbildung 17: BOOP; Granulationsgewebe 33

Abbildung 18: BOOP; Granulationsgewebe 34

Abbildung 19: BOOP; schmetterlingsähnliches Granulationsgewebe 34

Abbildung 20: LIP; Keimzentren 35

Abbildung 21: LIP; Alveolarzellhyperplasie 36

Abbildung 22: Altersverteilung bei den Frauen im Gesamtkollektiv 37

Abbildung 23: Altersverteilung bei den Männern im Gesamtkollektiv 37

Abbildung 24: Verteilung der verschiedenen Grade der Dyspnoe


Abbildung 25: Verteilung der Symptome Husten und Auswurf


Abbildung 26: Anamnese des Gesamtkollektivs 41

Abbildung 27: Synopsis der klinischen Befunde im Gesamtkollektiv 42

Abbildung 28: BAL-Zelldifferenzierung im Gesamtkollektiv 43

VIII

Abbildung 29: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im Gesamtkollektiv 44

Abbildung 30: Prozentsatz jeweils pathologischer Werte bei der

Lungenfunktionsanalyse im Gesamtkollektiv 44

Abbildung 31: Anzahl der Patienten mit pathologischen Werten

in der Blutgasanalyse im Gesamtkollektiv 45

Abbildung 32: Outcome im Gesamtkollektiv 46

Abbildung 33: Verlauf der Lungenfunktionsanalyse über die Zeit


Abbildung 34: Verlauf der Blutgasanalyse über die Zeit im Gesamtkollektiv 48

Abbildung 35: Anamnese bei der IPF 50

Abbildung 36: Synopsis der klinischen Befunde bei der IPF 51

Abbildung 37: BAL-Zelldifferenzierung bei der IPF 52

Abbildung 38: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der IPF 53

Abbildung 39: Outcome bei der IPF 54

Abbildung 40: Anamnese bei der RBILD 56

Abbildung 41: BAL-Zelldifferenzierung bei der RBILD 57

Abbildung 42: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der RBILD 58

Abbildung 43: Anamnese bei der NSIP 61

Abbildung 44: Synopsis der klinischen Befunde bei der NSIP 62

Abbildung 45: BAL-Zelldifferenzierung bei der NSIP 63

Abbildung 46: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der NSIP 64

Abbildung 47: Outcome bei der NSIP 65

Abbildung 48: Anamnese bei der BOOP 66

Abbildung 49: Synopsis der klinischen Befunde bei der BOOP 67

Abbildung 50: BAL-Zelldifferenzierung bei der BOOP 68

Abbildung 51: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der BOOP 68

Abbildung 52: Outcome bei der BOOP 69

Abbildung 53: Anamnese bei der EAA 72

Abbildung 54: Synopsis der klinischen Befunde bei der EAA 73

Abbildung 55: BAL-Zelldifferenzierung bei der EAA 74

Abbildung 56: Outcome bei der EAA 75

Abbildung 57: Anamnese bei der Histiozytosis X 76

Abbildung 58: BAL-Zelldifferenzierung bei der Histiozytosis X 78

Abbildung 59: Outcome bei der Histiozytosis X 79

IX

Abbildung 60: Anamnese bei den sekundären Fällen 80

Abbildung 61: BAL-Zelldifferenzierung bei den sekundären Fällen 81

Abbildung 62: Outcome bei den sekundären Fällen 82

Abbildung 63: Anamnese bei den nicht interstitiellen Fällen 83

Abbildung 64: AIP-ähnlicher Fall, gleichförmige Fibrose 86

Abbildung 65: AIP-ähnlicher Fall, Epithelhyperplasie 86

Abbildung 66: Geschlechtsverteilung im ATS/ERS-Kollektiv 87

Abbildung 67: Altersverteilung im ATS/ERS-Kollektiv 88

Abbildung 68: Raucherstatus im ATS/ERS-Kollektiv 89

Abbildung 69: Husten aufgeschlüsselt im ATS/ERS-Kollektiv 90

Abbildung 70: Dyspnoe aufgeschlüsselt im ATS/ERS-Kollektiv 91

Abbildung 71: Kortison-Gabe im ATS/ERS-Kollektiv 93

Abbildung 72: Trommelschlegelfinger im ATS/ERS-Kollektiv 94

Abbildung 73: Uhrglasnägel im ATS/ERS-Kollektiv 95

Abbildung 74: Zyanose im ATS/ERS-Kollektiv 95

Abbildung 75: inspiratorisches Knisterrasseln im ATS/ERS-Kollektiv 96

Abbildung 76: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im ATS/ERS-

Kollektiv 98

Abbildung 77: Outcome im ATS/ERS-Kollektiv 99

Abbildung 78: Kaplan-Meier Analyse im ATS/ERS-Kollektiv 100

Abbildung 79: Ergebnisse der BAL im ATS/ERS-Kollektiv 102

Abbildung 80: BAL-Lymphozyten nach Diagnosen aufgeschlüsselt 102

Abbildung 81: Kaplan-Meier Analyse nach BAL-Lymphozyten-Subgruppen 103

Tabelle 1: Histologische Befunde des Patientenkollektivs

von HAMMAN und RICH 2

Tabelle 2: Klassifikation nach LIEBOW 4

Tabelle 3: Klassifikation nach KATZENSTEIN 7

Tabelle 4: Histologische Kriterien nach KATZENSTEIN 10

Tabelle 5: ATS/ERS-Klassifikation: Gegenüberstellung

der histologischen Befunde und der klinischen Diagnose 11

Tabelle 6: Übersicht klinische Kriterien der einzelnen Entitäten 15

Tabelle 7: Gegenüberstellung histologische und klinische Diagnosen 21

Tabelle 8: Anamnestisch bekannte Vorerkrankungen im Gesamtkollektiv 40

X

Tabelle 9: BAL-Zelldifferenzierung bei der DIP 60

Tabelle 10: BAL-Zelldifferenzierung bei der LIP 71

Tabelle 11: BAL Daten in den Untergruppen 101

Tabelle 12: Häufigkeit der Subgruppen an Gesamtkollektiven von IIP 104

Tabelle 13: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der IPF 108

Tabelle 14: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben

bei der RBILD 109


bei der NSIP 110


bei der BOOP 111

Tabelle 17: Gesamtübersicht der BAL nach Gruppen 114

Tabelle 18: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im Gesamtüberblick 116

XI

Verzeichnis der Abkürzungen

ACE Angiotensin converting enzyme

AIP akute interstitielle Pneumonie

AMP alveoläre Makrophagen-Pneumonie

ANOVA analysis of variance

ATS American Thorax Society

BAL bronchoalveoläre Lavage

BE base excess

BIP Bronchiolitis obliterans mit interstitieller Pneumonie

BMI Body-Mass-Index

BOOP Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

CEA carcinoembryonales Antigen

COP cryptogene organisierende Pneumonie

CT Computertomographie

DAD diffuser Alveolarschaden

DIP desquamative interstitielle Pneumonie

EAA exogen-allergische Alveolitis

ERS European Respiratory Society

EvG Elastica-van-Giesson

FEV1 forciertes expiratorisches Volumen in der 1. Sekunde

FRC funktionelle Residualkapazität

GIP Riesenzellpneumonie

HE Hämatoxylin-Eosin

HIV human immunodeficiency virus

HRCT hochauflösende Computertomographie

HWS/BWS Halswirbelsäule/Brustwirbelsäule

HX Histiozytosis X

IIP idiopathische interstitielle Pneumonie

IPF interstitielle pulmonale Fibrose

IVC inspiratorische Vitalkapazität

LIP lymphozytäre interstitielle Pneumonie

LUFU Lungenfunktionsuntersuchung

XII

n Anzahl

NSIP nicht-spezifische interstitielle Pneumonie

OLB offene Lungenbiopsie

PAS Periodic-Acid-Schiff

pCO2 Kohlendioxidpartialdruck

pO2 Sauerstoffpartialdruck

RAW Atemwegswiderstand

RBILD respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung

RLK Ruhrlandklinik Essen

RV Reservevolumen

S Lungensegment

sGaw spezifische Atemleitgeschwindigkeit

Std.abw. Standardabweichung

TBB transbronchiale Biopsie

TLC totale Lungenkapazität

UIP gewöhnliche interstitielle Pneumonie

VC Vitalkapazität

1

1. Einleitung

An der Gesamtheit der Lungenerkrankungen machen die idiopathischen interstitiellen

Lungenerkrankungen nur einen kleinen Teil aus. Die Prävalenz wird auf 80,9 pro

100.000 Männer bzw. 67,2 pro 100.000 Frauen und die Inzidenz auf 31,5 pro 100.000

Männer/Jahr und 26,1 pro 100.000 Frauen/Jahr geschätzt [1]. Die Prävalenz der

idiopathischen pulmonalen Fibrose wird mit 3-6 auf 100.000 Einwohner angegeben [2,

3, 4, 5].

Bei den näheren Untersuchungen der idiopathischen interstitiellen Lungenerkrankungen

hat sich herausgestellt, dass es sich hierbei um eine Gruppe voneinander

unterscheidbarer Erkrankungen mit variablem Therapieansprechen und

unterschiedlicher Prognose handelt. Es wurden bisher eine Vielzahl von Definitionen

verwendet, so dass bis heute uneinheitliche Begriffe benutzt werden. Mit Einführung

der interdisziplinär entwickelten Klassifikation der American Thorax Society /

European Respiratory Society (ATS/ERS) soll eine neue verlässliche Basis für die

Vergleichbarkeit im klinischen Alltag geschaffen werden [6].

Das Ziel dieser Arbeit ist es, ein vorhandenes Kollektiv nach der ATS/ERS-

Klassifikation retrospektiv sowohl histologisch anhand offener Lungenbiopsien als auch

klinisch neu aufzuarbeiten, um den klinischen Nutzen dieser Klassifikation zu

überprüfen und die Ergebnisse in Bezug zur Literatur zu bewerten.

2

2. Überblick über die verschiedenen Klassifikationen der interstitiellen

Pneumonien

2.1 Historische Darstellung

Im Jahre 1872 erfolgte die Erstbeschreibung einer Lungenfibrose durch VON BÜHL.

RINDFLEISCH beschrieb 1897 eine Form der Lungenfibrose als Cirrhosis cystica

pulmonum. SANDOZ veröffentlichte 1907 einen Fall von familiärer idiopathischer

Lungenfibrose, die er als fötale Bronchiektasie bezeichnete. Fünf Jahre später schrieb

VON HANSEMANN über interstitielle Veränderungen der Lunge, für die er den

Namen Lymphangitis reticularis pulmonum einführte [3, 7].

In der englischsprachigen Literatur gelten HAMMAN und RICH als Erstbeschreiber der

idiopathischen Lungenfibrose. Im Zeitraum von 1931 bis 1935 fielen ihnen vier

Patienten mit einer ungewöhnlichen Symptomkonstellation auf. Diese Patienten litten

unter rasch fortschreitender Dyspnoe und Zyanose, die Lungenerkrankung führte im

weiteren Verlauf zu Rechtsherzversagen, wenn die Patienten nicht zuvor an einer

respiratorischen Insuffizienz verstarben [8].

Tab. 1: Histologische Befunde des Patientenkollektivs von HAMMAN und RICH

Histologische Befunde

- Entzündungstyp, der gegen einen bakteriellen Infekt spricht mit Ödemen,

Hämorrhagien und wenigen Leukozyten

- Hypertrophie und Hyperplasie der Pneumozyten

- Nekrosen an alveolärem und bronchiolärem Epithel

- Hyaline Membranen an den Alveolen

- Ausgeprägtes Ödem und Fibrinablagerungen innerhalb der Alveolarwände

- Extensive, diffuse und progressive interstitielle Proliferation von Bindegewebe

- Eosinophile Granulozyten innerhalb des Interstitiums

- Abwesenheit von Bakterien

3

Aufgrund der histologischen Befunde bezeichneten HAMMAN und RICH dieses

Krankheitsbild als akute diffuse interstitielle Lungenfibrose (AIP) [8]. Später wurde es

auch als Hamman-Rich-Syndrom bekannt. Es stellt die akute Verlaufsform der

idiopathischen interstitiellen Fibrosen dar, weitaus häufiger sind jedoch die chronisch

verlaufenden Formen [9].

LIEBOW befürwortete den Begriff interstitielle Pneumonie. Er war der Ansicht, dass

das Wort Alveolitis die morphologischen Veränderungen nicht ausreichend beschreibt,

da auch das extraalveoläre Gewebe verändert ist. Er unternahm 1974 als erster den

Versuch, eine Klassifikation anhand histologischer Kriterien zu erstellen [9].

Die unterschiedliche Gewichtung einzelner Aspekte der interstitiellen Pneumonien hat

dazu geführt, dass von den Autoren eine Vielzahl von Synonymen benutzt wurden [10].

CEGLA bezeichnete die idiopathische Lungenfibrose beispielsweise als idiopathisch

fibrosierende Alveolitis [11], SCADDING als diffus fibrosierende Alveolitis [12],

STACK als kryptogenetisch fibrosierende Alveolitis [13] und CRYSTAL als

idiopathische interstitielle Lungenfibrose [14].

Eine Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) wurde erstmals

1901 von LANGE als „eigenthümliche Erkrankung der kleinen Bronchien und

Bronchiolen“ beschrieben. 1985 schlug EPLER den Begriff BOOP für ein

eigenständiges idiopathisches Krankheitsbild vor, das mit einer relativ guten Prognose

und einem guten Ansprechen auf Steroidtherapie verbunden ist [15].

KITAICHI hat 1990 52 Fälle mit idiopathischer interstitieller Fibrose untersucht, von

denen 2 in keine bisher bekannte Kategorie passten und somit als „unklassifizierbare

interstitielle Pneumonie“ beschrieben wurden. Diese wurden als neue Entität der nicht-

spezifischen interstitiellen Pneumonie NSIP erstmals von ihm eingeführt [16].

Anfang der 90er Jahre gab es mehrere neue Vorschläge, die interstitiellen Fibrosen

anhand der Pathogenese einzuteilen: GABBRIELLI führte eine Klassifikation ein, die

„echte“ Fibrosen (reparative, kongestive und reaktive Fibrosen) und „falsche“ Fibrosen

(nicht-systematische und systematische Fibrosen) unterscheidet [17]. HOGG schlägt

dagegen vor, zwischen entzündlichen und neoplastischen Formen zuunterscheiden [18].

4

1997 stellte dann KATZENSTEIN ihre Klassifikation vor [19]. Die aktuelle Einteilung

stammt von der ATS/ERS Arbeitsgruppe, die im Jahr 2002 veröffentlicht wurde [6].

2.2 Klassifikation der interstitiellen Pneumonien

2.2.1 Klassifikation nach LIEBOW

Die idiopathischen interstitiellen Lungenfibrosen wurden bisher üblicherweise nach der

Klassifikation von LIEBOW aus dem Jahr 1974 eingeteilt [9]. LIEBOW unterschied 5

Typen:

Tab. 2: Klassifikation nach LIEBOW

Typen

1. Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia) 2. Bronchiolitis obliterans mit klassischer interstitieller Pneumonie (BIP =

bronchiolitis obliterans with classical interstitial pneumonia)

3. Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial pneumonia)

4. Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP = lymphoid interstitial pneumonia)

5. Interstitielle Riesenzellpneumonie (GIP = giant cell interstitial pneumonia)

LIEBOW legte besonderen Wert darauf, dass seine Einteilung lediglich auf

histologischen Kriterien beruht und die unterschiedlichen Gruppen verschiedene Typen

von Gewebereaktionen sind, woraus keine sicheren Schlüsse auf die Pathogenese

gezogen werden können. Dennoch unterscheiden sich die Gruppen bezüglich der Klinik

und ihrem Ansprechen auf eine Cortison-Therapie [9].

Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia)

LIEBOW beschrieb die UIP als diffusen Alveolarschaden (DAD = diffuse alveolar

damage). Als Prototyp galt hierbei das histologische Muster, wie es bei beatmeten

Patienten mit hoher Sauerstoffzufuhr auftritt. Dabei kommt es schnell zu einem

ausgedehnten interstitiellen Ödem mit mononukleärer Infiltration, einer starken

Ausbildung von hyalinen Membranen, einer Ansammlung von azidophilem,

proteinreichem Material in den Alveolen, nach drei Tagen zu einer fibroblastischen

Proliferation und nach acht Tagen zu einer Epithelhyperplasie. Erst im Endstadium

5

treten dann Honigwaben und Verlust der Lungengerüststruktur auf. Der Anteil der

schleichend verlaufenden Fälle ohne erkennbare Ätiologie wurde von LIEBOW mit 30-

40% beziffert [9].

Bronchiolitis obliterans mit klassischer interstitieller Pneumonie (BIP =

bronchiolitis obliterans with classical interstitial pneumonia)

Die BIP ist durch ein fibrinöses intrabronchioläres Exsudat gekennzeichnet, in dem

auch große einkernige Makrophagen vorkommen. Hinzu kommt eine Infiltration der

interalveolären Septen durch kleine mononukleäre Zellen, sowie auch durch

Plasmazellen und polymorphkernigen Leukozyten. Das fibrinöse intrabronchioläre

Exsudat wird organisiert und durch Granulationsgewebe ersetzt [9].

Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial

pneumonia)

Die Erstbeschreibung einer DIP erfolgte bereits 1965. LIEBOW fand bei 18 Fällen eine

Histologie, die sich klar von der anderer interstitieller Pneumonien unterschied und

auch klinisch unterschieden sich die Fälle von den anderen idiopathischen interstitiellen

Fibrosen. Das Kennzeichen der DIP ist die uniforme und gleichmäßig diffuse

Ansammlung von großen mononukleären Zellen in den Alveolarräumen. Diese Zellen

liegen dicht gedrängt, jedoch kann jede Zelle einzeln abgegrenzt werden. Das

Zytoplasma enthält feine gelb-braune Granula, und lässt sich im Allgemeinen nicht mit

Eisen anfärben. LIEBOW interpretierte diese mononukleären Zellen als granuläre

Pneumozyten, die durch Desquamation von den Alveolardeckzellen hervorgehen [9,

20]. Die These von Liebow, dass es sich bei den intraalveolären Zellen um

desquamierte Pneumozyten Typ II handelt, wurde häufig diskutiert und gilt heute als

widerlegt [21]. Dennoch findet man bei der DIP häufig auch proliferierte Pneumozyten.

Wenn die Läsion nur schwach ausgeprägt ist, sind die Veränderungen peribronchiolär

angeordnet. Die interstitielle Fibrose ist zumeist nur mäßig ausgeprägt. Sie enthält ein

unterschiedlich starkes inflammatorisches Infiltrat aus Lymphozyten, teilweise liegen

die Lymphozyten in Gruppen beieinander und bilden stellenweise Keimzentren. Nicht

selten findet man eine Proliferation der glatten Muskelzellen. Erst in sehr

fortgeschrittenen Fällen stößt man bei der DIP auch auf honigwabigen Umbau, im

Gegensatz zur UIP fehlen aber die fibroblastischen Foci [9, 20].

6

Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP = lymphoid interstitial pneumonia)

Die LIP ist insbesondere durch ausgedehnte lymphozytäre Infiltrationen der Lunge

gekennzeichnet. Das lymphozytäre Infiltrat besteht aus Lymphozyten, Plasmazellen

und Riesenzellen. Die LIP ist in ca. einem Drittel der Fälle mit einem Sjögren-Syndrom

assoziiert, häufig finden sich erhöhte Immunglobuline [9].

Interstitielle Riesenzellpneumonie (GIP = giant cell interstitial pneumonia)

Bei der Riesenzellpneumonie (GIP) liegt ein interstitielles Infiltrat ähnlich dem der UIP

vor, jedoch finden sich zahlreiche große, bizarr geformte mehrkernige Zellen. Teilweise

können diese Riesenzellen eine ganze Alveole ausfüllen. Histomorphologisch erinnert

die GIP an eine Masernpneumonie, kann aber durch die Größe der Zellen, einer

ausgeprägte Phagozytose, dem Fehlen von Einschlusskörperchen sowie der streng

intraalveolären Lage der Riesenzellen unterschieden werden [9].

2.2.2 Klassifikation nach KATZENSTEIN

Die Liebow-Klassifikation wurde 1993 durch KATZENSTEIN modifiziert [19]. Es

sollte eine Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien geschaffen

werden, die für den Kliniker und den Pathologen gleichermaßen praktikabel ist und

gleichzeitig der Begriffsverwirrung entgegenwirken soll. Diese unterscheidet sich in

folgenden Punkten von der Liebow-Klassifikation:

Sowohl die BIP, die LIP als auch die GIP wurden aus der Klassifikation

herausgenommen.

Die BIP wird heute als Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP)

bezeichnet. Hierbei handelt es sich um ein eher primär bronchioläres Geschehen,

welches auf die Alveolarräume übergreift. Sie entspricht also weniger einem

interstitiellen Prozess [19, 22, 23].

Die Entitäten GIP und LIP erscheinen nicht mehr, weil sie nicht mehr als idiopathisch

gelten konnten [19, 22]. Der Riesenzellpneumonie wird als Ursache eine

Hartmetallpneumokoniose zugeschrieben [24]. Die LIP wird eher den

7

lymphoproliferativen Erkrankungen zugerechnet und als lymphoide Läsion der Lunge

bezeichnet. Sie ist häufig mit Immunschwächen assoziiert [19, 22].

Hinzugenommen wurden hingegen zwei Entitäten, nämlich die respiratorische

Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD = respiratory bronchiolitis

with interstitial lung disease), die vermutlich in Zusammenhang mit der DIP steht, und

die neue Entität der nicht-spezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP = non-specific

interstitial pneumonia), unter der die Fälle zusammengefasst werden, die nicht die

Kriterien für eine der anderen spezifischen Erkrankungen erfüllen. Außerdem wurde die

akute interstitielle Pneumonie (AIP = acute interstitial pneumonia) von der Gruppe der

gewöhnlichen interstitiellen Pneumonien abgegrenzt um deutlich zu machen, dass der

Verlauf der einen Gruppe hochakut und der der anderen chronisch-schleichend ist.

Nach KATZENSTEIN werden somit die folgenden 5 Entitäten unterschieden.

Tab. 3: Klassifikation nach KATZENSTEIN Entitäten

- Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia)

- Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial pneumonia)

- Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD =

respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease)

- akute interstitielle Pneumonie (AIP = acute interstitial pneumonia)

- nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP = non-specific interstitial pneumonia)

Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia)

Im Unterschied zur Liebow-Klassifikation sind hier nur UIP-Fälle zulässig, die einen

schleichenden, chronischen Verlauf haben. Daher treten auch ausschließlich zeitlich

fortgeschrittene Formen auf.

Das histologische Bild der UIP zeichnet sich vor allem durch ein heterogenes, nicht-

uniformes Bild aus. Die Läsionen scheinen unterschiedlich alt zu sein. Als Orte akuter

Lungenschädigung gelten die fibroblastischen Foci. Das sind lamellenartige

Fibroblasten-Aggregate, die häufig mit hyperplastischem Epithel überzogen sind. Sie

enthalten nur wenig Kollagen und sind im Lichtmikroskop schon bei geringer

Vergrößerung gut vom umliegenden Gewebe zu unterscheiden. Eine zeitlich ältere

8

Läsion stellt die interstitielle Fibrose dar, die durch eosinophile Kollagenablagerung

gekennzeichnet ist. Das inflammatorische Infiltrat besteht hauptsächlich aus

Lymphozyten, die teils als Keimzentren vorliegen, Plasmazellen, Neutrophile,

Eosinophile sowie Mastzellen. Ein weiteres wichtiges Charakteristikum ist der

honigwabige Umbau, wobei die erweiterten, umstrukturierten Alveolen oft mit Mucus

ausgefüllt sind. Darüber hinaus liegt gelegentlich auch eine Proliferation glatter

Muskelzellen nahe der Alveolen, der respiratorischen Bronchioli bzw. der Gefäße oder

eine Akkumulation von Makrophagen innerhalb der Alveolen ähnlich wie bei der DIP

vor. Diese Veränderungen kommen bunt gemischt nebeneinander vor und wechseln

sich mit gesundem Lungengewebe ab [19, 22, 25].

Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial

pneumonia)

In der Gruppe der DIP wurden von LIEBOW nur idiopathische Fälle beschrieben, so

dass die DIP unverändert von KATZENSTEIN übernommen wurde. Es wird lediglich

herausgestellt, dass die Läsion an allen Stellen offensichtlich gleich alt ist, und in

keinem Fall fibroblastische Foci auftreten [22].

Respiratorische Bronchiolitis mit inerstitieller Lungenerkrankung (RBILD =

respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease)

Eine Neuerung in der Katzenstein-Klassifikation ist die Erweiterung um die RBILD.

Hierbei handelt es sich um ein ähnliches Erscheinungsbild wie bei der DIP. Im

Unterschied dazu findet sich hier jedoch ein fleckförmiger Prozess, der sich vorwiegend

im peribronchiolärem Parenchym abspielt. Die Markophagenanhäufungen liegen fest

akkumuliert in den Alveolen und respiratorischen Bronchioli. Die Wände sind nur in

geringem Ausmaß verdickt und enthalten nur ein spärlich entzündliches Infiltrat.

Außerhalb der fleckförmigen Läsionen findet sich normales Lungengewebe. Die

respiratorische Bronchiolitis wurde zuerst bei Autopsien beschrieben, allerdings haben

diese Veränderungen keine klinischen Auswirkungen gehabt [19, 22, 26]. Es wird

diskutiert, ob die RBILD ein eigenständiges Krankheitsbild oder lediglich ein frühes

Stadium der DIP darstellt [27]. Im Allgemeinen - wie auch in dieser Arbeit - werden die

DIP und die RBILD zusammen betrachtet, zuvor jedoch getrennt dargestellt. Die

RBILD kommt definitionsgemäß nur bei Rauchern vor [6].

9

Akute interstitielle Pneumonie (AIP = acute interstitial pneumonia)

Bei der AIP findet sich eine ausgeprägte interstitielle Fibroblastenproliferation, die zu

einer starken Wandverdickung führt und die Alveolarräume unterschiedlich groß und

teils schlitzartig erscheinen lässt. Es ist nur wenig Kollagen zu sehen, dafür findet man

ein unterschiedlich starkes chronisch-entzündliches Infiltrat. Die AIP präsentiert sich

auffallend gleichförmig, alle Veränderungen scheinen gleich alt zu sein. Häufig

kommen auch Zell-Atypien und Mitosen im hyperplastischen Alveolarepithel vor.

Gelegentlich treten hyaline Membranen auf. Sie entspricht dem histologischen Bild des

diffusen Alveolarschadens (DAD) [8, 23, 28].

Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP = non-specific interstitial

pneumonia)

Der Begriff der NSIP wurde insbesondere für solche Fälle eingeführt, bei denen nicht

alle Kriterien für eine UIP erfüllt waren. Wie der Name NSIP schon sagt, fehlen hier die

spezifischen Veränderungen, die für eine UIP, DIP oder AIP sprechen würden.

Die NSIP ist durch ein fleckförmiges, in sich aber homogenes Bild gekennzeichnet. Die

Läsionen scheinen alle gleich alt zu sein und liegen bevorzugt peribronchiolär. Das

interstitielle Infiltrat besteht zumeist aus Lymphozyten mit unterschiedlich starker

Beimengung von Plasmazellen mit nur wenig Fibrose, was als zellulärer Typ bezeichnet

wird. Beim fibrotischen Typ überwiegt die Fibrose, das entzündliche Infiltrat ist

dagegen nur gering ausgeprägt. Die Alveolen sind oft mit prominenten

Alveolarephithelzellen vom Typ II ausgekleidet.

Darüber hinaus können bei der NSIP auch in sehr geringem Umfang Merkmale der

anderen Gruppen, wie beispielsweise eine intraalveoläre Makrophagenreaktion,

einzelne fibroblastische Foci oder auch vereinzelt BOOP-Herde auftreten [19, 22, 25,

26].

10

Tab. 4: Histologische Kriterien nach KATZENSTEIN Kriterien UIP DIP RBILD AIP NSIP

Verteilung heterogen diffus fleckförmig uniform fleckförmig

Zeitliches Auftreten heterogen uniform uniform uniform uniform

Fibrose ausgeprägt gering gering ausgeprägt variabel

Fibroblastische Foci häufig gering fehlen fehlen möglich

Interst. Entzündung gering fehlen spärlich gering variabel

Honigwaben häufig spärlich fehlen fehlen fehlen

Normale Lunge üblich minimal ausgeprägt fehlt üblich

Keimzentren möglich gering fehlen fehlen möglich

BOOP-Herde fehlen fehlen fehlen fehlen möglich

Makrophagen-

reaktion

gering-

fokal

ausgeprägt

-diffus

peri-

bronchiolär

fehlen gering-fokal

2.2.3 Klassifikation der Arbeitsgruppe American Thorax Society /

European Respiratory Society

Die neueste Klassifikation wurde von der internationalen Arbeitsgruppe der American

Thorax Society und der European Respiratory Society im Jahre 2002 vorgelegt [6].

Ziel dieses interdisziplinären Projektes war es, die Klassifikation für idiopathische

interstitielle Pneumonien zu standardisieren, und die Gruppe der idiopathischen

interstitiellen Pneumonien als Ganzes von anderen Parenchymkrankheiten abzugrenzen

bzw. die einzelnen Subgruppen voneinander zu unterscheiden. Für deren Entwicklung

wurde ein Expertenteam aus Klinikern, Pathologen und Radiologen gebildet, um den

unterschiedlichen Sichtweisen und bestehenden Klassifikationen Rechnung zu tragen

und um eine breite Akzeptanz dieses Konsensus zu erreichen [5, 6, 29, 30].

Da viele Begriffe im Zusammenhang mit den interstitiellen Lungenerkrankungen

missverständlich gebraucht werden, wurden zunächst die Begriffe klar definiert und

einer klinischen Diagnose bzw. einem histologischen Erscheinungsbild zugeordnet.

11

Folgende klinische Entitäten sind in der Klassifikation enthalten: idiopathische

pulmonale Fibrose (IPF), desquamative interstitielle Pneumonie (DIP), respiratorische

Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD), cryptogene organisierende

Pneumonie (COP)/ Synonym: Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

(BOOP), akute interstitielle Pneumonie (AIP), nicht-spezifische interstitielle Pneumonie

(NSIP) und lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP). Tabelle 5 zeigt die

entsprechenden histologischen Erscheinungsbilder [6].

Tab. 5: ATS/ERS-Klassifikation: Gegenüberstellung der histologischen Befunde und

der klinischen Diagnose

Histologisches Erscheinungsbild Klinische Diagnose

Gewöhnliche interstitielle Pneumonie Idiopathische pulmonale Fibrose

Desquamative interstitielle Pneumonie Desquamative interstitielle Pneumonie

Respiratorische Bronchiolitis Respiratorische Bronchiolitis mit

interstitieller Lungenerkrankung

Organisierende Pneumonie Cryptogene organisierende Pneumonie

Diffuser Alveolarschaden Akute interstitielle Pneumonie

Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie

Lymphozytäre interstitielle Pneumonie Lymphozytäre interstitielle Pneumonie

Von der ATS/ERS wurde für die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) zunächst

der Begriff der alveolären Makrophagen-Pneumonie (AMP) bevorzugt. Obwohl die

intraalveoläre Zellansammlung vorwiegend aus Makrophagen besteht und nicht, wie

von Liebow angenommen, aus desquamierten epithelialen Zellen, konnte sich der

Begriff der AMP jedoch nicht durchsetzten [6, 20, 21, 31].

Für den im deutschsprachigen Raum gängigen Begriff BOOP wird von der ATS/ERS

Arbeitsgruppe der Begriff cryptogene organisierende Pneumonie bevorzugt, da der

Name BOOP zu Verwirrungen mit Erkrankungen der Atemwege führen könnte. In die

Klassifikation wurde die COP aufgenommen, weil sie mit anderen Formen der

idiopathischen intersitiellen Pneumonien verwechselt werden kann [6].

Als Differentialdiagnosen zur COP kommen neben der NSIP, DIP und UIP auch der

diffuse Alveolarschaden (DAD = diffuse alveolar damage) in Frage. Dieser ist durch ein

diffuses, uniformes Bild mit ausgeprägtem Wandödem und hyalinen Membranen

12

gekennzeichnet, das dem der AIP entspricht. Jedoch liegt dem DAD eine bekannte

Ursache zugrunde, während die AIP idiopathisch ist [6, 23, 32].

Die NSIP wird zunehmend als eine eigenständige Entität anerkannt, und nicht mehr nur

als Sammeltopf für alle Fälle angesehen, die nur schwer klassifizierbar sind. Im

Gegenteil schafft die ATS/ERS-Klassifikation für die Rarität, dass sich ein Fall

überhaupt nicht zuordnen lässt, die diagnostische Hintertür der unklassifizierbaren

idiopathischen Pneumonie [6].

Die LIP, die von KATZENSTEIN mit dem Hinweis auf lymphoproliferative

Erkrankungen nicht mit in ihre Klassifikation übernommen wurde, erscheint in der

ATS/ERS-Klassifikation erneut, da sie in seltenen Fällen als idiopathische Variante

vorkommt [6].

2.3 Klinische Manifestation

2.3.1 Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF)

Für die Diagnose einer IPF ohne Vorliegen eines histologischen Befundes hat die ATS-

Arbeitsgruppe 4 Haupt- und 4 Nebenkriterien definiert. Die Hauptkriterien sind: 1.

Ausschluss von anderen bekannten Ursachen wie Medikamente, Umwelteinflüsse und

Kollagenosen, 2. Restriktion und eingeschränkter Gasaustausch in den

Lungenfunktionstests, 3. retikuläre Veränderungen und minimale milchglasartige

Veränderungen im HRCT sowie 4. eine TBB oder BAL, die auf keine andere alternative

Diagnose hinweisen. Nebenkriterien sind ein Alter von über 50 Jahren, schleichender

Beginn ohne Hinweis auf eine andere Erkrankung, Dauer der Symptome von über 3

Monaten und inspiratorisches Knistern bei der Auskultation [6]. Symptome sind dabei

insbesondere Husten und Dyspnoe, häufig auch Trommelschlegelfinger und seltener

Gelenkbeschwerden. Die Prognose ist schlecht, nur wenige Patienten sprechen gut auf

die Therapie an [22, 33, 34, 35, 36, 37, 38].

13

2.3.2 Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)

Die DIP ist ebenfalls eine chronisch verlaufende Erkrankung. Die Patienten sind etwa

10 Jahre jünger als die IPF-Patienten, stellen sich aber mit ähnlichen Symptomen,

nämlich Dyspnoe und Husten vor. Es werden auch Zyanose, Uhrglasnägel und

Trommelschlegelfinger beobachtet. Zumeist handelt es sich bei den Patienten um

Raucher. Im Röntgenbild sind retikuläre oder retikulo-noduläre und milchglasartige

Veränderungen zu sehen. Im Allgemeinen sprechen diese Patienten gut auf eine

Steroid-Therapie an, eine Vollremission ist möglich [5, 19, 20, 22, 27, 35].

2.3.3 Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung

(RBILD)

Im Unterschied zur DIP sind bei der RBILD alle Patienten Raucher. Männer sind

doppelt so häufig betroffen wie Frauen, wobei das Durchschnittsalter noch unter dem

der DIP liegt. Die Symptome sind bei den meisten Patienten nur geringfügig vorhanden,

können jedoch auch stark ausgeprägt sein. Es liegen dann zumeist eine Dyspnoe, die

langsam zugenommen hat, und ein neu aufgetretener bzw. veränderter Husten vor,

wobei weitere Hypoxiezeichen fehlen. Die Röntgenbilder zeigen fein-retikuläre oder

noduläre Verschattungen bei normalem Lungenvolumen. Nach Aufhören des

Zigarettenkonsums kommt es gewöhnlich zu einer Rückbildung der Symptome,

ansonsten können diese gut mit Steroiden therapiert werden [5, 22, 27, 39, 40, 41].

2.3.4 Akute interstitielle Pneumonie (AIP)

Die AIP ist eine fulminant verlaufende Form mit schnell zunehmender Dyspnoe, Husten

und Zyanose, die zuvor gesunde Patienten aller Altersgruppen betrifft. Voran geht oft

eine grippeähnliche Krankheit, dann tritt starker Husten mit Fieber und Dyspnoe auf.

Von einer AIP sollte nur dann gesprochen werden, wenn zuvor alle möglichen Ursachen

einer Lungenschädigung, wie hohe Sauerstoffkonzentrationen, virale Pneumonien oder

Medikamentennebenwirkungen ausgeschlossen worden sind, um die AIP gegen ein

ARDS abzugrenzen. Im Röntgenbild entwickeln sich schnell diffuse, bilaterale Infiltrate

[5, 8, 19, 23, 29].

14

2.3.5 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)

Patienten mit einer NSIP stellen sich ebenfalls mit Dyspnoe und produktivem Husten

vor. Die Patienten sind im Vergleich mit der IPF um 8 bis 10 Jahre jünger und hier

herrscht eine ausgewogene Geschlechtsverteilung. Die Beschwerden können subakut

einsetzen oder schleichend zunehmen. Die häufigste Veränderung in den

Thoraxaufnahmen sind bilaterale fleckige Verdichtungen oder ähnliche Befunde wie bei

der IPF. Die Prognose ist nicht schlecht, die meisten Symptome verschwinden unter

Steroid-Therapie ganz oder bleiben stabil, falls es sich um den zellulären Typ handelt.

Der fibrotische Typ steht bezüglich der Prognose zwischen der zellulären NSIP und der

IPF [26, 34, 37, 38, 41, 42, 43, 44].

2.3.6 Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP)

Klinisch beginnt die BOOP häufig mit grippeähnlichen Symptomen, die sich unter

Antibiotikatherapie nicht bessern, gefolgt von Husten, zunehmender Dyspnoe,

Gewichtsverlust, Arthralgien und Fieber. Die Patienten sind im Mittel 50 Jahre alt, es

besteht kein Geschlechtsunterschied. Typisch sind bilaterale fleckförmige Infiltrate, die

die Lokalisation wechseln können. Außerdem treten auch flächigere Verdichtungen und

retikuläre Infiltrate auf. Die meisten Patienten genesen unter Steroiden vollständig, aber

nach zu frühem Absetzten kommt es zu Remissionen [15, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52].

2.3.7 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP)

Die Gruppe der LIP lässt sich in vier Untergruppen aufteilen: zum einen kann die LIP

mit Kollagenosen assoziiert sein, zum anderen mit Immunschwäche, mit bestimmten

weiteren Krankheiten oder auch idiopathisch sein. Die Patienten sind im Schnitt 56

Jahre alt, klagen über unproduktiven Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen und

Gewichtsverlust. Röntgenologisch sind fleckige bilaterale Infiltrate oder

retikulonoduläre Verschattungen zu sehen. Der klinische Verlauf ist unterschiedlich:

etwa gleich viele Patienten genesen, bleiben stabil oder versterben. Tritt eine LIP bei

HIV-postitiven Kindern auf, so ist dies als Manifestation von AIDS anzusehen [6, 25,

53, 54].

15

Tab. 6: Übersicht klinische Kriterien der einzelnen Entitäten

Diagnose Klinische Zeichen

IPF - Lungenfunktion: restriktive Veränderungen

- HRCT: retikuläre Veränderungen, wenig Milchglas

- Alter > 50 Jahre, Symptomdauer > 3 Monate

- Husten, Dyspnoe, Trommelschlegelfinger

- Schlechte Prognose, schlechtes Steroidansprechen

DIP - eher jüngere Patienten

- ähnliche Symptome wie IPF

- Zigarettenraucher

- Ansprechen auf Steroid-Therapie

RBILD - immer Zigarettenraucher

- ♂:♀ = 2:1

- milde Symptomatik

- Nikotinkarenz bringt Besserung

AIP - plötzliches Einsetzen von Husten, Dyspnoe, Zyanose bei sonst

Gesunden

- Bild wie ARDS ohne bekannte auslösende Noxe

NSIP - subakuter Verlauf mit Dyspnoe, produktiver Husten

- gemischtes Kollektiv

- Ansprechen auf Steroid-Therapie

BOOP - grippeähnliche Symptome, dann Husten, Dyspnoe, Arthralgien,

Fieber

- 50 Jahre, ♂:♀ = 1:1

- günstige Prognose

LIP - Durchschnittsalter 56 Jahre

- unproduktiver Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen, Gewichtsverlust

- variabler Verlauf

16

3. Methodik

3.1 Patientengut

Aus der Dokumentation der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der

Ruhr-Universität Bochum wurden alle Fälle interstitieller Pneumonien und

Lungenfibrosen herausgesucht, die aus der Ruhrlandklinik Essen im Zeitraum von 1993

bis 2000 zur histologischen Begutachtung eingeschickt wurden. Wir wählten nur

Patienten aus, die sich zur Diagnosefindung bzw. Diagnosesicherung einer offenen

Lungenbiopsie unterziehen mussten und schlossen Fälle mit transbronchialen Biopsien

oder Lappenresektionen aus. Ebenso wurden von vornherein solche Fälle

ausgeschlossen, bei denen auf dem Anforderungsschein eine mögliche Ätiologie der

Erkrankung dokumentiert war. Stellte sich erst bei der Durchsicht der Krankenakten im

Nachhinein eine Ursache für die Erkrankung heraus, so wurden diese Fälle als

sekundäre Läsionen zusammengefasst.

Schnitte von allen vorhandenen Blöcken wurden mindestens mit Hämatoxylin-Eosin

(HE) gefärbt, daneben wurde zumindest ein Schnitt in der Elastica-van-Giesson-

Färbung, Periodic-Acid-Schiff-Färbung und Berliner-Blau-Färbung angefertigt und

untersucht. Zum Nachweis bzw. Ausschluss einer Langerhanszell’ Histiozytosis wurden

routinemäßig bei klinischem bzw. histologischem Verdacht immunhistochemische

Markierungen mit monoklonalen Antikörpern gegen CD 1a und S-100-Protein (DAKO

Hamburg) nach der ABC-Methode durchgeführt.

3.2 Histologische Auswertung

Die Präparate wurden aus dem Archiv des Pathologischen Institutes herausgesucht.

Meistens waren die HE-, Elastica-van-Giesson-, und Periodic-Acid-Schiff-Färbung

vorhanden. Bei Bedarf wurden neue Schnitte angefertigt. Zur Begutachtung lag jeweils

ausreichend viel Lungengewebe mit ein bis vier Lungenkeilen, im Durchschnitt 1,4

Keile vor. Die Keile wurden bis auf Ausnahmen aus der Lingula, S8 oder S9

entnommen.

Anschließend wurden die Präparate unter dem Lichtmikroskop betrachtet und anhand

der Klassifikation nach Katzenstein [5, 6, 19, 22] eingeteilt. Die erste histologische

17

Bewertung erfolgte ohne Kenntnis klinischer Angaben über die jeweiligen Patienten.

Falls bei der ersten Durchsicht keine sichere Zuordnung möglich war, erfolgte die

Benennung von Differentialdiagnosen und eine erneute Bewertung in Kenntnis der

klinischen Befunde.

Auf die exakte Klassifikation gemäß der Einteilung nach Katzenstein wurde größte

Sorgfalt angewandt.

Nach der Aufarbeitung der klinischen Daten wurden die Proben erneut betrachtet und in

Zusammenschau der klinischen Befunde die Diagnose überprüft und teilweise geändert.

Um die Verlässlichkeit der histologischen Diagnose zu beschreiben, wurden die

Schnitte zusätzlich mit den Begriffen „sicher“, „am ehesten“ und „möglich“

beschrieben.

3.3 Datenerhebung

Die Krankenakten wurden im Archiv der Ruhrlandklinik vollständig und einheitlich

durchgesehen und die Daten mit Hilfe des Statistikprogrammes SPSS Version 10.0

erfasst. Weiterhin kam die Patientenkartei der Ambulanz zur Auswertung, sofern die

Patienten im Anschluss an den stationären Aufenthalt weiterhin zu ambulanten

Kontrollen erschienen. Waren die Patienten bei einem niedergelassenen Arzt in

weiterer Betreuung, so wurden Verlaufsdaten durch telefonische Anfragen erhoben. Um

die Überlebenszeiten auch bei Patienten berechnen zu können, deren Krankengeschichte

nicht weiter zu verfolgen war, wurden teilweise auch Informationen über die jeweiligen

Krankenkassen gesammelt.

Anschließend erfolgte eine fallspezifische Durchsicht aller Daten zusammen mit Prof.

Dr. Costabel, Ruhrlandklinik Essen, zur Überprüfung der Plausibilität der

histologischen bzw. klinischen Diagnose. Es wurden zunächst die klinischen Angaben

durchgesehen, insbesondere im Hinblick auf die Anamnese, Röntgenbilder, die BAL,

und den Krankheitsverlauf. Es wurde viel Wert darauf gelegt, mögliche Ursachen für

die Lungenveränderungen zu finden.

18

Die Krankheitsverläufe wurden zuletzt zusammen mit Prof. Costabel unter

Berücksichtigung aller Informationen in die Kategorien „Vollremission“, „besser“,

„stabil“, „schlechter“, und „Patient verstorben“ unterteilt.

3.4 Auswertung der Daten

Die Auswertung der Daten erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS 11.0 für

Windows.

Statistische Beratungen fanden vor Beginn und nach Abschluss der Datenerfassung am

Institut für Biomathematik der Ruhr-Universität Bochum statt.

Zur Darstellung der Daten wurden übliche Verfahren der deskriptiven Statistik

verwendet (Häufigkeitsverteilungen, Mittelwert, Standardabweichung,

Variationsbreite). Weiterhin kamen die Varianzanalyse ANOVA, der t-Test, der Chi-

Quadrattest und das Kaplan-Meier-Verfahren mit Log-Rank Test für die Erstellung der

Überlebenskurven zur Anwendung.

19

4. Ergebnisse

4.1 Darstellung des Gesamtkollektivs

4.1.1 Allgemeines

Basierend auf einer Datenbankrecherche wurden in den Jahren von 1993 bis 2000 103

Patienten mit der Diagnose interstitielle Pneumonie bzw. Lungenfibrose gefunden.

Davon wurden 11 Patienten aus folgenden Gründen direkt ausgeschlossen: 3 Patienten

hatten ein Adeno-Carzinom, eine Patientin hatte eine Neurofibromatose und ein

weiterer Patient eine Asbestose. Bei 6 Patienten stellte sich heraus, dass das Kriterium

der offenen Lungenbiopsie nicht erfüllt war. Davon war bei 4 Patienten eine

Lobektomie und bei 2 Patienten eine transbronchiale Biopsie durchgeführt worden. Es

blieben also 92 Fälle, die histologisch untersucht und deren klinische Daten erhoben

wurden. Sie stellen das Gesamtkollektiv dar. Aus dem Gesamtkollektiv waren bei 4

Patienten die Veränderungen nicht interstitiell, hierbei handelte es sich um 3 eitrige

Pneumonien und eine idiopathische reine Bronchiolitis obliterans.

Bei der Gesamtbetrachtung aller Aspekte ließ sich bei 8 Patienten eine Ursache für die

Fibrose finden: ein Fall mit Zustand nach Knochenmarkstransplantation und ein Fall mit

nachgewiesenen Asbestkörperchen in der BAL mit jeweils NSIP-ähnlichen Histologie,

einer mit großbullösem Emphysem (BOOP-ähnliche Histologie), einer mit assoziierter

Colitis ulcerosa (BOOP-ähnliche Histologie), einer Leber-Zirrhose (BOOP-ähnliche

Histologie), eine rheumatische Arthritis (AIP-ähnliche Histologie), einer mit

assoziiertem Jo-1-Antikörper-Syndrom (UIP-ähnliche Histologie), und ein Fall, der in

Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern gesehen werden muss (UIP-

ähnliche Histologie). Diese Fälle werden als sekundäre Pneumonien bezeichnet.

Außerdem lag bei 10 Patienten eine EAA und bei 7 Patienten eine HX vor.

Nachdem alle Informationen zusammengetragen waren, wurden klinisch folgende

Diagnosen gestellt: 27 Fälle mit UIP, 6 mit RBILD, 3 mit DIP, 14 mit NSIP, 10 mit

BOOP und 3 mit LIP, insgesamt also 63 Fälle nach der ATS-Klassifikation.

20

nicht interstitiell

nicht idiopathisch

HXEAALIPBOOP

NSIPDIP

RBILDIPF

n 30

20

10

0

4

87

10

3

10

14

3

6

27

Abb. 1: Häufigkeitsverteilung der klinischen Diagnosen

Vom Gesamtkollektiv kamen 57 (62%) Patienten zur ambulanten Nachuntersuchung,

von ihnen stehen detaillierte Verlaufsdaten zur Verfügung.

Eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden erhielten 26 (28,3%) Patienten schon bei

Aufnahme, 62 (67,4%) bei Entlassung. Nur zwei Patienten waren bei Aufnahme mit

Azathioprin therapiert, bei Entlassung waren es 15.

4.1.2 Histologische Untersuchungen

Bei der alleinigen pathologisch-anatomischen Beurteilung der Biopsien ohne Kenntnis

der klinischen Angaben wurden 31 Fälle mit UIP, 14 mit RBILD, 3 mit DIP, 1 mit AIP,

21 mit NSIP, 13 mit BOOP, 3 mit LIP, 3 mit Histiozytosis X klassifiziert sowie jeweils

ein Fall mit einer chronisch granulomatösen und fibrosierenden Bronchiolitis, einer mit

einer eitrig abszedierend-chronischen organisierenden Pneumonie und einer mit einer

bronchiolären Fibrose mit eitrig chronischer und organisierender Pneumonie gefunden.

Unter zusätzlicher Berücksichtigung der Vorgeschichte, der klinischen Befunde, des

Verlaufes und ggf. zusätzlicher immunhistochemischer Untersuchungen wurde die

Gesamtbeurteilung modifiziert: es zeigten sich 29 Fälle mit UIP, 10 mit RBILD, 3 mit

21

DIP, 1 mit AIP, 20 mit NSIP, 12 mit BOOP, 3 mit EAA, 3 mit LIP, 7 mit HX, und die

drei nicht interstitiellen Läsionen.

Tab. 7: Gegenüberstellung histologische und klinische Diagnosen

Diagnose 1. Diagnose(n) 2. Diagnose(n) Klin. Diagnose(n)

UIP 31 29 27

RBILD 14 10 6

DIP 3 3 3

NSIP 21 20 14

BOOP 13 12 10

AIP 1 1 0

LIP 3 3 3

Histiozytosis X 3 7 7

EAA 0 3 10

Nicht interstitiell 3 3 4

Sekundäre Läsion 0 1 8

In den Gruppen der ATS-Klassifikation entsprach die Histologie jeweils der klinischen

Diagnose. Ausnahmen waren jedoch 2 Fälle mit der klinischen Diagnose BOOP und

RBILD-ähnlicher Histologie. Von den 10 EAA-Fällen (klinische Diagnosen) waren bei

der ersten histologischen Untersuchung 2 als UIP, 2 als RBILD, 5 als NSIP und 1 als

BOOP klassifiziert worden, bei der zweiten verblieben die 2 RBILD und die 5 NSIP-

Fälle. Bei 3 Fällen konnte histologisch bei gewissenhafter Durchsicht doch einzelne

Epitheloidzellaggregate bzw. Granulome gefunden werden, die die Diagnose einer EAA

gestatteten. Bei 4 RBILD-ähnlichen Fällen zeigten die CT’s eindeutig eine Histiozytosis

X. Diese Fälle wurden bei der zweiten Begutachtung als möglicherweise Histiozytosis

X eingestuft, wenn auch die immunhistochemischen Untersuchungen nur bei einem Fall

schwach positiv waren. Zu den 3 nicht interstitiellen kommt zusätzlich ein vierter Fall,

bei dem sich histologisch das Bild einer eitrigen Bronchiolitis zeigte, die fokal

obliterativ und teilweise mit einer BOOP vereinbar war, die klinische

Befundkonstellation aber für eine nicht interstitielle Läsion sprach, so dass hier klinisch

22

Befundkonstellation aber für eine nicht interstitielle Läsion sprach, so dass hier klinisch

von einer reinen Bronchiolitis obliterans ohne organisierende Pneumonie ausgegangen

wurde. Unter der Gruppe der sekundären Läsionen subsummieren sich 2 Fälle mit einer

UIP-ähnlichen, 2 mit einer NSIP-ähnlichen, 3 mit einer BOOP-ähnlichen und 1 mit

einer AIP-ähnlichen Histologie.

Die Beurteilungssicherheit der histologischen Diagnose wurde in drei Kategorien

beschrieben: „sicher“, „am ehesten“ und „möglich“. Am häufigsten wurde die

Kategorie „sicher“ vergeben, nämlich bei 67,4% (n=62). „Am ehesten“ wurde bei

23,9% (n=22) verwendet und „möglich“ bei 8,7% (n=8). Dabei war die Diagnose der

UIP am wenigsten problematisch. 96,3% wurden mit „sicher“ bewertet, bei der HX

hingegen gar kein Fall. Bei der RBILD wurden 66,7% als sichere Diagnose eingestuft,

bei der DIP und LIP 33,3% und bei der NSIP 42,9%, bei der BOOP und EAA jeweils

7%.

nicht interstitiell

nicht idiopathisch

HXLIPEAABOOP

NSIPDIPRBILD

UIP

n 30

20

10

0

Sicherheitskategorie

möglich

am ehesten

sicher

Abb. 2: histologische Beurteilungssicherheit in Bezug auf die klinische Diagnose

23

4.1.2.1 Gewöhnliche interstitielle Pneumonie

Das histologische Bild der UIP-Fälle zeichnet sich bei schwacher Vergrößerung durch

ein ausgesprochen heterogenes Bild aus. Die Läsionen sind fleckförmig und scheinen

unterschiedlich alt zu sein. Es gibt Zonen mit ausgeprägter interstitieller Fibrose, die

hauptsächlich aus eosinophilem Kollagen besteht und zellarm ist. Als aktive Zentren

sind fibroblastische Foci zu sehen. Ferner findet man interstitiell eine spärliche

Entzündungsreaktion und eine Hyperplasie glatter Muskulatur, insbesondere in der

Nähe respiratorischer Bronchioli und als vaskuläre Intima- bzw. Mediaproliferation. In

allen Fällen konnte ein honigwabige Umbau, Schleimstau, aber auch das Vorliegen von

Anteilen „gesunder“ Lunge gesehen werden.

Abb. 3: UIP; heterogenes Erscheinungsbild mit Fibrose, honigwabigem Umbau und

Schleimstau (HE, 50x)

24

Bei stärkerer Vergrößerung sind die Veränderungen deutlicher sichtbar. Die

fibroblastischen Foci fallen jedoch bereits in kleineren Vergrößerungen auf.

Abb. 4: UIP; Nachweis mehrerer fibroblastischer Foci sowie eines geringen

fleckförmigen Rundzellinfiltrates (HE, 100x)

Die fibroblastischen Foci bestehen aus glatt begrenzten polsterförmigen

Fibroblastenproliferationen. Dazwischen findet sich reichlich Kollagen. Die Foci sind

lumenwärts mit hyperplastischem Alveolarepithel überzogen.

25

Abb. 5: UIP; fibroblastischer Focus mit typischen Merkmalen: Fibroblasten, Kollagen

und hyperplastisches Epithel (HE, 200x)

Die für die UIP typischen Honigwaben werden in unterschiedlicher Ausprägung

gefunden. Sie bestehen aus erweiterten, mit bronchiolärem Epithel ausgekleideten

Alveolen, deren Wände fibrotisch verdickt sind. Innerhalb der Erweiterungen lagert sich

eingedickter Schleim ab, der Makrophagen und neutrophile Granulozyten enthält.

26

Abb. 6: UIP; honigwabiger Umbau mit bronchiolärer Metaplasie (PAS, 100x)

Der Hauptbestandteil der Entzündungsreaktion sind kleine Lymphozyten. Sie liegen

zumeist verstreut, können aber auch stellenweise angehäuft sein oder sogar

Keimzentren bilden. Im Infiltrat kommen auch Neutrophile, Plasma- und Mastzellen

vor.

27

Abb. 7: UIP; Infiltration des Interstitiums mit Lymphozyten (HE, 200x)

Ausschlusskriterium für das Vorliegen einer UIP sind epitheloidzellige Granulome.

28

4.1.2.2 Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung

Bei der RBILD zeigt sich ein fleckförmiger Prozess mit milder interstitieller Fibrose.

Innerhalb der erweiterten Alveolen und respiratorischen Bronchioli liegen pigmentierte

Makrophagen. Abgesehen von diesen Läsionen ist das übrige Lungenparenchym normal

aufgebaut.

Abb. 8: RBILD;

typischen Veränderungen:

fleckförmige

Makrophagenansammlung

mit begleitender

leichtgradiger Fibrose

ohne Umbau (HE, 100x)

Abb. 9: RBILD; dicht

gedrängt liegende

Makrophagen mit fokaler

Betonung (HE, 100x)

29

Abb. 10: RBILD; die

Makrophagen sind

bräunlich pigmentiert

(HE, 400x)

Abb. 11: RBILD;

Die Makrophagen sind in

der Berliner Blau Färbung

deutlich positiv (Fe, 400x)

30

4.1.2.3 Desquamative interstitielle Pneumonie

Im Unterschied zur RBILD ist die DIP ein diffus-uniformer Prozess. Die interstitielle

Reaktion ist ebenfalls nur mild, die Entzündungsreaktion ist nur minimal ausgeprägt. In

den Alveolen liegen Makrophagen. Es kann eine Alveolarepithelproliferation vorliegen,

ebenso ein honigwabiger Umbau. Fibroblastische Foci fehlen.

Abb. 12: DIP; diffuse,

uniforme Ausbildung

der intraalveolären

Makrophagen-

ansammlungen, dieses

Bild zeigt sich in allen

Lungenabschnitten in

ähnlicher Form (HE,

50x)

Abb. 13: DIP; in der

stärkeren

Vergrößerung erkennt

man dichte

intraalveoläre

Makrophagen-

aggregate sowie ein

geringes interstitielles

Infiltrat aus

Lymphozyten (HE,

200x)

31

4.1.2.4 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie

Histologisch gesehen kommt eine NSIP in Frage, wenn typische Veränderungen der

anderen Kategorien fehlen. Daher gibt es keine klare histologische Definition. Im

Allgemeinen handelt es sich jedoch um einen zeitlich uniformen Prozess. Die Läsion

kann fleckförmig sein, die Fibrose und die Entzündung haben wechselnd starke Anteile,

eine reine Fibrose ist jedoch selten. Je nach Überwiegen unterteilt man zwischen

zellulären Formen mit nur geringem Fibroseanteil und fibrotischen Formen mit

geringen entzündlichen Anteilen sowie Mischformen mit gleich starker Ausprägung

entzündlicher und fibrotischer Komponenten. Es kommen auch Abschnitte mit gesunder

Lunge vor. Fakultativ können auch fibroblastische Foci vorkommen, aber sie sind

jedoch niemals zahlreich. Ebenfalls können eine intraalveoläre

Makrophagenakkumulation, BOOP-Herde, Keimzentren oder eine

Alveolarzellhyperplasie auftreten. Ein honigwabiger Umbau kann ebenfalls auftreten,

kommt in der Regel aber nicht vor.

Abb. 14: NSIP;

uniformer Prozess, der

gleichförmig an

unterschiedlichen

Schnittstellen zu finden

ist. Hier ist die

fibrotische Komponente

deutlich, es treten aber

auch vereinzelt

Keimzentren auf.

Honigwabiger Umbau

fehlt. (HE, 50x)

32

Abb. 15: NSIP; fibrotische

Form, deutlich sind hier

das kubisch

transformierte

Alveolarepithel und ein

geringes

lymphoplasmazelluläres

Infiltrat mit einzelnen

eosinophilen

Granulozyten zu sehen.

(HE, 200x)

Abb. 16: NSIP;

Detailaufnahme mit

intraalveolärer

Ansammlung von Schleim

mit eingelagerten

Makrophagen und

entzündlichem Infiltrat

ohne honigwabigen

Umbau. (HE, 200x)

33

4.1.2.5 Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

Mikroskopisch erkennt man eine organisierende Pneumonie an Granulationsgewebe,

das sich über die Bronchioli respiratorii, die Ductus alveolares bis in den Alveolen

hinein erstreckt. Diese intraluminalen Läsionen mit einem Infiltrat aus Bindegewebe,

Fibroblasten, Plasmazellen sowie Histiozyten grenzen an normales Lungengewebe.

Eine entzündliche Komponente ist lediglich milde ausgeprägt, ebenso die interstitielle

Reaktion. Die Granulationsgewebspröpfe sind alle gleichen Alters. Es kommen

Alveolarmakrophagen mit schaumigem Zytoplasma vor. Gegen die Diagnose BOOP

spricht das Vorliegen von ausgeprägter interstitieller Fibrose, Granulomen, Nekrosen

oder einer Vaskulitis. Insgesamt dominieren die intraluminalen Vorgänge.

Abb. 17: BOOP; in der Elastica-Van Giesson Färbung hebt sich das intraluminale Granulationsgewebe besonders gut von der Umgebung ab. (EvG, 50x)

34

Abb. 18: BOOP; die

Ductus alveolares sind

angefüllt mit einem

herdförmig entwickelten

Granulationsgewebe,

daneben besteht im

Interstitium ein

begleitendes Infiltrat.

Links unten sind Reste

des Bronchiolusepithels

zu sehen. (HE, 100x)

Abb. 19: BOOP;

erstreckt sich

Granulationsgewebe von

einem Alveolus durch

die Kohn’schen Poren

zum benachbarten

Alveolus, entstehen

derartige sanduhr- oder

schmetterlingsähnlichen

Formen. (HE, 200x)

35

4.1.2.6 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie

Kennzeichnend für die LIP ist die dichte interstitielle lymphozytäre Infiltration. Hinzu

kommen häufig Lymphfollikel bzw. Keimzentren. In dem zellulären Infiltrat der

Alveolarwände kommen auch Plasmazellen und Histiozyten vor. Im Unterschied zur

BOOP spielen hier die intraluminalen Veränderungen nur eine untergeordnete Rolle,

jedoch können auch hier Makrophagenansammlungen vorkommen. Meistens liegt eine

Hyperplasie der Alveolarepithelzellen vor. Eher selten sind Architekturstörungen wie

ein honigwabiger Umbau oder nicht-nekrotisierende Granulome. Im Gegensatz zum

Lymphom kommen keine Lymphoblasten vor.

Abb. 20: LIP; hier sind Keimzentren und eine mäßig ausgebildete interstitielle Fibrose

zu sehen. (EvG, 50x)

36

Abb. 21: LIP; dieses Bild zeigt die Alveolarzellhyperplasie wie sie bei der LIP häufig

anzutreffen ist.

37

4.1.3 Anamnese

Im Gesamtkollektiv lag das Alter der Patienten bei Aufnahme zwischen 25 und 76, im

Mittel bei 53,3 Jahren. Die Geschlechtsverteilung insgesamt ist annähernd 2:3 (37

weibliche, 55 männliche Patienten). Das Durchschnittsalter der Frauen betrug 51,6

Jahre, das der Männer 54,5 Jahre.

Abb. 22: Altersverteilung bei den Frauen im Gesamtkollektiv

Abb. 23: Altersverteilung bei den Männern im Gesamtkollektiv

Alter (Jare)

706560555045403530

10

8

6

4

2

0

Std.abw. = 10,46 Mittel = 52

N = 37,00

Alter (Jahre)

7570656055504540353025

14

12

10

8

6

4

2

0

Std.abw. = 11,88 Mittel = 55

N = 55,00

38

Die Patienten stellten sich meist mit Dyspnoe (n=80, 86,9%) und Husten (n=63, 68,5%)

als Hauptsymptomen vor. Dabei bestand die Dyspnoe im Mittel seit 25,8 Monaten, der

Husten seit 25 Monaten. Auffällig war ein Unterschied beider Geschlechter. Während

bei den Frauen die Dyspnoe seit 42,6 Monaten und der Husten seit 36,1 Monaten

bestanden, lagen diese Werte mit 14,7 Monaten Dyspnoe bzw. 16,8 Monate Husten bei

den Männern vor der Aufnahme deutlich niedriger.

Abb. 24: Verteilung der verschiedenen Grade von Dyspnoe im Gesamtkollektiv

Ruhedyspnoestärkere Belastung

mittlere Belastungleichte Belastung

keine Dyspnoe

% 50

40

30

20

10

0

7

12

23

46

13

39

Abb. 25: Verteilung der Symptome Husten und Auswurf im Gesamtkollektiv

Über Müdigkeit klagten 44 Patienten (47,8%), 43 (46,7%) über Leistungsverlust.

Weitere körperliche Beschwerden waren Thoraxschmerzen (n=16, 17,4%) oder

Druckgefühl im Thoraxbereich (n=8, 8,7%), Gelenkbeschwerden (n=15, 16,3%),

Temperatur über 37,5°C (n=17, 18,5%), ungewollter Gewichtsverlust (n=21, 22,8%)

sowie ein grippaler Infekt zu Beginn der Erkrankung (n=26, 28,3%). Im

Gesamtkollektiv waren 57 (62%) Patienten Raucher, im Schnitt mit 15,15 pack-years.

Bei 33 Patienten (35,9%) war eine Allergie bekannt. Der durchschnittliche BMI beträgt

26,26 kg/m².

Bei der Umfeldanamnese gaben 18 Patienten an, Vögel innerhalb der Wohnung zu

halten oder früher gehabt zu haben (19,6%), davon 6 Patienten mit EAA, nur 4

Patienten in der Gruppe der IIP gaben aktuelle Vogelhaltung an (siehe S. 92). Insgesamt

8 Patienten hatten Kontakt zu Vögeln außerhalb der eigenen Wohnung (8,7%), davon 4

Patienten mit EAA. 9 Patienten hielten andere Haustiere wie Hunde, Katzen oder Fische

(9,8%).

Bei der Frage nach den Vorerkrankungen wurden die folgenden tabellarisch

aufgeführten Krankheiten angegeben:

produktiver HustenReizhusten + Auswurf

Reizhustennur Auswurf

kein Hustenfehlend

% 30

20

10

0

16

25

27

7

24

40

Tab. 8: Anamnestisch bekannte Vorerkrankungen im Gesamtkollektiv

Vorerkrankung n %

Lungenentzündung 22 23,9

chronische Bronchitis 16 17,4

Hypertonus 9 9,8

Tuberkulose

Harnwegsinfektion

Diabetes mellitus

6 6,5

Asthma bronchiale

Struma

5 5,4

Herzinfarkt

Ulcus ventriculi/duodeni

Hämorrhoiden

4 4,3

Migräne

Bandscheibenvorfall

benigne Prostatahyperplasie

Nephrolithiasis

Varizen

3 3,3

Lungenemphysem

Apoplex

Herzrhythmusstörungen

Leberzirrhose

Hypotonie

Ovarialzysten

Raynaud-Syndrom

2 2,2

Hinzu kommen noch jeweils ein Fall (1,1%) von Lungenembolie, Schrumpfniere,

Colitis ulcerosa, Mageneingansinsuffizienz Schilddrüsenkarzinom, Exanthem an den

Beinen unklarer Genese, andere chronische Kopfschmerzen, Kyphoskoliose, vaginale

Candida-Infektion, Polyarthritis, Gynäkomastie, Duypytren-Kontraktur, Marfan-

Syndrom, Heberden-Arthrose, Hepatitis B, Aortenaneurysma, Psychosyndrom,

periphere arterielle Verschlusskrankheit, Gastritis, idiopathische Thrombozytopenie,

Herzfehler, Hyperuricämie, Gürtelrose, Onychomykose, rheumatoide Arthritis, Malaria,

41

Herzinsuffizienz, Urothel-Karzinom, Polyneuropathie, Darmfistel, Psoriasis, koronare

Herzkrankheit, Impingement-Syndrom, Prostatakarzinom, Osteoporose, Alkohol-

Abusus, Niereninsuffizienz, Kolon-Karzinom, Hypersplenismus und ein Patient mit

einem Ikterus in der Vorgeschichte.

Abb. 26: Anamnese des Gesamtkollektivs

4.1.4 Klinische Untersuchungen

Bei der Inspektion waren bei 22 Patienten (23,9%) Uhrglasnägel, bei 16 Patienten

(17,4%) Trommelschlegelfinger und bei 14 (15,2%) eine Zyanose auffällig.

Auskultatorisch war bei 60 Patienten (65,2%) ein inspiratorisches Knisterrasseln

vorhanden.

RaucherAllergie

GelenkbeschwerdenThoraxschmerzen

LeistungsverlustMüdigkeit

% 70

60

50

40

30

20

10

62

36

1617

4748

42

Abb. 27: Synopsis der klinischen Befunde im Gesamtkollektiv

Im Routine-Blutbild waren - über das gesamte Kollektiv gesehen - alle Parameter außer

der BSG im Normbereich. Diese wurde mit im Mittel 35,57 mm/h gemessen.

Röntgen-Thoraxaufnahmen waren von 85 Patienten (92,4%) dokumentiert, von denen 2

keine (2,2%), 23 diskrete (25%) und 59 deutlich (64,1%) pathologische Veränderungen

aufwiesen. 21 Patienten (21,8%) zeigten noduläre, 23 (25%) retikuläre, 11 (11,9%)

retikulo-noduläre und 16 (17,3%) streifige Veränderungen. Ein milchglasartiges Muster

war nur bei 2 UIP-Patienten (2,2%) und honigwabiges Muster bei 6 (6,5%), davon 5

UIP und 1 NSIP) zu sehen. Ein Zwerchfellhochstand wurde bei 18 Patienten (19,6%)

beobachtet.

Aus 74 Krankenakten (80,4%) gingen Angaben über ein CT hervor. Von den CT’s

zeigten 12 (13%) diskrete, 57 (62%) deutliche pathologische Veränderungen. In 20

Fällen (21,8%) fanden sich noduläre, in 11 (11,9%) retikuläre und in 5 Fällen (5,5%)

streifige Veränderungen. Ein milchglasartiges Muster wurde in 19 Fällen (20,7%) und

honigwabiges Muster in 21 Fällen (22,8%) gesehen.

insp. KnisterrasselnZyanoseUhrglasnägelTrommelschlegel

% 70

60

50

40

30

20

10

0

60

15

24

17

43

Die Zelldifferenzierung in der BAL, die bei 75 Patienten durchgeführt wurde, ergab im

Mittel 29,4% Lymphozyten, 55,5% Makrophagen, 10,3% Neutrophile, 5% Eosinophile

und 0,4% Mastzellen. Plasmazellen waren mit einem Mittelwert von unter 0,0025

insgesamt vernachlässigbar.

Abb. 28: BAL-Zelldifferenzierung im Gesamtkollektiv (Angaben in %)

Die Lungenfunktionsuntersuchung wurde zum Aufnahmezeitpunkt bei 83 Patienten

durchgeführt und ergab im Mittel folgende Ergebnisse (in % vom jeweiligen Sollwert):

inspiratorische Vitalkapazität IVC = 64,4%, totale Lungenkapazität TLC = 78,7%,

funktionelle Residualkapazität FRC 91,6%, Reservevolumen RV = 113,1%,

Atemwegswiderstand RAW = 99,6% und spezifische Atemleitgeschwindigkeit sGAW

= 132,3% sowie als absolute Werte RV/TLC 42,2% und FEV1% 75,3%. Als

Normwerte wurden für die VC Werte von über 80% vom Soll, für die TLC über 85%

vom Soll, für die FEV1% absolute Werte über 70%, für das Verhältnis RV/TLC

absolute Werte von unter 40%, für die RAW Werte über 100% vom Soll (nach altem

Grenzwert 1,8 mbar/(l/s), nach neuem Grenzwert 0,3 kPa/(l/s)) festgelegt.

Anhand dieser Normwerte konnte ermittelt werden, dass 72 Patienten (83 Werte

vorhanden = 86,7%) eine pathologische IVC, 34 Patienten (49 Werte vorhanden =

69,4%) eine pathologische TLC, 19 Patienten (79 Werte vorhanden = 24,1%) eine

pathologische FEV1 %, 45 Patienten (79 Werte vorhanden = 57%) ein pathologisches

5,1

10,3

55,5

29,4

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

44

Verhältnis von RV/TLC und 34 Patienten (82 Werte vorhanden = 41,5%) einen

pathologischen RAW (absolute Zahlen) hatten.

Abb. 29: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im Gesamtkollektiv

Abb. 30: Prozentsatz jeweils pathologischer Werte bei der Lungenfunktionsanalyse im

Gesamtkollektiv

RAWRV/TLCFEV1%TLCIVC

Ant

eil p

atho

logi

sche

r Wer

te (%

) 100

80

60

40

20

0

41

57

24

69

87

8179824983N =

RAW (%Soll)RV/TLCFEV1%TLC (%Soll)IVC (%Soll)

200

150

100

50

0

45

Von den Blutgasanalysen wurden diejenigen ausgewertet, die möglichst frühzeitig nach

dem Aufnahmetermin erfolgten bzw. solche, die kurz vor der Aufnahme bei einer

ambulanten Untersuchung durchgeführt wurden, wobei denjenigen ohne

Sauerstoffgabe der Vorzug gegeben wurde. Bei zwei Patienten war keine

Blutgasanalyse zum Aufnahmezeitpunkt ohne Sauerstoffzufuhr verfügbar. Von 10

Patienten waren zum Aufnahmezeitpunkt überhaupt keine Daten bezüglich einer

Blutgasanalyse vorhanden, davon war bei 2 Patienten die Analyse nach einem Monat

durchgeführt worden. Bei 82 Patienten wurden der pH, pCO2, und pO2, bei 80 Patienten

der Baseexcess und bei 27 Patienten die Sauerstoffsättigung gemessen. Der pH betrug

im Mittel 7,41. Als Normbereich wurde ein pH zwischen 7,37 und 7,45 festgelegt. Ein

Patient hatte einen pH unter 7,37, 4 Patienten hatten aber einen pH über 7,45. In 3

Fällen lag der mittlere pCO2 über der geschlechtsspezifischen Norm und in 6 Fällen

unterhalb der jeweiligen Norm mit einem Mittelwert von insgesamt 38,3 mmHg. Der

BE lag im Mittel bei - 0,01 mit 7 Fällen unter –2 und 11 Fällen über +2. Der mittlere

pO2 war 74,4 mmHg und lag in 30 Fällen unter der Norm von 72 mmHg. 12 von 27

Patienten hatten eine Sauerstoffsättigung kleiner/gleich 94%, im Mittel lag sie bei

93,9%.

Abb. 31: Anzahl der Patienten mit pathologischen Werten in der Blutgasanalyse im

Gesamtkollektiv

O2-Sättigung<NormpO2<Norm

BE>NormBE<Norm

pCO2>NormpCO2<Norm

pH>NormpH<Norm

Ant

eil p

atho

logi

sche

r Wer

te (%

) 50

40

30

20

10

0

44

37

14

9

4

754

46

4.1.5 Verlauf

Wenn die Patienten weiter zu ambulanten Untersuchungen in der Ruhrlandklinik waren,

lag zumindest der Bericht an den Hausarzt mit der Zwischenanamnese und den

klinischen Befunden vor, häufig auch Protokolle von Lungenfunktions- und

Blutgasanalysen. 18 Patienten (69,6%) kamen wiederholt zur stationären Aufnahme,

von ihnen liegen daher ebenfalls Verlaufsdaten vor.

Zum Endpunkt der Studie war von 82 Patienten bekannt, ob sie leben (n=60, 65,2%),

oder zwischenzeitlich verstorben sind (n=22, 23,9%). Diese Angaben konnten von 10

Patienten nicht erhoben werden. Die Follow-Up Dauer betrug insgesamt

durchschnittlich 3,19 Jahre.

Von 70 Patienten konnten detailliertere klinische Daten erhoben werden, so dass eine

Einordnung in die Kategorien „Vollremission“ (n=5, 7,1%), „besser“(n=17, 24,3%),

„stabil“(n=13, 18,6%), „schlechter“(n=15, 18,6%) und „verstorben“(n=22, 31,4%)

erfolgen konnte bzw. bereits in den Arztbriefen erfolgt war.

Abb. 32: Outcome im Gesamtkollektiv

28,6%

21,4%18,6%

24,3%

7,1%verstorben

schlechterstabil

besser

Vollremission

47

Zur besseren Vergleichbarkeit der Verläufe wurden für die Lungenfunktion und die

Blutgasanalysen diejenigen ausgewählt, die bei Aufnahme (Zeitpunkt 0), nach 1 Monat

(Zeitpunkt1), nach 6 ± 2 Monaten (Zeitpunkt 2), nach 12 ± 2 Monaten (Zeitpunkt 3),

nach 18 ± 2 Monaten (Zeitpunkt 4), nach 24 ± 2 Monaten (Zeitpunkt 5), nach 36 ± 2

Monaten (Zeitpunkt 6), nach 48 ± 2 Monaten (Zeitpunkt 7) und nach mindestens 60

Monaten (Zeitpunkt 8) durchgeführt worden waren.

Zum Aufnahmezeitpunkt lagen Lungenfunktionsprotokolle von 85 Patienten vor, zum

Zeitpunkt 1 n=26, zum Zeitpunkt 2 n=31, zum Zeitpunkt 3 n=26, zum Zeitpunkt 4

n=23, zum Zeitpunkt 5 n=9, zum Zeitpunkt 6 n=11, zum Zeitpunkt 7 n=5 und zum

Zeitpunkt 8 n=7.

Abbildung 33 gibt einen Überblick des Verlaufs über die Zeit der

Lungenfunktionsuntersuchungen.

Abb. 33: Verlauf der Lungenfunktionsanalyse über die Zeit im Gesamtkollektiv

Die Blutgasanalysen zeigen im Verlauf bei den Patienten keine signifikante Abnahme

über die Zeit.

t8 n=7t7 n=5

t6 n=11

t5 n=9t4 n=23

t3 n=26

t2 n=31

t1 n=26

t0 n=85

180

160

140

120

100

80

60

40

20

IVC (%Soll)

TLC (%Soll)

RV/TLC

FEV1%

RAW (%Soll)

48

Abb. 34: Verlauf der Blutgasanalyse über die Zeit im Gesamtkollektiv

t8 n=4t7 n=3

t6 n=8t5 n=11

t4 n=17

t3 n=20

t2 n=23

t1 n=30

t0 n=82

Mitt

elw

erte 120

100

80

60

40

20

0

-20

pH

pCO2

BE

pO2

O2-Sättigung

49

4.2 Idiopathische pulmonale Fibrose

4.2.1 Anamnese

Der typische Patient mit einer IPF ist männlich (Geschlechtsverteilung m:w = 4,4:1,

Männer n=22, Frauen n=5), im Mittel 59,4 Jahre alt und klagt über Dyspnoe (n = 26,

96,3%) und Husten (n = 21, 77,7%). Im Durchschnitt bestehen sie seit 18,8 bzw. 21,1

Monaten.

Über Auswurf klagten 12 Patienten (44,4%), wobei dieser zumeist weiß oder gelblich

gefärbt war. Müdigkeit und Leistungsverlust waren bei 13 (48,1%) Patienten ein

Problem, bei 6 (22,2%) war ein grippaler Infekt vorausgegangen, 8 (29,6%) beschrieben

Thoraxschmerzen, 3 (11,1%) Gelenkbeschwerden. Diese waren bei einem Patienten

isoliert vorhanden, bei den beiden anderen in Kombination mit Thoraxschmerzen

aufgetreten. Nur 2 Patienten (7,4%) hatten eine Körpertemperatur von 37,6°C, alle

anderen Temperaturen lagen unter 37,5°C.

11 (40,1%) gaben an, an einer Allergie (Medikamente, Farbstoffe, Tierhaare,

Hausstaub, Pollen) zu leiden. Raucher waren 18 (66,7%) Patienten mit einem

durchschnittlichen Konsum von 17,2 pack years. Der mittlere BMI lag bei 28,2 kg/m²,

wobei 3 Patienten (11,1%) einen ungewollten Gewichtsverlust von 2, 5 und 6 kg

angaben. 4 Patienten verzeichneten eine Gewichtszunahme (14,6%). In der

Krankengeschichte berichteten bezüglich Vorerkrankungen der Atemwege 3 Patienten

(11,1%) von einer Pneumonie, ebenfalls 3 von einem chronischen Asthma, 2 von einer

chronischen Bronchitis (7,4%) und einer von einer Tuberkulose im Kindesalter.

Ansonsten wurde zweimal ein Ulcus ventriculi, ein Hypertonus, eine benigne

Prostatahyperplasie, Herzrhythmusstörungen und jeweils einmal eine postoperative

Lungenembolie angegeben, ein Herzinfarkt, eine Struma, eine Hepatitis B, ein

Aortenaneurysma, eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, eine koronare

Herzkrankheit, ein Prostatakarzinom, ein Kolonkarzinom sowie eine Psoriasis.

33,3% (n = 9) der Patienten waren bei Aufnahme mit Steroiden antherapiert.

50

Abb. 35: Anamnese bei der IPF


Inspektorisch wiesen 7 (25,9%) Patienten Trommelschlegelfinger und 9 (33,3%)

Uhrglasnägel sowie 5 (18,5%) eine Zyanose auf. Bis auf einen cushingoiden Habitus

einer Patientin, die seit 6 Monaten mit der Verdachtsdiagnose interstitielle Pneumonie

Kortison einnahm, waren ansonsten keine Besonderheiten bei der Inspektion zu finden.

Lediglich bei einem Patienten war ein hypersonorer Schall und bei einem Patienten

hochgestellte Lungengrenzen zu perkutieren, ansonsten war die Perkussion unauffällig.

Bei der Auskultation war bei allen IPF-Patienten das typische inspiratorische

Knisterrasseln zu hören. Bei einem weiteren war zusätzlich zum Knistern

Korkenreiben, bei einem anderen zusätzlich Giemen zu hören. Bei einem Patienten war

ein so genanntes door-stop Phänomen zu beobachten.

RaucherAllergie

Thoraxschmerzengrippaler Infekt

LeistungsverlustMüdigkeit

HustenDyspnoe

% 100

80

60

40

20

0

67

41

30

22

4848

78

96

51


% 120

100

80

60

40

20

0

100

19

33

26

Abb. 36: Synopsis der klinischen Befunde bei der IPF

Im Routine- Blutbild waren die beiden folgenden Werte nicht im Normbereich: BSG

mit 36,9 mm/h und LDH leicht erhöht mit 247,5 U/l (Referenzbereich: 120-240U/l). Bei

keinem Patienten war das CRP aktiviert, ebenfalls war bei keinem der Rheumafaktor

positiv. Das CEA war im Mittel 4,69 μg/l und bei 2 Patienten oberhalb des Grenzwertes

von 5μg/l (6,1 und 10,4μg/l).

In 24 von 27 Fällen war ein Thorax-Röntgenbefund dokumentiert, der in 9 Fällen (33%)

mikronoduläre, in 12 Fällen (44,4%) retikuläre und in 5 Fällen (18,5%) retikulo-

noduläre Veränderungen beschrieb. Milchglasartige Veränderungen wurden in 2 Fällen

(7,4%), honigwabiges Muster in 5 Fällen (18,5%) und in 9 Fällen (33%)

Zwerchfellhochstand gesehen.

CT-Befunde waren von 22 Patienten (81,5%) verfügbar. Noduläre und retikuläre

Veränderungen fanden sich in jeweils 4 CT’s (14,8%) und streifige Veränderungen bei

2 (7,4%). Milchglasartiges Muster wurde ebenfalls in 4 CT’s (14,8%) beobachtet,

honigwabiges Muster in 12 (44,4%). Weitere Besonderheiten waren in 2 CT’s

emphysemartige Veränderungen und in 3 CT’s Zeichen für pulmonale Hypertonie.

52

Eine BAL wurde bei 22 Patienten durchgeführt. Dabei zeigte sich die folgende

Zellverteilung: 19% Lymphozyten, 65,9% Makrophagen, 9,1% Neutrophile, 5,4%

Eosinophile, und 0,5% Mastzellen.

Abb. 37: BAL-Zelldifferenzierung bei der IPF (Angaben in %)

Lungenfunktionsparameter waren von 25 Patienten verfügbar und ergaben vom

entsprechenden Sollwert 61,6% IVC, 57,12% TLC und 89,95% RAW. Bei der RV/TLC

lag der Mittelwert bei 35,28% und für die FEV1% bei 77,52%: 21 Patienten lagen mit

der IVC unterhalb des Normwertes, 22 Patienten lagen mit der TLC unter dem

Normwert, 24 lagen mit dem RAW über der Norm. Bei der FEV1% lagen 5 Patienten

im pathologischen Bereich, für die RV/TLC waren es 3 Patienten.

5,4

9,1

65,9

19,0

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

53

Abb. 38: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der IPF

Die BGA zeigte bei der IPF insgesamt eher unauffällige Werte: der pH liegt bei 7,4, der

pO2 bei 73,29, der pCO2 bei 39, der BE bei 0,0 und die Sauerstoffsättigung knapp unter

dem Normwert bei 93,8 mmHg. Es fiel auf, dass von 25 erhobenen pO2-Werten

insgesamt 9 unter dem Normwert von 72 mmHg lagen (33,3%), wobei die Werte

insgesamt von 50 bis 88 mmHg streuten.

4.2.3 Verlauf

Am Ende des Beobachtungszeitraumes war von 25 Patienten (92,6%) bekannt, ob sie

lebten oder verstorben waren. Davon waren bei zwei Patienten keine Angaben

bezüglich des Verlaufes eruierbar. Zum Zeitpunkt der letzten vorhandenen Angaben

lebten nur noch 10 Patienten (37,0%). 4 (14,8%) wurden als stabil bezeichnet und 4 als

schlechter. Bei keinem Patienten besserte sich das Beschwerdebild. 15 Patienten

(55,6%) waren verstorben.

2424251425N =


200

150

100

50

0

54

Der mittlere Beobachtungszeitraum betrug 30,34 Monate. Bei den 15 verstorbenen

Patienten ließ sich eine Überlebensdauer von 16,6 Monaten berechnen, wobei die

Spanne von 1 bis 43 Monaten reichte.

Abb. 39: Outcome bei der IPF

Bei den Verlaufsuntersuchungen bezüglich der Lungenfunktion bzw. Blutgasanalysen

konnten in den Untergruppen jeweils nur wenig Patienten erfasst werden, so dass im

Weiteren auf eine Darstellung verzichtet wird.

55,6%

14,8%

14,8%

14,8%

verstorben

schlechter

stabil

keine Angaben

55

4.3 Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung

4.3.1 Anamnese

Die Geschlechtsverteilung der 6 Patienten mit RBILD beträgt m:w = 5:1. Das

Durchschnittsalter liegt bei 44,6 Jahren. Das Beschwerdebild zeichnet sich durch

Dyspnoe (n=4, 66,7%), Husten (n=3, 50%), Auswurf (n=4, 66,7%), Müdigkeit (n=4,

66,7%) und Leistungsverlust (n=2, 33,3%) aus. Weiterhin klagten zwei Patienten

(33,3%) über einen grippalen Infekt zu Beginn der Erkrankung, ebenfalls zwei über

erhöhte Temperatur bis maximal 38,2°C (33,3%), ein Patient (16,7%) hatte

Thoraxschmerzen, zwei (33,3%) Gelenkbeschwerden und einer (16,7%) litt an einer

Allergie gegen Penicillin. Die Dyspnoe bestand im Mittel seit 14,5 Monaten und der

Husten seit 26,5 Monaten. Wie bei der RBILD typisch, waren alle Patienten Raucher.

Der Durchschnittliche Zigarettenverzehr lag bei 26,6 pack years. Der BMI betrug im

Schnitt 25,7 kg/m². Anamnestisch war weiterhin bei 2 Patienten eine Pneumonie

(33,3%) bekannt, ein Patient gab ein Ulcus ventriculi, Kopfschmerzen und

Hämorrhoiden an (16,7%), bei einem anderen war ein Karzinom der Schilddrüse

bekannt, ein anderer Patient hatte eine Skoliose, ein anderer berichtete über eine

Hüftgelenksarthrose und eine Bandscheiben-OP, ein weiterer Patient hatte eine

Leberzirrhose aufgrund einer chronischer Hepatitis sowie eine Nephrolithiasis, und ein

anderer hatte bereits eine Myokarditis durchgemacht, außerdem bestanden HWS/BWS-

Beschwerden, Psoriasis und Kopfschmerzen.

Ein Patient hatte zum Zeitpunkt der Aufnahme eine orale Steroidmedikation.

56

Abb. 40: Anamnese bei der RBILD


Hypoxiezeichen waren bei den RBILD-Patienten bis auf zwei Ausnahmen nicht

festzustellen. Ein Patient war zyanotisch und ein anderer hatte Uhrglasnägel. Bei einem

Patienten war ein Knisterrasseln auskultierbar, ein weiterer Patient hatte eine

Splenomegalie. Alle anderen Patienten waren bei der körperlichen Untersuchung

vollkommen unauffällig.

Ebenso waren sämtliche Laborwerte im Mittel unauffällig.

Thorax-Röntgenbilder waren von allen Patienten vorhanden und zeigten in einem Fall

noduläre und streifige Veränderungen und in einem weiteren retikuläre und streifige

Veränderungen sowie einen Zwerchfellhochstand.

Bei einem Patienten wurde kein CT angefertigt, die übrigen 5 CT’s (83,3%) zeigten nur

einmal noduläre Veränderungen (16,7%). Im CT waren ebenfalls keine milchglasartigen

bzw. honigwabenartige Veränderungen zu sehen, aber auch keine streifigen

Veränderungen.

RaucherMüdigkeitAuswurfHustenDyspnoe

% 110

100

90

80

70

60

50

40

100

6767

50

67

57

Die BAL wurde bei 5 Patienten durchgeführt und erbrachte folgende Zellverteilung:

Lymphozyten: 15%, Makrophagen: 79,6%, Neutrophile: 3,4%, Eosinophile 1,8% und

0,14% Mastzellen.

Abb. 41: BAL-Zelldifferenzierung bei der RBILD (Angaben in %)

Einer Lungenfunktionsuntersuchung unterzogen sich alle Patienten. Dabei ergab sich

als Prozent vom jeweiligen Sollwert für die IVC 69,7%, TLC 86,1% und RAW 82,77%,

als absolute Angaben konnte beim RV/TLC ein Mittelwert von 42,83% und für die

FEV1% von 78,16% ermittelt werden. Die IVC war bei allen Patienten pathologisch

erniedrigt, die TLC bei der Hälfte der Patienten, die FEV1% war bei einem Patienten

pathologisch, das Verhältnis von RV/TLC bei 2 Patienten und der Atemwegswiderstand

lag bei allen Patienten im Normbereich.

79,6

15,0

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

58

Abb. 42: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der RBILD

Für die BGA zeigten sich im Mittel Normwerte, einzelne Patienten unterschritten aber

die Normwerte. Ein Patient hatte einen BE von –3, der pO2-Wert war einmal bei 62 und

einmal bei 66 mmHg und ein Patient hatte eine Sättigung von 92,2%.

4.3.3 Verlauf

Am Ende der Studie war über die RBILD-Patienten bekannt, dass alle 6 Patienten leben.

Die mittlere Follow-up Dauer war dabei 4,9 Jahre. Genauere Angaben waren nur bei 3

Patienten vorhanden, von denen 1 (16,7%) unter Steroidtherapie als besser und 2

(33,3%) als stabil eingeordnet wurden. Einer dieser Patienten erhielt direkt eine

Steroidtherapie und war damit stabil. Der andere Patient war zunächst ohne Therapie

stabil, eine kurze Episode mit Verschlechterung konnte mit Steroiden abgefangen

werden. Es ist nur über diesen Patienten bekannt, dass er seinen Tabakkonsum

fortführte, bei den anderen war über den Raucherstatus im Follow-up nichts

dokumentiert.

Von den RBILD-Patienten kamen nur die drei genannten zu ambulanten Kontrollen.

33333N =

RAW (%Soll)FEV1%RV/TLCTLC (%Soll)IVC (%Soll)

120

100

80

60

40

20

0

59

4.4 Desquamative interstitielle Pneumonie

4.4.1 Anamnese

In der Gruppe der DIP waren von den 3 Patienten zwei männlich. Das

Durchschnittsalter liegt bei 50,5 Jahren. Ein Patient klagte über Reizhusten in

Zusammenhang mit einem bronchialen Infekt, der bereits seit einem Monat bestand.

Dieser Patient gab außerdem Gelenkbeschwerden und Fieber an, das CRP war auf 10,5

mg/l aktiviert, zudem bestand eine leichte Leukozytose. Bei einem weiteren Patienten

bestand eine Ruhedyspnoe, die sich schleichend entwickelt hatte, der andere Patient

hatte eine Dyspnoe bei alltäglicher Belastung, die schon seit 23 Jahren in

Zusammenhang mit einem Asthma bronchiale bestand. Über Auswurf klagte keiner der

DIP-Patienten, hingegen litten alle unter Müdigkeit und Leistungsverlust. Weitere

Erkrankungen waren bei einem Patienten ein Urothel-Karzinom, einer hatte eine

chronische Bronchitits und der dritte Patient litt unter einer Hypertension und

Kopfschmerzen.

Raucher waren zwei Patienten mit 8 pack years. Der BMI lag bei 31,8 kg/m². Ein

Patient war mit Steroiden antherapiert.


Bei der DIP war sowohl die Inspektion als auch die Perkussion völlig unauffällig.

Lediglich der Patient mit dem bronchialen Infekt bot in der Auskultation ein

inspiratorisches Knisterrasseln.

Das Blutbild war bis auf eine BSG-Beschleunigung von 46 mm/h sowie diskret erhöhte

Leukozyten (10.130/μl) unauffällig.

Bei der DIP waren in allen drei Fällen Röntgenbilder verfügbar, die nur in einem Fall

retikuläre (16,7%) und in zwei Fällen streifige Veränderungen (33,3%) aufwiesen, ein

weiterer Patient hatte einen Zwerchfellhochstand (33,3%).

CT-Befunde waren bei zwei Patienten verfügbar. Ein Fall zeigte noduläre (33,3%),

keiner retikuläre Veränderungen. Milchglasartige Veränderungen waren nicht zu sehen,

60

dafür aber bei einem Patienten ein honigwabiges Muster (33,3%) und in einem weiteren

Fall streifige Veränderungen (33,3%).

Von zwei Patienten lagen vollständige Lavagen vor. Der dritte Patient wurde wegen

einer auffälligen BAL eingewiesen, von der aber nur die Neutrophilen und Eosinophilen

aus einem mitgebrachten Vorbefund dokumentiert waren.

In der BAL fand sich durchschnittlich folgende Konstellation: 67% Makrophagen, 11%

Lymphozyten, 13,3% Neutrophile, und 8,9% Eosinophile.

Tab. 9: BAL-Zelldifferenzierung bei der DIP (Daten in %)

BAL Pat.-Nr. 34 Pat.-Nr. 35 Pat.-Nr. 36 Mittelwert

Makrophagen 59 75 fehlt 67

Lymphozyten 14 8 fehlt 11

Neutrophile 26 12 2,0 13,3

Eosinophile 1,6 5,0 20 8,9

Lungenfunktionsanalytisch wurde eine IVC von 59,1%, ein TLC von 69% und ein

RAW von 86,1% vom jeweiligen Soll sowie als absolute Werte ein RV/TLC von 39,0%

und ein FEV1% von 68,5% gefunden, wobei Daten von lediglich zwei Patienten

dokumentiert waren.

Bei der Blutgasanalyse war lediglich eine Erniedrigung des pO2 auf 68,3 mmHg zu

beobachten. Bei einer Fallzahl von 3 hatte ein Patient einen pO2 von 56 und ein anderer

von 65 mmHg.

4.4.3 Verlauf

Von den drei Patienten mit der Diagnose DIP konnten über alle Verlaufsdaten erhoben

werden. Ein Patient verstarb 54 Monate, nachdem die Diagnose DIP gestellt wurde. 8

Monate bevor er verstarb, wurde bei diesem Patienten ein Bronchialkarzinom

diagnostiziert. Die übrigen 2 wurden als „stabil“ klassifiziert. Bei diesen beiden

Patienten war der Beobachtungszeitraum mit 12 und 22 Monaten kürzer.

61

4.5 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie

4.5.1 Anamnese

Im Patientengut der Gruppe der NSIP (n=14) herrscht eine Geschlechtsverteilung von

m:w = 3:4. Das Durchschnittsalter beträgt 49,2 Jahre. 13 Patienten (92,9%) hatten zum

Zeitpunkt der Aufnahme Luftnot, über Husten klagten 9 Patienten (64,3%), die beide

seit etwa 20 Monaten bestanden. Die Hälfte der Patienten hatte Auswurf, der zumeist

glasig war. Ebenfalls die Hälfte klagte über Müdigkeit, 6 (42,9%) über Leistungsverlust.

Bei 4 Patienten (28,6%) äußerten sich die Beschwerden zunächst wie ein grippaler

Infekt. Über Thoraxschmerzen klagten zwei Patienten (14,3%), drei Patienten (21,4%)

über Gelenkbeschwerden.

6 Patienten (42,9%) waren Allergiker mit Reaktion auf Nickel, Getreide, Katzen und

Vogelfedern. Auffällig war, dass bei 6 Patienten (42,9%) anamnestisch eine Pneumonie

bekannt war. Von den 14 Patienten waren 8 (57 %) Raucher mit 14,5 pack years. Der

BMI betrug 26 kg/m².

An Vorerkrankungen bestand ein breites Spektrum von Migräne, Hypertension,

Refluxösophagitis, Apoplex, Herzinfarkt bis hin zu einem Raynaud-Syndrom.

Drei (21,4%) Patienten nahmen bei Aufnahme Steroide ein.

Abb. 43: Anamnese bei der NSIP

PneumonieRaucher

AllergieGelenkbeschwerden

grippaler InfektMüdigkeit

HustenDyspnoe

% 100

80

60

40

20

0

43

57

43

2329

50

64

93

62


Inspektorisch war bei 2 Patienten (21,4%) eine Zyanose und bei jeweils 3 (28,6%)

Patienten Trommelschlegelfinger zu sehen. Außerdem wirkte ein Patient stark

vorgealtert.

Bei einem Patienten (7,1%) ließ sich ein Schenkelschall perkutieren.

Die Auskultation erbrachte bei 9 Patienten (64,3%) Knisterrasseln.


% 70

60

50

40

30

20

10

64

21

2929

Abb. 44: Synopsis der klinischen Befunde bei der NSIP

Im Routine-Labor war eine BSG-Beschleunigung von 40,9 mm/h auffällig, außerdem

war bei zwei Patienten (14,3%) der Rheumafaktor positiv. Alle übrigen Werte waren im

Normbereich.

Röntgenbefunde waren von 13 Patienten (92,9%) vorhanden. 3 mal wurden noduläre

Veränderungen gefunden (21,4%), 4 mal retikuläre (28,5%), 2 mal retikulo-noduläre (

14,2%) und 2 mal streifige Veränderungen (14,3%). Ein Patient hatte darüber hinaus

deutlich honigwabigen Umbau (71,%). Zwei Patienten hatten einen

Zwerchfellhochstand (14,3%).

63

CT’s waren bei 12 Patienten (85,7%) vorhanden. Noduläre Veränderungen fanden sich

in 4 Fällen (28,6%) und retikuläre in 2 Fällen (14,3%). Milchglasartige Verschattung

war bei 4 Patienten zu sehen (28,6%) und honigwabige Veränderungen bei 5 Patienten

(35,7%).

Alle Patienten mit einer NSIP waren einer BAL unterzogen worden, wobei sich

folgendes Ergebnis fand: 33,5% Lymphozyten, 49,1% Makrophagen, 11,8%

Neutrophile, 5,2% Eosinophile und 0,4% Mastzellen.

Abb. 45: BAL-Zelldifferenzierung bei der NSIP (Angaben in %)

Die Lungenfunktionsuntersuchung erbrachte eine IVC von 58% (vom Soll), TLC

77,57% (vom Soll), RV/TLC von 49,75%, FEV1% von 79,23% und RAW von 98,61%

(vom Soll). Die Werte bei der IVC waren bei allen Patienten pathologisch, bei der TLC

bis auf zwei Ausnahmen ebenfalls, für die RV/TLC wurden ebenfalls bis auf zwei

Ausnahmen nur pathologische Werte ermittelt. Bei der FEV1% erreichte ein Patient das

Soll nicht, 6 Patienten hatten einen erhöhten RAW.

5,2

11,8

49,1

33,5

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

64

Abb. 46: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der NSIP

In der Blutgasanalyse lagen bei zwei Patienten Werte außerhalb der Norm für den BE

vor (- 2,3 und +3), der pO2 lag bei 5 Patienten unter 72 mmHg (56, 65, 66, 67 und

69 mmHg).

4.5.3 Verlauf

Über alle Patienten konnte die Angabe eingeholt werden, ob die Patienten leben (n=13,

92,9%) oder zwischenzeitlich verstorben sind (n=1, 7,1%). Lediglich bei einem

Patienten (7,1%) waren keine detaillierten Verlaufsdaten vorhanden. Die weitere

Aufteilung sah wie folgt aus: 1 Patient erreichte eine Vollremission, 9 wurden besser

und 2 schlechter, außerdem kommt noch der Patient hinzu, der 44 Monate nach der

Aufnahme verstarb. Die anderen Patienten wurden im Mittel über den Zeitraum von

43,4 Monaten betrachtet.

121213914N =


200

150

100

50

0

65

Abb. 47: Outcome bei der NSIP

7,1%

14,3%

64,3%

7,1%

7,1%

verstorben

schlechter

besser

Vollremission

fehlend

66

4.6 Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

4.6.1 Anamnese

Die BOOP ist gekennzeichnet durch ein Überwiegen der männlichen Patienten von 7:3

gegenüber den Patientinnen (nges=10). Das Durchschnittsalter beträgt 54,8 Jahre. 3

Patienten (30%) hatten bei Aufnahme keine Dyspnoe, 2 (20%) hatten keinen Husten.

Die Patienten klagten im Mittel seit 3,7 Monaten über Dyspnoe bzw. seit 2,7 Monaten

über Husten. 4 (40%) hatten als weitere Beschwerden Müdigkeit sowie Leistungsverlust

und ebenso viele einen grippalen Infekt zu Beginn. Thoraxschmerzen gab kein Patient

an, jedoch verspürten 2 (20%) ein Druckgefühl im Thorax, 3 (30%) hatten

Gelenkbeschwerden.

Allergiker in der BOOP-Gruppe waren 3 Patienten (30%). Es traten dabei Allergien

gegen Tierhaare, Wellensittiche und Medikamente auf. 7 Patienten (70%) sind Raucher,

wobei der Konsum 21,4 pack years ausmacht. Der BMI beträgt 25,7 kg/m². 2 (20%)

nahmen Steroide ein. Die Hälfte der Patienten hatte in der Vorgeschichte eine

Pneumonie erlitten. Andere Erkrankungen waren: Migräne, Ovarialzysten, Hypertonus,

Hyperthyreose, Herzinfarkt, persistierende nuchale Lymphknotenschwellung ohne

erkennbare Ursache, Ulcus ventriculi sowie ein anhaltender fieberhafter Infekt.

Abb. 48: Anamnese bei der BOOP

PneumonieRaucherAllergiegrippaler InfektMüdigkeitHustenDyspnoe

% 90

80

70

60

50

40

30

20

50

70

30

4040

80

70

67


Bei der Aufnahmeuntersuchung konnte bei 20% eine Zyanose festgestellt werden,

jedoch bei keinem Patienten Trommelschlegelfinger oder Uhrglasnägel. Ein Patient

hatte eine Heberden-Arthrose, die sonstige Inspektion war ebenso wie die Perkussion

der Patienten unauffällig.

Bei der Hälfte der Patienten war ein inspiratorisches Knisterrasseln auskultierbar.

Abb. 49: Synopsis der klinischen Befunde bei der BOOP

Das Blutbild war bis auf eine BSG-Beschleunigung von 44,8 mm/h unauffällig.

Bei allen Patienten war ein Thorax-Röntgenbefund vorhanden. 2 Röntgenbilder wiesen

noduläre (20%), einer retikuläre (10%), einer retikulo-noduläre (10%) und 4 streifige

Veränderungen (40%) auf. Außerdem war auf einem Bild ein diskreter Pleuraerguss zu

sehen.

Das CT, das in 9 Fällen (90%) vorhanden war, zeigte 4 mal noduläre (40%), einmal

retikuläre (10%) und ein weiteres Mal streifige (10%) Veränderungen. Milchglasartige

Veränderungen waren 2 mal (20%) und honigwabige Veränderungen einmal (10%)

vorhanden.


% 60

50

40

30

20

10

0

50

20

68

Die BAL wurde bei 9 Patienten durchgeführt. Das Ergebnis der Untersuchung war

folgende Verteilung: 41% Lymphozyten, 44,5% Makrophagen, 8,4% Neutrophile,

5,2% Eosinophile und 0,3% Mastzellen.

Abb. 50: BAL-Zelldifferenzierung bei der BOOP (Angaben in %)

In der Lungenfunktionsuntersuchung wurden folgende Werte ermittelt: 71,1% IVC,

90,4% TLC, 89,1% RAW vom Sollwert, 42,3% RV/TLC und 80,3% FEV1% als

absolute Werte.

Abb. 51: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der BOOP

101010610N =


200

150

100

50

0

5,2

8,4

44,5

41,0

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

69

Die BGA erbrachte nur für die Sauerstoffsättigung einen pathologischen Wert von

91,3%, wobei dieser nur bei drei Patienten, davon bei einem Patienten mit 3 l

Sauerstoffzufuhr, mit 89,2% gemessen wurde. Die übrigen Durchschnittswerte der

BGA lagen im Normbereich, jedoch lag der pH einmal bei 7,46, der pCO2 einmal bei

50 mmHg, der BE einmal unter und dreimal über der Norm und fünfmal lag der pO2

unter 72 mmHg.

4.6.3 Verlauf

Von den 10 Patienten mit der Diagnose BOOP waren am Ende der Studie 2 Patienten

verstorben mit einer Überlebensdauer von 3 und 19 Monaten nach Erstaufnahme. 7

Patienten lebten, von 5 Patienten waren genauere Angaben vorhanden: 2 erreichten eine

Vollremission, 2 wurden besser und bei einem Patienten verschlechterte sich der

Zustand. Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum betrug 3,4 Jahre.

Abb. 52: Outcome bei der BOOP

20,0%

10,0%

20,0% 20,0%

30,0%

verstorben

schlechter

besser Vollremission

fehlend

70

4.7 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie

4.7.1 Anamnese

Die drei Patienten in der LIP-Gruppe sind allesamt männlich. Das Durchschnittsalter

liegt bei 55,9 Jahren. Zwei Patienten litten bei mittlerer Belastung unter Luftnot und

Husten, der in einem Fall mit weißlichem Auswurf einherging. Die Beschwerden

bestanden seit 9 Monaten. Zwei Patienten klagten über Müdigkeit und einer über

Leistungsverlust. Die sonstige Anamnese war blande. Kein Patient hatte weitere

Beschwerden, keiner war Allergiker, keiner war Raucher und keiner nahm zur

Aufnahme bereits Steroide ein. Anamnestisch war eine Gürtelrose sowie eine

Cholezystolithiasis bekannt.


Auch die körperliche Untersuchung verlief im Allgemeinen blande. Bei zwei Patienten

war auskultatorisch ein Knistern zu hören.

In der Blutuntersuchung war eine BSG-Beschleunigung von 75,7 mm/h und

Thrombozyten von 484.000/μl festzustellen.

Eine BGA war nur bei zwei Patienten vorhanden. das Ergebnis erbrachte einmal einen

pCO2 von 32 und einmal von 34 mmHg, die übrige BGA war unauffällig.

Röntgenbilder des Thorax waren bei allen LIP-Fällen vorhanden, zeigten aber nur bei

zwei Patienten noduläre Veränderungen (66,6%).

CT’s waren bei 2 Patienten vorhanden (66,7%), aber nur einmal zeigten sich noduläre

Veränderungen.

Ebenfalls war nur bei zwei Patienten eine BAL durchgeführt worden. Die Werte waren

bei den Patienten folgende:

71

Tab. 10: BAL-Zelldifferenzierung bei der LIP (Angaben in %)

BAL Pat.-Nr. 71 Pat.-Nr. 73 Mittelwert

Makrophagen 44 50 47

Lymphozyten 49 39 44

Neutrophile 6 9 7,5

Eosinophile 0,2 1,2 0,7

Eine Lungenfunktionsanalyse war nur von einem Patienten vorhanden, sie zeigt

folgende Werte: TLC: 104,3% (vom Soll), RV/TLC: 45,0 (absoluter Wert), FEV1%:

69,0 (absoluter Wert), und RAW 72,2% (vom Soll).

Bei der BGA wurden folgende Durchschnittswerte erhoben: pH: 7,41, pCO2: 32,0, BE:

-3, pO2: 85,0.

4.7.3 Verlauf

In der Gruppe der LIP wurden bei einem Patienten die Beschwerden besser, bei einem

blieben sie stabil, der Verlauf bei diesen beiden Patienten wurde über 57 bzw. 78

Monate beobachtet. Ein Patient verstarb 11 Monate nach Aufnahme. Nach der

Entlassung berichtete dieser Patient bei der ambulanten Vorstellung nach 3 Monaten

über eine vorübergehende Besserung, nach Reduktion der Kortisondosis auf 10mg

jedoch erneut über Reizhusten, zusätzlich wurde eine absolute Arrhythmie festgestellt.

Zunächst wurde die Kortison-Dosis wieder auf 20mg erhöht und eine

Kontrolluntersuchung nach 6 Monaten angeordnet. Der Patient verstarb jedoch bevor

die Kontrolle durchgeführt werden konnte. Die eigentliche Todesursache war leider

nicht eruierbar.

72

4.8 Exogen-allergische Alveolitis

4.8.1 Anamnese

Von den 10 Patienten mit einer EAA waren nur zwei männlich, die

Geschlechtsverteilung war also m:w = 1:4. Das Durchschnittsalter lag bei 52,1 Jahren.

Alle Patienten litten unter Luftnot, 8 (80%) zusätzlich unter Husten, 7 (70%) hatten

Auswurf. Müdigkeit war bei 4 (40%) und Leistungsverlust bei 5 Patienten (50%) ein

Problem, 3 (30%) hatten als erste Symptome einen grippalen Infekt. Ein Patient hatte

Schmerzen im Thorax (10%), zwei (20%) verspürten ein Druckgefühl im Thorax, ein

weiterer Patient (10%) klagte über Gelenkbeschwerden.

Allergien waren zum Zeitpunkt der Aufnahme bei lediglich 4 Patienten (40%) bekannt.

Es hatten 3 Patienten (30%) schon einmal eine Pneumonie überstanden. Mit Steroiden

waren genauso viele der Patienten versorgt.

Alle 10 Patienten hatten Vogelkontakt (Vogelhalterlunge).

Abb. 53: Anamnese bei der EAA

RaucherAllergie


MüdigkeitHusten

Dyspnoe

% 120

100

80

60

40

20

010

40

10

30

40

80

100

73


Inspektorisch war bei 2 Patienten (20%) eine Zyanose zu beobachten, ebenfalls bei 2

Patienten Trommelschlegelfinger und bei 4 Patienten (40%) Uhrglasnägel. Die weitere

körperliche Untersuchung gestaltete sich bis auf ein Knisterrasseln bei 6 Patienten

(60%) vollkommen unauffällig.

Abb. 54: Synopsis der klinischen Befunde bei der EAA

Das Labor war ebenfalls unauffällig, abgesehen von einer BSG-Beschleunigung von

22,6 mm/h.

Es waren von 9 Patienten (90%) die Röntgen-Thoraxbilder verfügbar. In einem Fall

lagen noduläre, in einem weiteren Fall retikuläre (jeweils 10%) und in 2 anderen Fällen

retikulo-noduläre sowie streifige Veränderungen (jeweils 20%). Bei 3 Fällen (30%) lag

ein Zwerchfellhochstand vor.

Ein CT war in 7 Fällen vorhanden (70%). In 2 Fällen lagen noduläre Veränderungen

(20%) und in 2 weiteren retikuläre Veränderungen (20%) vor. 4 Fälle (40%) zeigten

Milchglas, einer Honigwaben (10%).


% 70

60

50

40

30

20

10

60

20

40

20

74

Eine BAL war bei 9 Patienten verfügbar. Die Ergebnisse waren: 62,6% Lymphozyten,

30,7% Makrophagen, 5,5% Neutrophile, 2% Eosinophile und 0,4% Mastzellen.

Abb. 55: BAL-Zelldifferenzierung bei EAA (Angaben in %)

Folgende Messwerte waren bei der LUFU festzustellen: IVC: 57,4% (vom Soll), TLC:

70,7% (vom Soll), RV/TLC: 47,86% (absoluter Wert), FEV1%: 84,12% (absoluter

Wert), RAW: 102,45% (vom Soll).

Die BGA war bis auf wenige „Ausreißer“ unauffällig. Der BE war einmal unter- und

einmal oberhalb der Norm, der pO2 dreimal unterhalb der Norm.

30,862,6

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

75

4.8.3 Verlauf

Aus der Gruppe der EAA verstarb 1 Patient mit einer Überlebensdauer von 30 Monaten,

9 lebten am Ende der Datenerhebung. Von ihnen konnten 6 weiter subklassifiziert

werden. Bei 2 Patienten besserten sich die Symptome, bei 3 blieben sie stabil, bei einem

Patienten verschlimmerten sie sich. Die Follow-up Dauer betrug insgesamt im Mittel

47,3 Monate.

Abb. 56: Outcome bei der EAA

10,0%

10,0%

30,0%

20,0%

30,0%

verstorben

schlechter

stabil

besser

fehlend

76

4.9 Histiozytosis X

4.9.1 Anamnese

Bei einer Gesamtzahl von 7 Patienten herrscht eine Geschlechtsverteilung von m:w =

2:5 bei einem mittlerem Alter von 45,4 Jahren. 5 Patienten (71,4%) hatten bei

alltäglicher Belastung Dyspnoe, 4 (57,1%) litten unter Husten, der bei 3 Patienten

(43%) mit Auswurf assoziiert war. Ein Patient (14,3%) beklagte Müdigkeit, zwei

Leistungsverlust (28,6%). Bei 4 Patienten (57,1%) begann die Erkrankung mit einem

grippalen Infekt.

Bei 3 Patienten (43%) sind Allergien bekannt, sonst wurden keine weiteren

Beschwerden angegeben. Alle Patienten waren Raucher mit einem mittlerem Konsum

von 22,5 pack years. Der mittlere BMI lag bei 23,9 kg/m². Ein Patient kam mit

Verdacht auf Sarkoidose und wurde daher mit einer Steroiden vormediziert.

Abb. 57: Anamnese bei der Histiozytosis X

RaucherAllergiegrippaler InfektMüdigkeitHustenDyspnoe

% 120

100

80

60

40

20

0

100

43

57

14

57

71

77


Hypoxiezeichen waren nur bei einem Patienten zu entdecken, und zwar

Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel, aber keine Zyanose. Bei dem Patienten mit

der Steroidvormedikation wurde eine Steroidakne gesehen. Ein Patient zeigte bei der

Perkussion eine eingeschränkte Lungenbeweglichkeit, ein Patient wies bei der

Auskultation Knisterrasseln auf und ein weiterer feinblasige Rasselgeräusche.

Ansonsten waren bei der körperlichen Untersuchung keine Besonderheiten zu finden.

Im Blutbild war eine erhöhte BSG von 30,3 mm/h, Leukozyten von 10.200/μl und

grenzwertige Thrombozyten von 349.500/μl zu sehen.

Röntgenbilder waren bei allen Patienten vorhanden. Bei 2 Patienten lagen noduläre

(28,6%), bei einem retikuläre (14,3%) und bei einem weiteren streifige (14,3%)

Veränderungen vor.

Ein CT wurde von 6 Patienten (85,7%) angefertigt, das bei 3 Patienten noduläre

(42,9%), bei 2 Patienten retikuläre (28,6%) und bei einem streifige (14,3%)

Veränderungen zeigte. Bei einem Patienten wurde Milchglas gefunden (14,3%)

Die BAL war bei 5 Patienten mit folgendem Resultat durchgeführt worden: 4,9%

Lymphozyten, 84% Makrophagen, 9% Neutrophile, 1,7% Eosinophile und 0,5%

Mastzellen.

78

Abb. 58: BAL-Zelldifferenzierung bei der Histiozytosis X (Angaben in %)

Die LUFU erbrachte eine IVC von 78,2% (vom Soll), eine TLC von 111,1% (vom

Soll), ein RV/TLC von 39,56% (absoluter Wert), eine FEV1% von 55,17% (absoluter

Wert) und einen RAW von 124,63% (vom Soll).

Die Mittelwerte der BGA waren allesamt im Normbereich. Ein pH Wert war 7,5, ein

pCO2 war 31 mmHg, der BE einmal über und einmal unter der Norm und dreimal war

der pO2 unter 72 mmHg.

9,0

84,0

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

79

4.9.3 Verlauf

In der Gruppe der HX lebten alle Patienten am Ende der Datenerhebung. Ein Patient

erreichte eine Vollremission, bei einem weiteren besserte sich das Beschwerdebild, und

4 verschlechterten sich. Der Betrachtungszeitraum entsprach 36,57 Monaten.

Abb. 59: Outcome bei der HX

57,1%

14,3%

14,3%

14,3%

schlechter

besser

Vollremission

fehlend

80

4.10 Sekundäre Fälle

4.10.1 Anamnese

Das durchschnittliche Alter in der gemischten Gruppe der sekundären Fälle (n=8)

beträgt 55,4 Jahre. Die Geschlechtsverteilung ist m:w = 5:3. Alle Patienten klagten über

Dyspnoe; Husten hatten 5 Patienten (62,5%). Müdigkeit war bei 4 Patienten (50%) und

Leistungsverlust bei 5 Patienten (62,5%) ein Problem. Ein grippaler Infekt war bei

einem Patienten (12,5%) vorausgegangen. Weitere Symptome waren Thoraxschmerzen

(n=2, 25%) und Druck im Thorax (n=1, 12,5%). Allergien hatten 2 Patienten (25%).

Raucher waren 5 Patienten (62,5%) mit einem mittleren Verbrauch von 13,1 pack-

years. Der mittlere BMI lag bei 25,2 kg/m². Drei Patienten (37,5%) waren bei

Aufnahme mit Steroiden antherapiert.

RaucherAllergie


MüdigkeitHusten

Dyspnoe

% 120

100

80

60

40

20

0

63

2525

13

50

63

100

Abb. 60: Anamnese bei den sekundären Fällen

81


Als Hypoxiezeichen trat lediglich bei einem Patienten (12,5%) eine Zyanose auf. Zwei

Patienten zeigten ein door-stop-Phänomen (25%). Die Perkussion wies bei einem

Patienten (12,5%) Schenkelschall, die Auskultation bei 3 Patienten (37,5%)

inspiratorisches Knisterrasseln auf.

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit war mit 26 mm/h erhöht, die Leukozyten mit

11.100/µl und das LDH mit 251 U/l ebenfalls.

Die Röntgenbilder ließen bei allen Patienten pathologische Veränderungen erkennen,

die retikulär (25%, n=2), retikulo-nodulär (12,5%, n=1) oder streifig (25%, n=2) waren.

Die CT’s zeigten außerdem noch in 2 Fällen (25%) milchglasartige Veränderungen und

in einem Fall auch honigwabige Veränderungen (12,5%).

Eine BAL wurde in 6 Fällen durchgeführt und ergab folgende Werte: Lymphozyten

29,3%, Makrophagen 48,0%, Neutrophile 14,7%, Eosinophile 15,7%, und Mastzellen

0,4%.

15,7

14,7

48,0

29,3

Mastzellen

Eosinophile

Neutrophile

Makrophagen

Lymphozyten

Abb. 61: BAL-Zelldifferenzierung bei den sekundären Fällen (Angaben in %)

82

Die Lungenfunktionsparameter lagen bei IVC 62,8% (vom Soll), TLC 81,2% (vom

Soll), RV/TLC 42,4% (absoluter Wert), FEV1% 71,3% (absoluter Wert) und RAW

133,0% (vom Soll).

Bei der BGA wurden folgende Messwerte gefunden: pH 7,4, p02 78,5, pCO2 37,2, BE

–0,5.

4.10.3 Verlauf

Über vier Patienten war bekannt, dass sie am Ende der Datenerfassung lebten, wobei

einer mit „Vollremission“, einer mit „besser“, einer mit „stabil“ und einer mit

„schlechter“ beschrieben wurde. Ein Patient verstarb kurz nach Aufnahme, hierbei

handelte es sich um einen AIP-ähnlichen Fall.

12,5%

12,5%

12,5%

12,5% 12,5%

37,5%

verstorben

schlechter

stabil

besser Vollremission

fehlend

Abb. 62: Outcome bei den sekundären Fällen

83

4.11 Nicht interstitielle Fälle

4.11.1 Anamnese

Die Geschlechtsverteilung bei den nicht interstitiellen Fällen (n=4) beträgt m:w = 1:3,

das Durchschnittsalter beträgt 49,4 Jahre. Wie in den anderen Gruppen auch, stehen als

Beschwerden Luftnot (n=3, 75%), Husten (n=3, 75%), Müdigkeit (n=2, 50%),

Leistungsverlust (n=2, 50%), und Gelenkbeschwerden (n=1, 25%) im Vordergrund. Der

mittlere BMI lag bei 25,9 kg/m² und der Mittelwert für die pack years liegt bei 15,0,

wobei bei einem Patienten die Angabe über den Raucherstatus fehlte, die anderen waren

Raucher.

RaucherAllergieMüdigkeitHustenDyspnoe

% 110

100

90

80

70

60

50

40

100

5050

7575

Abb. 63: Anamnese bei den nicht interstitiellen Fällen


Ein Patient (25%) hatte Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel, ein weiterer isoliert

Uhrglasnägel. Die sonstige klinische Untersuchung war bis auf inspiratorisches

Knisterrasseln bei 2 Patienten (50%) vollkommen unauffällig.

Die BSG war auf 42,5 mm/h beschleunigt, sonst lagen die Laborwerte im Normbereich.

84

Röntgenbefunde lagen bei 3 (75%) Patienten vor. Sie zeigten bei einem Patienten

streifige Veränderungen.

Eine BAL wurde bei 1 (25%) Patienten durchgeführt. Die Zellverteilung ergab 3%

Lymphozyten, 5% Makrophagen, 92% Neutrophile und 0% Eosinophile.

Lungenfunktionsuntersuchungen wurden bei allen Patienten durchgeführt. Sie ergaben:

IVC 79,1% (vom Soll), TLC 119,2% (vom Soll), RV/TLC 55,5% (absoluter Wert),

FEV1% 58,3% (absoluter Wert) und RAW 123,9% (vom Soll).

Die BGA lag mit allen Parametern im Normbereich.

4.11.3 Verlauf

Hier war von keinem Patienten der weitere Verlauf bekannt.

85

4.12 Kasuistik: Rheumatoide Arthritis mit AIP-ähnlicher Histologie

Im Kollektiv war ein Fall mit den typischen histologischen Merkmalen einer AIP, dem

die Sicherheitsstufe „sicher“ zugewiesen wurde.

Es handelte sich um eine 60-jährige Hausfrau, die sich mit einer antibiotika-resistenten

Dyspnoe zunächst in der Ambulanz vorstellte und drei Wochen später stationär

aufgenommen wurde. Die Dyspnoe war erstmals zwei Monate zuvor aufgetreten und

hatte sich nun bis zur Ruhedyspnoe, die auch mit 2 l Sauerstoffzufuhr anhielt,

gesteigert. Die Patientin klagte weder über Husten noch über Auswurf. Es war aber ein

Gewichtsverlust von 11 kg, starke Müdigkeit und Leistungsverlust auffällig.

An Vorerkrankungen war eine Tuberkulose 50 Jahre zuvor, eine Struma nodosa, eine

Linksherzinsuffizienz sowie eine rheumatoide Arthritis bekannt, die erstmals 9 Monate

zuvor diagnostiziert worden war und wegen der die Patientin auch Goldpräparate

eingenommen hatte. Die aktuelle Medikation bestand in einem Nitrat, einem

Schleifendiuretikum, einem H2-Blocker, einem Neuroleptikum, einem Laxans, Jod und

Kalzium.

Außerdem bestand klinisch eine Lippenzyanose, Trommelschlegelfinger,

Unterschenkelödeme sowie ein Knisterrasseln in der Auskultation.

In den routinemäßigen Blutuntersuchungen waren die Erythrozyten mit 5,3 Mill./μl

grenzwertig, die Leukozyten mit14.100/μl erhöht und das LDH mit 566 U/l stark

erhöht. Die Körpertemperatur lag bei 38°C.

Das Thorax-Röntgenbild zeigte mikronoduläre und retikuläre fleckige Infiltrate im

linken Unterfeld. Im CT waren ausgedehnte Fibrosierungen und leichte milchglasartige

Verschattungen zu sehen. Ambulant wurde keine BAL durchgeführt, da die

Sauerstoffsättigung auch unter 8 l O2 nur 86% betrug. Die BAL wurde zwar während

des stationären Aufenthaltes nachgeholt, die Auswertung war aber leider nicht möglich.

Die stationäre Aufnahme erfolgte 21 Tage nach der Vorstellung in der Ambulanz. Nun

wurde eine offene Lungenbiopsie durchgeführt. Die Patientin verstarb weitere 8 Tage

86

später an respiratorischer Insuffizienz, insgesamt 3 Monate nach dem Auftreten der

ersten Symptome.

Histologisch wurden folgende, AIP-typische Muster gefunden:

Abb. 65: AIP-ähnliches

Bild; in der Detailaufnahme

erkennt man auch

Lymphozyten

und Plasmazellen, die in

unterschiedlicher Anzahl

vorkommen können.

Außerdem sieht man die

Epithelhyperplasie. (HE,

200x)

Abb. 64: AIP-ähnliches

Bild; das Übersichtsbild

zeigt die ausgeprägte

Fibrose, die in allen

Abschnitten gleichförmig

ausgebildet ist. Durch die

Wandverdickung werden

die Alveolen teilweise

zusammengedrückt und

erscheinen schlitzartig.

(HE, 50x)

87

4.13 Vergleichende Gegenüberstellung

In diesem Kapitel sollen die Gruppen aus dem ATS/ERS-Kollektiv mit der Diagnose

IPF, RBILD/DIP, NSIP, BOOP und LIP miteinander verglichen werden.

4.13.1 Anamnese

Geschlechtsverteilung

In der Gruppe der IPF zeigt sich eine Geschlechtsverteilung mit Überwiegen der

Männer von 6:1, in der DIP/RBILD-Gruppe von 3:1. Die NSIP-Gruppe war die einzige

mit einem Frauenüberhang, bei der BOOP war die Verteilung 2:1. Von den Patienten,

die verstarben, waren 18 männlich und nur 2 weiblich. Dieser Unterschied war mit

p=0,017 signifikant.

männlichw eiblich

% 120

100

80

60

40

20

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

100

70

30

43

57

78

22

81

19

Abb. 66: Geschlechtsverteilung im ATS/ERS-Kollektiv

Altersstruktur

Das Durchschnittsalter war mit 46,6 Jahren in der RBILD/DIP-Gruppe am geringsten,

mit 59,4 Jahren in der IPF-Gruppe am höchsten. Die ANOVA ergab ein

Signifikanzniveau von p= 0,012. Im T-Test wurden signifikante Unterschiede zwischen

der IPF und RBILD/DIP mit p = 0,001 (Konfidenzintervall 5,72-19,9) und zwischen der

88

IPF und NSIP mit p = 0,009 (Konfidenzintervall 2,73 –17,57) festgestellt. Die

Altersstruktur ist in Abb. 67 dargestellt.

31014927N =

LIPBOOPNSIPRBILD/DIPIPF

Alte

r (Ja

hre) 80

70

60

50

40

30

20

Abb. 67: Altersverteilung im Vergleich im ATS/ERS-Kollektiv

Raucherstatus

Insgesamt gab es im ATS/ERS-Kollektiv 65,1% Raucher (n=41). In der IPF-Gruppe

waren 33,3% (n=9) der Patienten Nichtraucher. Lediglich ein Patient mit der Diagnose

DIP war in der DIP/RBILD-Gruppe Nichtraucher (11,1%), 42,8% in der NSIP-Gruppe

(n=6) und 30% in der BOOP-Gruppe (n=3). Alle Patienten aus der LIP-Gruppe waren

Nichtraucher. Unter den Rauchern war der durchschnittliche Zigarettenkonsum in der

BOOP-Gruppe mit 30,6 pack-years am höchsten, gefolgt von der IPF mit 25,8 pack-

years und der NSIP mit 25,4 pack years. Am niedrigsten war der Zigarettenverbrauch in

der RBILD/DIP-Gruppe mit 23 pack years. In der ANOVA konnten keine signifikanten

Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der pack-years gefunden werden.

Ebenso konnte zwischen Nichtraucher bzw. Raucherstatus im Chi-Quadrat-Test kein

signifikanter Unterschied ermittelt werden. Auch bezüglich der Prognose konnte anhand

des Raucherstatus/Nikotinkonsums kein Unterschied gefunden werden.

89

RaucherNichtraucher

% 120

100

80

60

40

20

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

100

70

30

57

43

89

11

67

33

Abb. 68: Raucherstatus im ATS/ERS-Kollektiv

Husten

Mit Husten stellten sich die Patienten der IPF-Gruppe am häufigsten vor. Der Anteil der

hustenden IPF-Patienten betrug 77,8% (n= 21), wobei ein Patient (3,7%) nur über

Auswurf ohne Husten, 40,7% (n=11) über Reizhusten, 25,9% über Reizhusten mit

Auswurf (n=7) und 11,1% (n=3) über produktiven Husten klagten. Das klassische

Symptom Reizhusten trat also insgesamt in der IPF-Gruppe bei 66,6% (n=18) auf.

Durchschnittlich bestand der Husten seit 21,1 Monaten vor der stationären Aufnahme.

Dieses war im Vergleich mit den anderen Gruppen die längste Symptomdauer. Von den

RBILD/DIP-Patienten gab mehr als die Hälfte bei der Anamnese Husten an (55,5%,

n=5). Hier hatte jeweils ein Patient (11,1%) nur Auswurf ohne Husten. Bei den vier

hustenden Patienten hatte einer (11,1%) Reizhusten und einer produktiven Husten.

22,2% (n=2) gaben Reizhusten mit zusätzlichem Auswurf an. Diese

Beschwerdesymptomatik bestand im Mittel über 18 Monate bis es zur Aufnahme kam.

Bei der NSIP war der Husten nach der IPF das häufigste Problem. 71,4% (n=9) klagten

über Husten, die Dauer betrug 20,6 Monate. Dabei hatten 14,3% der Patienten (n=2)

Reizhusten, 35,7% (n=5) Reizhusten mit assoziiertem Auswurf, 14,3% (n=2) klagten

über produktiven Husten, bei einem Patienten (7,1%) war hinsichtlich des Hustens

keine Angabe dokumentiert. Bei der BOOP war Husten ebenfalls ein häufiges Problem:

90

70% (n=7) klagten bei Aufnahme über Husten, wovon bei 20% (n=2) der Patienten

reiner Reizhusten, bei 30% (n=3) Reizhusten mit Auswurf und bei 20% (n=2)

produktiver Husten vorlag. Hier war die Anamnese mit 2,7 Monaten auffallend kurz.

Bei der LIP hatte 1 Patient (33,3%) keinen Husten, ein weiterer Reizhusten und ein

anderer produktiver Husten. Der Husten bestand vor Aufnahme im Mittel seit 9

Monaten. Signifikante Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit des Symptoms Husten

bzw. der Hustendauer ergaben sich weder zwischen den Gruppen noch bezüglich der

Prognose.

produktiver HustenReizhusten + Ausw urf

Reizhustennur Ausw urf

kein Husten

% 50

40

30

20

10

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

333333

20

30

20

10

20

15

38

15

31

11

22

1111

44

11

26

41

4

19

Abb. 69: Husten aufgeschlüsselt im ATS/ERS-Kollektiv

Dyspnoe

In der Gruppe der IPF hatten 96,3% der Patienten (n=26) eine Dyspnoe. Diese bestand

im Mittel seit 19,5 Monaten vor der Aufnahme an der RLK Essen (Angaben bei 24

Patienten verfügbar). Bei der RBILD/DIP kam eine Dyspnoe in 66,6% (n=6) der

Patienten vor, welche rechnerisch im Mittel seit 67 Monaten bestand. Es gab jedoch

einen „Ausreißer“ mit 277 Monaten. Lässt man diesen beiseite, errechnet sich ein

Durchschnitt von 14,5 Monaten Dyspnoedauer. Bei der NSIP war die Dyspnoe ein

ähnlich großes Problem wie bei der IPF: 92,9% der Patienten (n=13) klagten über

Luftnot. Auch die Anamnese war mit 19,9 Monaten ähnlich lang wie bei der IPF. Die

kürzeste Anamnesedauer hatten die 70% der BOOP-Patienten (n=7), die über Luftnot

91

bei der Aufnahme klagten, mit 3,8 Monaten. Von den 3 LIP-Patienten hatten zwei bei

mittlerer Belastung Luftnot, die einmal seit 6 Monaten und einmal seit 12 Monaten (im

Mittel 9 Monate) bestand. Von Seiten der Statistik konnte zwischen den Gruppen kein

Unterschied ausgemacht werden. Auch hinsichtlich der Prognose war kein signifikanter

Unterschied zu finden, jedoch war bei den 14,3% (n=9) Patienten, die bei der Aufnahme

nicht über Dyspnoe klagten, auch kein Sterbefall zu verzeichnen.

Ruhedyspnoestärkere Belastung

mittlere Belastungleichte Belastung

keine Dyspnoe

% 80

70

60

50

40

30

20

10

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

67

33

10

202020

30

36

57

7

22

11

3333

4

1919

56

4

Abb. 70: Dyspnoe aufgeschlüsselt im ATS/ERS-Kollektiv

Müdigkeit/Leistungsverlust

Über Müdigkeit klagten mehr Patienten als über Leistungsverlust. Bei der IPF hatten

48,1% (n=13) Müdigkeit verspürt, bei der RBILD/DIP waren es 77,8% (n=7), bei der

NSIP 50% (n=7), bei der BOOP 40% (n=4) und bei der LIP 66,7% (n=2). Insgesamt

war die Müdigkeit also bei 33 Patienten (52,4%) ein Problem. Der Chi-Quadrat-Test

zeigte keine Unterschiede in den Gruppen.

Thoraxschmerzen/Druck

Von den Patienten aus dem ATS/ERS-Kollektiv klagten 11 über Thoraxschmerzen

(17,5%). Die Verteilung über die Gruppen zeigte ein gehäuftes Auftreten bei der IPF

mit 29,6% (n=8). Bei der NSIP klagten 14,3% (n=2) und bei der RBILD/DIP 11,1%

(n=1) über Thoraxschmerzen.

92

Weder bei der BOOP noch bei der LIP kamen diese Beschwerden vor. Die

Unterschiede waren nicht signifikant.

Gelenke

Gelenkbeschwerden wurden bei der Anamnese von 19% der Patienten (n=12)

angegeben. Aus den Gruppen IPF, RBILD/DIP, NSIP und BOOP hatten jeweils 3

Patienten Gelenkbeschwerden. Anteilsmäßig traten die Gelenkbeschwerden am

häufigsten bei der RBILD/DIP auf mit 33,3%, gefolgt von der BOOP mit 30%, dann der

NSIP mit 21,4% und zuletzt der IPF mit 11,1%.

Allergie

Insgesamt gab es 22 Allergiker (34,9%). Davon waren 11 in der IPF-Gruppe (40,7%), 6

in der NSIP-Gruppe (42,9%), 3 in der BOOP-Gruppe (30%) und 2 in der RBILD/DIP-

Gruppe (22,2%). Es konnte im Chi-Quadrat-Test kein signifikanter Unterschied

ermittelt werden.

BMI

Die Werte für den Body-Mass-Index lagen zwischen 22,51 bei der LIP und 28,15 kg/m²

bei der IPF. Dazwischen lagen die RBILD/DIP mit 27,7, NSIP mit 26,0 und die BOOP

mit 25,7 kg/m². Damit waren im Durchschnitt, abgesehen von der LIP, alle Patienten

übergewichtig, jedoch noch nicht im Bereich der Adipositas (>30kg/m²). Für die

Prognose war der BMI kein prädiktiver Faktor.

Vogelhaltung

Im ATS/ERS Kollektiv waren 4 Patienten (6,4%) (1 IPF-, 1 NSIP-, 2 RBILD-

Patienten) zum Zeitpunkt der Diagnose gegenüber Vögeln exponiert. Bei allen zeigte

die BAL keine Lymphozytose und die Präzipitine waren negativ, so dass eine EAA

auszuschließen war.

Pneumonien

Ein Viertel der Patienten hatte zuvor bereits einmal eine Pneumonie durchgemacht

(n=16). Sie waren bei der Hälfte der BOOP-Patienten aufgetreten (n=5). Bei der NSIP

waren es 42,9% (n=6), bei der RBILD/DIP 22,2% (n=2) und bei der IPF 11,1% (n=3).

93

Grippe

27% (n=17) berichteten über grippale Symptome zu Beginn der Erkrankung. Sie kamen

am häufigsten bei der BOOP mit 40% (n=4) vor. Am zweithäufigsten waren sie von den

RBILD/DIP-Patienten bemerkt worden (33,3%, n=3), dann von den NSIP-Patienten

(28,6%, n=4) und schließlich von den IPF-Patienten mit 22,2%, n=6). Hier konnte

ebenfalls kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Ebenso stellte ein

durchgemachter grippaler Infekt kein Hinweis für eine schlechtere Prognose dar.

Steroid/Imurek-Therapie

Die prästationär begonnene Steroid-Therapie unterschied sich in den einzelnen Gruppen

kaum. Bei der IPF zeigte sich eine Anbehandlung mit Steroiden in 33% (n=9) der Fälle.

Prästationäre Steroidgaben wurden bei der LIP nicht beobachtet. Für die RBILD/DIP,

NSIP und BOOP wurden jeweils etwa 20% der Patienten vorbehandelt.

Kortisongabe erfolgtkeine Kortisongabe

% 120

100

80

60

40

20

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

100

20

80

21

79

22

78

33

67

Abb. 71: Kortison-Gabe im ATS/ERS-Kollektiv

94


Fieber

Fieber war bei Aufnahme ein seltenes Symptom. Der maximale Mittelwert war in der

DIP-Gruppe mit 37,8°C zu finden. In der RBILD-Gruppe hatten 33,3% (n=2) subfebrile

Temperaturen mit 38,0 bzw. 38,2°C. In der DIP-Gruppe hatte ein Patient (33,3%) eine

Temperatur von 38,0°C. Von Fieber mit 39°C konnte nur bei einem Patienten mit der

Diagnose BOOP (10%) gesprochen werden.

Hypoxiezeichen

Fast gleich häufig wurde eine Zyanose bei der IPF, RBILD, NSIP und BOOP

beobachtet, jedoch keine Zyanose bei der DIP und LIP. Am häufigsten war sie bei der

NSIP mit 21,4% (n=3) und am niedrigsten bei der RBILD mit 16,7% (n=1).

Trommelschlegelfinger kamen nur bei der IPF (25,9%, n=7) und NSIP (28,6%, n=4)

vor. Ebenso waren Uhrglasnägel bei der IPF mit 33,3% (n=9) und bei der NSIP mit

28,6% (n=4) ein Symptom, außerdem bei einem Patienten mit RBILD (16,7%). Die

statistischen Berechnungen erbrachten keine Unterschiede.

Tr.-f ingerkeine Tr.-f inger

% 120

100

80

60

40

20

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

100100

29

71

100

26

74

Abb. 72: Trommelschlegelfinger im ATS/ERS-Kollektiv

95

Uhrglasnägelkeine Uhrglasnägel

% 120

100

80

60

40

20

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

100100

29

71

11

89

33

67

Abb. 73: Uhrglasnägel im ATS/ERS-Kollektiv

Zyanosekeine Zyanose

% 120

100

80

60

40

20

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

100

20

80

21

79

11

89

19

81

Abb. 74: Zyanose im ATS/ERS-Kollektiv

96

Inspiratorisches Knisterrasseln

Ein häufig auftretendes Symptom ist das inspiratorische Knisterrasseln. Bei der IPF war

es immer vorhanden (100%, n=27). Bei der RBILD war es bei einem Patienten (16,7%)

auskultierbar, bei der DIP ebenfalls bei einem Patienten (33,3%), bei der NSIP konnte

bei 64,3% (n=9) ein Knistergeräusch gehört werden, bei der BOOP in der Hälfte der

Fälle und bei der LIP bei zwei Patienten (66,7%). Auch hier wurden keine signifikanten

Unterschiede gefunden.

Knisterrasselnkein Knistern

% 120

100

80

60

40

20

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

67

33

5050

64

36

22

78

100

Abb. 75: inspiratorisches Knisterrasseln im ATS/ERS-Kollektiv

Laborwerte

Im Blutbild waren bei den Erythrozyten, dem Hämoglobin, dem Hämatokrit und den

Leukozyten alle Mittelwerte im jeweiligen Normbereich. Die Thrombozyten waren bei

der LIP im Mittel auf 484.000/µl erhöht, in den anderen Gruppen im Normbereich. Hier

ergab sich auch in der ANOVA ein signifikanter Unterschied mit p = 0,01.

Routinemäßig wurde außerdem die LDH bestimmt. Hier zeigte sich nur bei der IPF eine

leichte Erhöhung auf 247,5 U/l, wobei der Wert bei 33,3% (n=9) bis maximal 373 U/l

auffällig war.

97

Andere Laboruntersuchungen wurden nach Anordnung durchgeführt: Das CRP war bei

den erhobenen Werten im Mittel leicht erhöht: es lag bei der IPF bei 1,66, bei der

RBILD bei 1,34, bei der DIP bei 5,48 (wobei einer von 2 Werten auf 10,4 erhöht war),

bei der BOOP bei 2,63 und bei der LIP war das CRP nicht bestimmt worden.

Die CEA-Werte waren normwertig bis leicht erhöht. Der maximale Mittelwert war bei

der NSIP mit 5,9 U/l zu finden. Leichte Erhöhungen über den Normwert von 5 U/l

waren außerdem bei der RBILD und der BOOP zu finden. Bei der DIP wurde der CEA-

Wert nicht bestimmt.

Rheumafaktoren wurden insgesamt 19 Mal ausgewertet, bei der IPF waren sie stets

negativ, ebenso bei der DIP und der BOOP. Lediglich bei der NSIP waren von 8

bestimmten Werten die Rheumafaktoren 2 Mal positiv.

Lungenfunktionsanalyse

Für die IVC wurden die höchsten Werte bei der LIP mit 76,6% vom Soll gesehen, der

niedrigste Wert war bei der NSIP mit 58,0% vom Soll zu finden. Betrachtet man die

TLC, findet sich der höchste Wert ebenfalls für die LIP mit fast normalen Werten von

92,86% vom Soll, der niedrigste Wert liegt bei 66,6% für die IPF. Die NSIP hat die

besten Werte bezüglich des Atemwegswiderstandes (98,6%), die schlechtesten liegen

bei der LIP mit 72,2% vor. Pathologische Werte mit über 40% fanden sich mit

Ausnahme der IPF (35,2%) in allen Gruppen, hier hatte die NSIP mit 49,8% den

höchsten Quotienten. Bei der FEV1% war ebenfalls nur ein Wert, nämlich der der LIP

mit 69% normwertig, der am weitesten abweichende Wert war bei der BOOP mit 80,3%

auszumachen.

98

LIPBOOPNSIPRBILD/DIPIPF

120

100

80

60

40

20

IVC (% Soll)

TLC (% Soll)

FEV1%

RV/TLC

RAW (% Soll)

Abb. 76: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im ATS/ERS-Kollektiv

BGA

Die Mittelwerte der Blutgasanalysen zeigen Normbefunde in allen Gruppen.

4.13.3 Verlauf

Gesamtprognose

Die Abbildung 78 gibt eine Übersicht über das Outcome. Es fällt ins Auge, dass bei der

IPF 55,6% (n=15) der Patienten verstarben, 14,8% (n=4) schlechter und weitere 14,8%

(n=4) stabil waren, wobei sich die Beschwerden bei keinem Patienten besserten.

Herausragend ist auch die NSIP, bei der sich 64,3% (n=9) der Fälle besserten, 7,1%

(n=1) eine Vollremission erreichten, sich jedoch 14,3% (n=2) verschlechterten und

7,1% (n=1) verstarben. Bei der RBILD/DIP konnte eine hohe Rate (44,4%, n=4) an

stabilen Verläufen gesehen werden. Es konnten in 33,3% (n=3) keine weiteren Angaben

zu den Verläufen erfasst werden. Die höchste Rate an Vollremissionen betraf die BOOP

(20,0%, n=2), ebenso viele Todesfälle waren zu verzeichnen. Über den

Beobachtungszeitraum hinweg verschlechterte sich 1 Patient (10%). Von den 3 LIP-

Patienten wurde der Verlauf bei jeweils einem Patienten (33,3%) besser bzw. stabil und

ein weiterer verstarb. Diese Unterschiede waren hochsignifikant (p=0,001).

99

verstorbenschlechterstabilbesserVollremissionfehlend

% 70

60

50

40

30

20

10

0

IPF

RBILD/DIP

NSIP

BOOP

LIP

333333

20

10

2020

30

7

14

64

77

11

44

11

33

56

151515

Abb. 77: Outcome im ATS/ERS-Kollektiv

Überlebensrate

Die Kaplan-Meier Analyse zeigt unterschiedliche Überlebenskurven. Die niedrigste

Sterberate ist bei der NSIP zu finden. Die erwartete Überlebenswahrscheinlichkeit liegt

nach 2 Jahren bei 100% und nach 6 Jahren bei 83%. Danach folgt die RBILD/DIP mit

einer Überlebenswahrscheinlichkeit von ebenfalls 100% nach 2 Jahren, jedoch 80%

nach 6 Jahren. Es schließt sich die BOOP mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von

75% nach 2 und 6 Jahren an. Für die LIP berechnet sich ein Wert von 66,6% nach 2 und

6 Jahren. Die mit Abstand niedrigste Überlebenswahrscheinlichkeit konnte bei der IPF

mit 54% nach 2 Jahren und 31,1% nach 6 Jahren festgestellt werden.

Die Ergebnisse erreichten im Log-Rank Test ein Signifikanzniveau von p = 0,0053.

100

Jahre

1086420

Übe

rlebe

n (%

) 100

80

60

40

20

NSIPRBILD/DIP

BOOP

LIP

IPF

Abb. 78: Kaplan-Meier Analyse im ATS/ERS-Kollektiv

101

4.14 Status in BAL-Subgruppen

Die BAL-Zelldifferenzierung zeigt Unterschiede der einzelnen Zelltypen in den IPF-

Untergruppen. Die Makrophagen waren am höchsten in der DIP/RBILD-Gruppe mit

76% und am niedrigsten in der BOOP-Gruppe mit 44%. Dazwischen lag die IPF-

Gruppe mit einem Makrophagen-Anteil von 66% und die NSIP-Gruppe mit 49%.

Die Lymphozyten waren in allen Gruppen erhöht, der höchste Lymphozyten-Anteil

wurde bei der NSIP-Gruppe mit 34% und BOOP mit 41% gesehen, gefolgt von der IPF-

Gruppe mit 19% und der DIP/RBILD-Gruppe mit 14%. Neutrophile waren in der IPF-

Gruppe mit 9 ebenso in der NSIP-Gruppe mit 12% erhöht.

Mit 5% waren die Eosinophilen als Fibrosemarker bei allen Gruppen in gleicher Weise

erhöht.

Die Mastzellen lagen bei der IPF bei 0,5%, in absteigender Reihenfolge schließen sich

NSIP, BOOP und DIP/RBILD an.

In der ANOVA konnten keine signifikanten Unterschiede ausgemacht werden, bei den

Makrophagen und Lymphozyten wurde ein ausreichendes Signifikanzniveau jedoch nur

knapp verfehlt.

Tab. 11: BAL Daten in den Untergruppen

IPF DIP/RBILD NSIP BOOP p

n=22 n=8 n=14 n=9

Makrophagen (%±SD) 66±19 76±20 49±31 44±35 0,051

Lymphozyten (%±SD) 19±14 14±19 34±29 41±36 0,059

Neutrophile (%±SD) 9±6 7±9 12±14 8±15 0,865

Eosinophile (%±SD) 5±12 5±12 5±7 5±12 0,981

Mastzellen (%±SD) 0,5±0,4 0,1±0,2 0,4±0,5 0,3±0,4 0,286

102

BOOPNSIPRBILD/DIPIPF

% 80

60

40

20

0

Makrophagen

Lymphozyten

Neutrophile

Eosinophile

Mastzellen

Abb. 79: Ergebnisse der BAL im ATS/ERS-Kollektiv

Wenn man die Zellverteilung detaillierter betrachtet, zeigt sich für die Lymphozyten

folgendes Bild, wobei Werte über 13% als pathologisch angesehen werden sollten: Die

IPF-Lymphozyten streuen zwischen 2 und 58%, die DIP/RBILD-Lymphozyten

zwischen 2 und 14% mit einem Ausreißer von 57%, die NSIP-Lymphozyten zwischen

1,4 und 76% und die BOOP-Lymphozyten streuen am weitesten zwischen 2 und 94%.

IPF RBILD/DIP NSIP BOOP

Lym

phoz

yten

(%) 100

80

60

40

20

0

----------------------------------------

--------------------

--------------------

13

Abb. 80: Lymphozyten nach Diagnosen aufgeschlüsselt

103

Unter dem Aspekt des Überlebens lässt sich feststellen, dass Patienten, die verstarben,

einen niedrigeren Lymphozytenanteil in der BAL hatten als Patienten, die überlebten

(14,25% bzw. 30,5%). Dieser Unterschied ist signifikant mit p=0,022. Die Neutrophilen

waren in der Gruppe der Verstorbenen leicht erhöht gegenüber den Überlebenden

(12,5% bzw. 8,0%). Dieser Unterschied war bei der statistischen Analyse aber nicht

signifikant. Ebenso ließen sich bei den Makrophagen, den Eosinophilen und den

Mastzellen keine signifikanten Unterschiede feststellen.

Werden nun anhand der Lymphozyten Untergruppen gebildet, so kann man feststellen,

dass alle Patienten, die verstarben einen Lymphozyten-Anteil von unter 24% in der

BAL hatten, unabhängig von der histologischen Einstufung. In der 15-25%-Gruppe

verstarben 3 Patienten, und in der Gruppe unter 15% Lymphozyten verstarben

insgesamt 12 Patienten. Diese Ergebnisse waren im Log-Rank Test jedoch nicht

signifikant verschieden. Teilt man das Kollektiv in nur 2 Subgruppen (0-25%

Lymphozyten in der BAL und >25% Lymphozyten in der BAL), so lässt sich im Log-

Rank Test ein Signifikanzniveau von p=0,0216 errechnen.

Abb. 81: Kaplan-Meier-Analyse nach Lymphozyten-Subgruppen

follow-up Dauer (Monate)

100806040200

Übe

rlebe

n (%

) 100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

>50%

25-50%

0-15%15-25%

104

5. Diskussion

5.1 Gesamtkollektiv

Die Häufigkeit der einzelnen Entitäten war unter Zugrundelegung der ATS/ERS-

Klassifikation in unserem Kollektiv 43% IPF (n=27), 10% RBILD (n=6), 5% DIP

(n=3), 22% NSIP (n=14), 16% BOOP (n=10) und 5% LIP (n=3). In anderen ähnlich

angelegten Studien war die IPF ebenfalls die häufigste Gruppe, gefolgt von der NSIP.

Die anderen Entitäten waren jeweils mit unter 20% vertreten [34, 38, 43, 45]. Diese

Beobachtungen hat auch KATZENSTEIN gemacht [22]. In älteren Studien, in denen

nicht zwischen IPF und NSIP unterschieden wird, findet man dementsprechend deutlich

höhere Angaben über das Auftreten einer IPF. Beispielsweise fand KITAICHI 1990 in

seinem Kollektiv einen Anteil von 91% IPF-Fällen [55].

Tab. 12: Häufigkeit der Subgruppen an Gesamtkollektiven von IIP

Autor n IPF NSIP DIP/RBILD BOOP

unser Kollektiv 63 43% 22% 15% 16%

BJORAKER 1998 USA [34] 104 62 % 14 % 10 % 2 %

NAGAI 1998 Japan [45] 111 58 % 28 % o. A. 14 %

TRAVIS 2000, USA [43] 101 55 % 29 % 16 % o. A.

NICHOLSON 2000, UK [38] 78 47 % 36 % 17 % o. A.

Unsere Ergebnisse sind mit den Literaturangaben vergleichbar. Die vorhandenen

Unterschiede sind vermutlich in der Selektion der Patienten z.B. in Hinsicht auf die

Durchführung einer OLB und zufälligen Störfaktoren begründet. Außerdem stammen

die Studien aus unterschiedlichen Ländern mit unterschiedlicher ethnischer

Bevölkerung. Die genannten Arbeiten beruhen aber alle auf ausschließlich

histologischen Befunden.

Da die Prävalenz der IIP gering ist, sind auch die Fallzahlen der Studien gering. Mit den

streng angelegten Ausschlusskriterien ist unsere Fallzahl in der ATS/ERS-Gruppe von

63 vergleichsweise groß. Andere Studien mit höheren Fallzahlen stammen aus der Zeit

vor Einführung der ATS/ERS-Klassifikation und schlossen assoziierte Kollagenosen

105

mit ein, oder es wurde nur eine TBB durchgeführt bzw. auf histologische

Untersuchungen ganz verzichtet [14, 31, 56, 57, 58, 59].

Die vier in der Tabelle aufgeführten Studien hatten Fallzahlen zwischen 78 und 111

Patienten und erfüllen alle das Kriterium der offenen Lungenbiopsie. NAGAI et al.

verglichen nicht nur eigene Patienten miteinander [45], auch andere Studien erreichten

hohe Fallzahlen, indem sie Fälle aus verschiedenen Kliniken zusammengetragen haben,

beispielsweise werteten YOUSEM et al. 18 RBILD und 36 DIP-Fälle aus, die an drei

verschiedenen Kliniken diagnostiziert worden waren [27]. Für die anderen drei Studien

[34, 38, 43] stammen die Biopsien aus einem längeren Zeitraum als in unserer Studie,

was zu der höheren Fallzahl geführt hat. BJORAKER et al. erfasste Biopsien zwischen

1976 und 1989, TRAVIS et al. zwischen 1970 und 1992 und NICHOLSON et al.

zwischen 1978 und 1989. Wir beschränkten uns aus praktischen Gründen auf die Zeit

nach 1993, da ab diesem Zeitpunkt durch Einführung der EDV eine computergestützte

Recherche möglich war und sowohl das Biopsiematerial als auch die Krankenakten aus

den Archiven direkt verfügbar waren.

Wir fanden eine Geschlechtsverteilung von annähernd 3:2 (♂:♀) und eine

Altersverteilung zwischen 25 bis 76 Jahren mit einem Durchschnitt von 53 Jahren,

wobei die Frauen im Schnitt 3 Jahre jünger waren als die Männer. Sehr ähnliche

Angaben wurden bereits 1964 von LIVINGSTONE et al. gemacht [60]. Er fand ein

Verhältnis von 5:4 (♂:♀) und ein Alter zwischen 20 bis 78 Jahren bei einem

Durchschnitt von 50,5 Jahren. Gelegentlich wird aber auch ein Frauenüberhang wie bei

GELB et al. von 7:13 (♂:♀) gefunden [61]. Als Hauptsymptome gelten Dyspnoe,

Husten und Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Leistungsverlust, Gelenkbeschwerden,

grippale Infekte und Gewichtsverlust. Trommelschlegelfinger, Knisterrasseln und

Zyanose fallen bei der körperlichen Untersuchung auf. Die Laborbefunde sind in der

Regel normwertig, gelegentlich ist die Blutsenkungsgeschwindigkeit erhöht. Außerdem

treten zumeist restriktive Ventilationsstörungen auf. Radiologisch werden bilaterale

Infiltrate gesehen [6, 16, 60, 62]. Diese Ergebnisse konnten mit unserem Kollektiv

bestätigt werden. Es war aber in unserem Kollektiv ein geschlechtsspezifischer

Unterschied bei der Anamnesedauer auffällig. Diese lag bei den Frauen um mehr als 2

Jahre höher als bei den Männern. Erklärbar ist dieser Unterschied durch eine extrem

lange Anamnesedauer bei drei Frauen. Sie gaben an, die ersten Symptome bis zu 23

106

Jahre vor der Biopsie verspürt zu haben. Lässt man diese „Ausreißer“ bei der

Auswertung weg, gleicht sich die Anamnesedauer denen der Männer an.

Abgesehen von der allgemeinen Problematik, die bei einer retrospektiven Studie

auftritt, ist die Auswertung der radiologischen Befunde besonders schwierig. Hier

wurden die schriftlichen Befunde aus den Krankenakten dargestellt und die Röntgen-

bzw. CT-Bilder nur bei der Plausibilitätsprüfung hinzugezogen. Für die schriftlichen

Befunde gibt es keine Standards oder Befundungsschemata, sie sind in ihrem Umfang

und Präzision stark unterschiedlich, teilweise waren überhaupt keine schriftlichen

Befunde dokumentiert, obwohl Aufnahmen angefertigt wurden.

Während der Follow-Up Dauer von 3 Jahren verstarben 24% der Patienten. Das

entspricht auch dem Anteil der Todesfälle in der Studie von LIVINGSTONE et al. .

Allerdings bestehen deutliche Unterschiede im Outcome zwischen seinem und unserem

Kollektiv. Die prozentualen Anteile der Verläufe, die sich verbesserten lagen bei uns

um 25% höher, die stabilen um 13% niedriger und die Fälle, die sich verschlechterten

bzw. verstarben um 20% niedriger [60]. Eine höhere Mortalitätsrate und geringe Fälle

von Remissionen finden sich auch in anderen Studien [62]. Die vergleichsweise

höheren Mortalitätsraten und niedrigeren Remissionsraten in den Studien lassen sich

dadurch erklären, dass in diesen Studien idiopathische Fälle ausgewertet wurden. In

unserem Gesamtkollektiv sind aber noch relativ viele nicht-IIP-Fälle mit einem Anteil

von insgesamt 31,5% enthalten.

5.2 ATS/ERS Kollektiv

5.2.1 Geschlechts- und Altersverteilung

Anhand in der Literatur vorhandener, in den Tabellen aufgelisteter konkreter Daten,

aber auch anhand zahlreicher anderer Artikel lässt sich feststellen, dass unsere

Ergebnisse bei der Anamnese gut mit den zuvor beschriebenen übereinstimmen.

Es sind mehr Männer als Frauen von einer IPF betroffen. In unserem IPF-Kollektiv

waren mehr als viermal mehr Männer als Frauen zu finden. In der Literatur finden sich

je nach Studie variierende Angaben bezüglich der Geschlechtsverteilung. Bei der IPF

107

wurde aber bisher in keiner Studie ein Frauenüberhang gefunden [34, 35, 36, 37, 38].

Ebenso verhält es sich mit der RBILD: Wir fanden einen fünfmal höheren Anteil an

Männern als an Frauen, wobei in der Literatur teilweise auch ausgeglichene Kollektive

beschrieben werden. Aber auch hier wird von keinem Frauenüberhang berichtet [15, 27,

39, 40, 63], was nicht verwunderlich ist, da es sich bei der RBILD um eine

raucherassoziierte Erkrankung handelt. Die einzige Gruppe mit einem dominierenden

Frauenanteil in unserem Kollektiv war die NSIP (♂:♀=3:4), was ebenfalls in der

Literatur berichtet wird [26, 42]. Allerdings schwanken hier die Angaben und teilweise

wird auch von einem Männerüberschuss in den NSIP-Gruppen berichtet [34, 37, 41], so

dass letztendlich kein Geschlecht eindeutig überwiegt. Bei der BOOP tritt wieder eine

klare Androtropie auf, sowohl bei uns als auch in allen Literaturstellen [45, 46, 47, 48].

Das Durchschnittsalter war in unserem Kollektiv am höchsten in der IPF mit 59,4

Jahren und am niedrigsten in der RBILD-Gruppe mit 44,6 Jahren. Dies wird nicht nur

durch die in den Tabellen aufgeführten Artikel, sondern auch in anderen

Übersichtsartikeln ebenso beschrieben. KATZENSTEIN führt beispielsweise für die

IPF ein Durchschnittsalter von 57 Jahren, für die DIP 42 Jahre, für die RBILD 36 Jahre

und für die NSIP 49 Jahre auf [22].

5.2.2 Klinik

Die ersten klinischen Symptome der IPF sind ein schleichend zunehmender Husten und

Dyspnoe, die schließlich in einer Ruhedyspnoe mündet. Übereinstimmend mit unseren

Ergebnissen werden in der Literatur noch weitere Symptome wie Müdigkeit,

Leistungsverlust, grippale Infekte zu Beginn der Erkrankung, Thoraxschmerzen,

Gelenkbeschwerden, Gewichtsverlust und ein so genanntes door-stop-Phänomen

beschrieben. Je nach Kollektiv sind dabei die jeweils beobachteten Häufigkeiten stark

unterschiedlich. Diese Unterschiede können einerseits zufällig sein und vom jeweiligen

Kollektiv abhängen, andererseits können retrospektiv natürlich nur Daten ausgewertet

werden, die auch erfasst wurden. Die Ausführlichkeit und Dokumentation war in den

Krankenakten stark verschieden; das gilt sowohl für die Anamnesen als auch die

körperlichen Untersuchungen. Als Beispiel hierfür sind Nagelveränderungen wie

Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel in der Tabelle mit aufgeführt. Wir fanden bei

33,3% der IPF-Patienten Uhrglasnägel und bei 26% Trommelschlegelfinger. DANIIL et

108

al. konnten diese Veränderungen bei fast allen Patienten feststellen, BJORAKER et al.

hingegen nur bei 19%.

Tab. 13: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der IPF

Der RBILD wurde zunächst als Zufallsbefund keine besondere klinische Bedeutung

zugeschrieben [39]. Über die Inzidenz gibt es keine Angaben [15, 40].

Man sollte bei jüngeren Rauchern mit milder Symptomatik, auffälligem Röntgenbild

und restriktiver Lungenfunktionsuntersuchung an eine RBILD denken. Die Symptome

sind aber so unspezifisch, dass für die Diagnose eine OLB notwendig ist [39]. Wie die

Tabelle zeigt, ist die RBILD quasi ausschließlich bei Rauchern zu finden. In der Studie

von MOON et al. war jedoch ein Nichtraucher von einer RBILD betroffen. Dieser

Patient war beruflich Lötdämpfen ausgesetzt, die vermutlich ursächlich für die RBILD

waren [63]. Dieser Fall kann daher nicht als idiopathisch angesehen werden. Für die

RBILD sind die anamnestischen und klinischen Daten unserer Studie den

Literaturangaben in der Tabelle 14 gegenübergestellt. Unsere Ergebnisse, auch die nicht

tabellarisch aufgeführten, weichen nicht von den Literaturangaben ab.

unse

r K

olle

ktiv

2003

D

CA

RR

ING

TON

1978

USA

[35]

MA

TUSO

19

96

Japa

n [3

6]

BJO

RA

KER

1998

USA

[34]

DA

NII

L 19

99

UK

[37]

NIC

HO

LSO

N

2000

UK

[38]

n 27 53 30 64 15 37

♂:♀ 4,4:1 1,7:1 2,5:1 1:1 4:1 8,3:1

Alter (Jahre) 59,4 51 60 65 56 57,2

Dyspnoe (%) 96,3 o. A. 88,6 89 100 o. A.

Husten (%) 77,7 o. A. 100 71 60 o. A.

Symptomdauer (J) 1,7 2,5 1,1 o. A. 1,5 1,3

Raucher (%) 66,7 71 60 54 80 78

Nagelveränd. (%) 33,3 o. A. o. A. 19 93,3 o. A.

109

Tab. 14: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der RBILD

unse

r Kol

lekt

iv

MY

ERS

1997

USA

[39]

YO

USE

M

1989

USA

[27]

MY

ERS

1992

USA

[40]

MO

ON

199

9 U

K

[72]

n 6 6 18 unbekannt 10

♂:♀ 5:1 5:1 1,25:1 1,7:1 1:1

Alter (Jahre) 44,6 36 36 36,1 47,1

Dyspnoe (%) 66,7 83,3 67 70,8 70

Husten (%) 50 83,3 50 58,3 30

Raucher (%) 100 100 100 100 90

pack-years 26,6 39 32 33,4 39,4

Eine Aussage über die DIP kann in Bezug auf unser Kollektiv im Prinzip nicht gemacht

werden, da diese Gruppe mit nur 3 Patienten zu klein ist. Trotzdem sind unsere Befunde

mit der Literatur vereinbar. Seit Einführung der DIP hat es Diskussionen darüber

gegeben, ob es sich um eine eigenständige Entität handelt [19, 20, 29, 34, 35, 64, 65,

66] oder aber um eine Vorstufe der IPF [2, 12, 67, 68, 69, 70]. Die klinischen

Symptome ähneln sich, die Patienten sind aber meist um 10 Jahre jünger als bei der IPF,

der Raucher-Anteil ist höher, Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger kommen

häufiger vor [25, 27, 29, 35, 66, 71, 72].

Da es sich bei der NSIP um eine heterogene Gruppe verschiedener Erkrankungen mit

unterschiedlichen Ätiologien handelt [26, 30, 43], ist auch das klinische

Erscheinungsbild recht variabel und lässt sich bisher nicht eindeutig charakterisieren [6,

26, 29, 45, 73]. Wegen der Ähnlichkeit der klinischen Symptome der NSIP zur IPF wird

sie erst durch die Histologie diagnostiziert. Im Unterschied zur IPF ist der Verlauf eher

subakut als schleichend, die Patienten sind um etwa 10 Jahre jünger und es treten keine

Nagelveränderungen auf [26, 45, 73].

110

Tab. 15: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der NSIP

unse

r K

olle

ktiv

2003

D

BJO

RA

KER

19

98

USA

[34]

KA

TZEN

STEI

N

1994

USA

[26]

PAR

K 1

996

Kor

ea

[42]

DA

NII

L199

9 U

K

[37]

NIC

HO

LSO

N 2

000

UK

[38]

CO

TTIN

19

98

Fran

krei

ch [4

1]

n 14 15 64 7 15 28 12

♂:♀ 3:4 1,3:1 1:1,5 1:6 1:1,1 2,5:1 1:1

Alter (Jahre) 49,2 57 46 56 56 53,5 52,5

Dyspnoe (%) 92,9 100 o. A. o. A. 100 o. A. 100

Husten (%) 64,3 85 o. A. o. A. 60 o. A. 67

Symptomdauer (J) 1,7 o. A. 0,7 0,33 1,5 0,9 o. A.

Raucher (%) 57 57 58 14,3 60 64,3 50

Knistern (%) 57 79 80,6 o. A. 80 o. A. 92

Treten akut bis subakut grippeähnliche Symptome gefolgt von Husten, progressiver

Dyspnoe mit Knisterrasseln bei der Auskultation und bilaterale fleckige alveoläre

Infiltrationen im Röntgenbild auf, die sich unter Antibiotikagabe nicht bessern, so lässt

dies eine BOOP vermuten [15, 46, 51, 52, 74, 75, 76]. Auch hier stimmen unsere

Ergebnisse mit den Literaturangaben überein, ein grippaler Infekt wurde bei der BOOP

mit 40% der Fälle am häufigsten beschrieben.

111

Tab. 16: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der BOOP

unse

r Kol

lekt

iv

NA

GA

I 199

8 Ja

pan

[45]

GU

ERR

Y-F

OR

CE

1987

Kan

ada

[46]

CO

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BEL

199

2 D

[47]

MÜ

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198

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Kan

ada

[48]

KIN

G 1

992

USA

[33]

IZU

MI 1

992

Japa

n

[77]

n 10 16 15 10 15 112 34

♂:♀ 7:3 1:2 3:1 7:3 11:4 1,2:1 1:1

Alter (J) 54,8 56,9 56 55 56,6 58 57

Raucher (%) 70 31 54,5 o. A. 54,5 57 44

Husten (%) 80 o. A. 86 90 86,7 72 76

Dyspnoe (%) 70 o. A. 78,5 90 78,6 49 47

Knistern (%) 50 93,7 73 70 73,3 74 79

Bezüglich der LIP lässt sich, ebenso wie zur DIP kaum eine Schlussfolgerung ziehen,

da das Kollektiv mit drei Patienten zu klein ist. Eine klinisch-pathologische Studie von

1987 mit 18 Patienten beschreibt ein Durchschnittsalter von 56 Jahren, einem doppelt so

hohen Anteil an Frauen als an Männern, Symptome wie Husten, Luftnot und

Thoraxschmerz bei der Hälfte der Patienten sowie unauffällige Laborbefunde. Unsere

Patienten waren allesamt männlich, das Durchschnittsalter war ebenfalls bei 56 Jahren.

5.2.3 Labor

Bei den Routine-Blutuntersuchungen unserer Patienten konnten keine für die

Diagnosestellung richtungweisenden Veränderungen festgestellt werden. Auch die nicht

im Routineprogramm enthaltenen und somit nur nach Anordnung durchgeführten

Laborbefunde trugen kaum zur Diagnosefindung bei: CRP oder CEA waren bei unseren

Patienten nur leicht bis grenzwertig erhöht, wobei keine eindeutigen Unterschiede in

den Gruppen festzumachen waren. Bei der BOOP kann das CRP im Rahmen des

grippalen Infektes erhöht sein [15]. In der Literatur wird teilweise ein positiver

Rheumafaktor beschrieben [14, 22]. Interessanterweise kam dies bei keinem unserer 6

(22,2%) IPF-Patienten vor, bei denen der Rheumafaktor bestimmt wurde. Lediglich

zwei der NSIP-Patienten hatten positive Rheumafaktoren, wobei der Wert bei 8

112

Patienten (57,1%) bestimmt wurde. Das könnte auf die strengen Ausschlusskriterien

zurückzuführen sein, die wir angelegt hatten. Patienten mit Systemerkrankungen

schieden als nicht idiopathisch aus unserem Kollektiv aus, in anderen Studien wurden

sie jedoch noch eingeschlossen [14].

5.2.4 BAL Da die Ergebnisse der BAL nicht pathognomonisch sind und eine normale BAL eine IIP

bzw. IPF nicht ausschließt, wird ihr Stellenwert teilweise kontrovers diskutiert [78]. Bei

der Auswertung der Daten der BAL muss man sich vor Augen halten, dass dieses

Diagnose-Verfahren zwar wegweisende Befunde liefern, jedoch keinesfalls eine

Lungenbiopsie ersetzen kann. Dennoch kann die BAL bei der Indikationsstellung zur

Lungenbiopsie helfen. Wichtig ist es, mit der BAL andere Erkrankungen wie eine

Sarkoidose oder exogen-allergische Alveolitis auszuschließen. Eine sichere Korrelation

zur jeweiligen Untergruppe bzw. zum Krankheitsverlauf konnte bisher nicht

nachgewiesen werden [6, 45, 79, 80]. Vorteilhaft an der BAL ist, dass mit ihr ein

größeres Lungenareal untersucht wird als bei einer offenen Lungenbiopsie, sie

wiederholt durchführbar ist und kaum Risiken birgt. Sie liefert repräsentatives

Zellmaterial und Flüssigkeit [5, 81, 82, 83, 84]. Anhand des Zellmaterials kann in der

BAL die entzündliche Komponente der Erkrankung beurteilt werden, um Rückschlüsse

auf das Stadium, das Ansprechen auf eine Therapie und die Prognose abzuschätzen [3,

15, 81]. Wiederholte Lavagen können bei der Bewertung des Therapieansprechens bzw.

einer Dosisanpassung hilfreich sein [57]. WATTERS et al.[82] stellen in einer

Untersuchung über die IPF eine positive Korrelation zwischen der Histologie und BAL

fest: erhöhte Lymphozyten korrelieren positiv mit interstitieller Entzündung und negativ

mit honigwabigem Umbau, wohingegen erhöhte Makrophagen positiv mit

honigwabigem Umbau und Hypertrophie der glatten Muskelzellen korrelieren. Einer

Erhöhung der Eosinophilen könnte ein honigwabiger Umbau zugrunde liegen, eine

eindeutige Korrelation ergab sich hier nicht. In einem weiteren Schritt stellt er den

gefundenen Zellen die Klinik gegenüber. Bei Patienten mit Lymphozytose war die

Symptomdauer kürzer als bei anderen und nach 6 Monaten Therapie war bei allen eine

Besserung eingetreten. Bei Eosinophilie von über 5 % in der BAL war die Erkrankung

bereits in einem weiter fortgeschrittenen Stadium. Eine Neutrophilie ist keiner

histopathologischen Veränderung zugeordnet und auch nicht als nützlicher Marker für

die Prognose angesehen [82, 83]. Zahlreiche andere Autoren fanden im Unterschied

113

dazu eine Assoziation zwischen Neutrophilie und schlechterer Prognose. Ebenso sind

erhöhte Eosinophile ein Zeichen für ein schlechtes Therapieansprechen [2, 5, 36, 57, 83,

85, 86, 87]. Eine Lymphozytose ist hingegen ein Marker für ein gutes

Steroidansprechen und eine gute Prognose [36, 57, 83, 85]. SCHWARZ et al. sehen

jedoch keinen Zusammenhang zwischen der Zellverteilung in der BAL und dem

Überleben [58]. ROBINSON hat in der BAL-Flüssigkeit die von Typ II-Zellen

produzierten Phospholipide untersucht und festgestellt, dass eine Erhöhung der

Phospholipide sowohl histopathologisch mit einer fortgeschrittenen Fibrose als auch

klinisch mit einem schlechten Steroidansprechen einhergehen [88]. Allerdings ergibt

sich weder aus dieser Studie mit geringer Fallzahl noch aus anderen Untersuchungen

über die löslichen Substanzen der Spülflüssigkeit ein Verhaltensratschlag für das

klinische Vorgehen [15].

Unsere Ergebnisse bei der BAL waren für die IPF mit den Literaturangaben

vergleichbar. Bei der RBILD ist die BAL zumeist unauffällig, verglichen mit

„gesunden“ Rauchern findet man lediglich eine höhere Zellzahl [15]. Auch dies kann

mit unseren Ergebnissen bestätigt werden. Als Unterschied zwischen der NSIP im

Vergleich zur IPF wird allgemein ein erniedrigter CD4/CD8-Quotient bei bestehender

Lymphozytose in der BAL angesehen [26, 45, 73]. Wir konnten diese Aussage nicht

bestätigen. Der CD4/CD8-Quotient lag bei der IPF bei 1,3 und bei der NSIP bei 2,0. Bei

der BOOP hat die BAL eine besondere Wertigkeit, da sie bei typischen Befunden wie

einer Lymphozytose von über 20%, 2 bis 25% Eosinophile, ein CD4/CD8-Quotient von

unter 1, ein normaler CD 57-Wert und eine sterile Spülflüssigkeit in der BAL und

außerdem typischen radiologischen Veränderungen einen Therapiebeginn ohne

vorherige Lungenbiopsie rechtfertigen kann [15, 47, 89]. Die Erhöhung des

Lymphozytenanteils und der erniedrigte CD4/CD8-Quotient gilt als

Unterscheidungskriterium zwischen BOOP und UIP [15].

Ebenso wie bei der NSIP ist in unserem Kollektiv aber der CD4/CD8-Quotient bei der

BOOP wider Erwarten mit 2,0 deutlich erhöht. Die durchschnittlich erhöhte

Lymphozytenzahl stimmt mit den Literaturangaben überein. Die CD4/CD8-Quotienten

sind relativ gleichmäßig verteilt, es gibt weder bei der NSIP noch bei der BOOP

extreme Ausreißer, die die hohen Werte erklären würden. Um die Diskrepanz zur

Literatur mit sicherlich gegebenen unterschiedlichen Laborverfahren oder

114

unterschiedlicher Fallzahl zu erklären, liegen die Ergebnisse zu weit auseinander und

die bisherigen Ergebnisse in der Literatur, die ja einer ähnlichen Problematik

unterworfen sind, sind zu eindeutig. Letztendlich können die unterschiedlichen

Ergebnisse in der Tatsache begründet sein, dass es sich hier um eine retrospektive

Studie mit einem vorselektierten Patientengut handelt. Dabei können nicht erkennbare

Störfaktoren eine wesentliche Rolle spielen

Tab. 17: Gesamtübersicht der BAL nach Gruppen

ATS/ERS

Gruppe

Literaturstelle n

Lym

phoz

yten

(%)

Mak

roph

agen

(%)

Neu

troph

ile (%

)

Eosi

noph

ile (%

)

CD

4/C

D8

Rat

io

unser Kollektiv 22 19,0 65,9 9,1 5,4 1,3

HASLAM [83] 18 3,8 62,7 9,8 4,9 o. A.

COSTABEL [47] 22 15 61 19 5 1,4

MATUSO [36] 30 19,4 73,1 4,7 2,8 o. A.

SHINDOH [90] 20 22,5 67,9 7,0 2,1 o. A.

DANIIL [37] 8 8,4 76,8 9,6 5,8 o. A.

IPF

NAGAI [45] 64 7,2 83,0 5,9 3,3 1,65

unser Kollektiv 5 15 79,6 3,4 1,8 0,4 RBILD

MYERS 1997 [39] 3 2,3 95,7 2 o. A. o. A.

unser Kollektiv 14 33,5 49,1 11,8 5,2 2,0

KATZENSTEIN [26] o. A. 37,3 47,4 8 5,5 o. A.

PARK [42] 7 36,5 34,4 23,6 4,8 o. A.

NSIP

DANIIL [37] 8 9,3 79,3 7,8 3,2 o. A.

unser Kollektiv 9 41 44,5 8,4 5,2 2,0

NAGAI [45] 16 44,4 45,5 6,4 2,2 0,97

COSTABEL [47] 10 44 39 10 6 0,6

BOOP

EPLER [15] 12 41 51 4 3 1,1

115

5.2.5 Lungenfunktionsanalyse

Eine Lungenfunktionsuntersuchung erfasst den Funktionszustand der Lunge. Sie kann

zur Verlaufskontrolle und zur Beurteilung des Therapieeffektes wiederholt werden [80].

Pathologische Lungenfunktionsuntersuchungen sind oft ein frühes Zeichen für das

Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung [80, 90, 91, 92, 93]. Auch für die

Lungenfunktionsuntersuchung zeigt sich, dass unsere Ergebnisse im Bereich dessen

liegen, was zuvor in der Literatur angegeben wurde.

116

Tab. 18: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im Gesamtüberblick (Daten sind

Mittelwerte)

ATS/ERS

Gruppe

Literatur n IVC

(% Soll)

TLC

(% Soll)

FEV1%

unser Kollektiv 25 61,6 57,1 77,52

BJORAKER [34] 64 79 68 89

CRYSTAL [14] 29 61,7 62,9 97,6

CHERNIACK [93] 96 69 79,7 80,4

SCHWARZ [58] 74 62,1 72,2 72,8

MATUSO [36] 35 62,3 62,0 87,0

MULLER [48] 18 67 74 72,4

IPF

DANIIL [37] 15 73,9 65,6 76,5


MYERS 1997 [39] 6 73 76,3 76,6

YOUSEM [27] 18 83 102 70

RBILD

MOON [63] 10 91,1 89,4 85,3

unser Kollektiv 14 58 77,6 79,2

BJORAKER [34] 15 80 76 89

PARK [42] 7 58,1 58,6 89,6

DANIIL [37] 15 72,9 72,3 71,9

NSIP

COTTIN [41] 12 59 61 77


GUERRY-FORCE [46] 12 74,4 79,9 72,6

COSTABEL [47] 10 55 74 58

BOOP

MULLER [48] 16 74,4 79,9 72,6

Wir konnten bei der IPF ebenso wie bei der NSIP eine deutliche Restriktion in den

Lungenfunktionsanalysen feststellen. Man findet in den Literaturangaben bei der IPF

ebenfalls restriktive Veränderungen, deren Schwere aber nicht unbedingt mit dem

Erkrankungsstadium korreliert. Ist die Vitalkapazität deutlich erniedrigt, so lässt das auf

eine schlechte Prognose schließen [36, 91, 93]. Überhaupt kündigt das Vorliegen einer

pathologischen Lungenfunktionsuntersuchung zum Diagnosezeitpunkt ein geringeres

117

Überleben an [58], eine Reduktion der Lungenvolumina ist bereits frühzeitig bemerkbar

[80]. Bleiben die Untersuchungen über 1 Jahr stabil oder verbessern sich sogar, so ist

das ein Zeichen für therapeutisches Ansprechen und längeres Überleben [94]. Dennoch

ist eine normale Lungenfunktionsuntersuchung bei einem Patienten mit IPF nicht

ungewöhnlich [95]. Eine Abgrenzung der IPF von der NSIP ist allein anhand der

Lungenfunktionsuntersuchungen nicht möglich.

In unserem Kollektiv wurde eine leichte Verminderung der Vitalkapazität bei der

RBILD gesehen. In der Literatur werden allenfalls milde restriktive Veränderungen in

den Lungenfunktionsuntersuchungen angegeben [39].

Bei der BOOP fanden wir ebenfalls leichte restriktive Veränderungen, was den

Literaturangaben entspricht [46, 48, 76]. Man könnte auch eine Obstruktion bei der

BOOP vermuten, da die betroffenen Bronchiolen durch das Granulationsgewebe aber

eher ausgefüllt statt nur verengt werden, fehlt normalerweise eine Obstruktion [46, 48].

Bei Rauchern können aber gelegentlich obstruktive Komponenten hinzukommen [74,

89].

5.2.6 Prognose

Die Prognose war in unserem Kollektiv bei der IPF am schlechtesten. Keiner erreichte

eine Besserung der Symptomatik und über die Hälfte der Patienten verstarben. Die

Überlebenswahrscheinlichkeit in der Kaplan-Meier-Analyse lag nach 2 Jahren bei 54%

und nach 6 Jahren bei nur 31,1%. Zahlreiche Studien bestätigen die schlechte Prognose

der IPF; die Mortalitätsrate wird zwischen 59 bis 70% angegeben. Die mittlere

Überlebensdauer liegt zwischen 3 bis 6 Jahren [2, 14, 22, 34, 35, 70, 85, 96]. Wird eine

niedrigere Mortalitätsrate gefunden, so sollte man die korrekte Diagnosestellung der IPF

anzweifeln. Gerade in älteren Studien mit gemischten Kollektiven findet man längere

mediane Überlebenszeiten [22, 97].

In unserem Kollektiv konnte beobachtet werden, dass die Patienten, die verstarben,

einen signifikant niedrigeren Lymphozytenanteil in der BAL hatten als die

Überlebenden. Außerdem waren die Neutrophilen in der Gruppe der Verstorbenen

höher als in der Gruppe der Überlebenden.

118

Als prognostisch günstige Kriterien werden in der Literatur umgekehrt niedrige

Neutrophile und hohe Lymphozyten in der BAL, eine Vitalkapazität über 60%,

schnelles Therapieansprechen und kurze Anamnesedauer angesehen [13, 36, 70, 72, 95,

98]. Jüngere Patienten mit kurzem Krankheitsverlauf und wenig radiologischen

Veränderungen hatten durchschnittlich ein längeres Überleben [72]. Ob ein Patient auf

die Therapie ansprechen wird oder nicht, ist im Einzelfall nicht vorherzusagen. Günstig

scheint aber eine kurze Erkrankungsdauer von unter 1 Jahr, erhöhte Lymphozyten in der

BAL bei niedrigen Neutrophilen und Eosinophilen sowie ein histologisch eher

entzündliches Bild zu sein [13, 35, 52, 70, 99, 100]. Prognostisch ungünstige Faktoren

sind höheres Alter, männliches Geschlecht, reduzierte Lungenvolumina und

Verschlechterung der Lungenfunktionswerte [59]. Mit unserem Kollektiv können wir

als eindeutig ungünstige Faktoren nur ein männliches Geschlecht bestätigen. Von den

20 Patienten, die verstarben, waren 18 männlich. Tendenziell hatten auch Raucher und

Patienten mit höherem Lebensalter eine schlechtere Prognose; diese Unterschiede waren

aber nicht signifikant. Bezüglich der Dyspnoe lässt sich nicht die Aussage machen, dass

Patienten mit höhergradiger Dyspnoe eine höhere Mortalität hatten, aber alle Patienten,

die bei Aufnahme keine Dyspnoe hatten, leben. Auch erniedrigte Lungenvolumina

erwiesen sich in unserem Kollektiv nicht als Prognosemarker.

In einigen Studien über prognostische Faktoren wurde hingegen einer erniedrigten

Vitalkapazität, einem erniedrigtem totalen Lungenvolumen und erhöhtem FEV1% ein

niedrigeres Überleben zugeschrieben [13, 58, 70, 72]. Wird nach einem Jahr ein

unveränderter oder sogar verbesserter Befund bei der Lungenfunktion erhoben, so

bedeutet dies in der Regel einen therapeutischen Erfolg und ein längeres Überleben

[94]. In den Verlaufskurven der Lungenfunktionsdaten bei unseren Patienten kann man

einen Abfall der Vitalkapazität und totalen Lungenkapazität bis zum Zeitraum von 1,5

Jahren beobachten, danach werden fast normale Werte erreicht. Allerdings wurden dann

nur noch einzelne Patienten beobachtet, da die Patienten mit den schlechteren Befunden

zwischenzeitlich verstorben sind oder für eine Kontroll-Lungenfunktionsuntersuchung

zu schwer krank waren, so dass diese Zahlen nur grob orientierend betrachtet werden

dürfen.

119

Die Prognose in den anderen Gruppen war durchweg deutlich besser als bei der IPF. Es

kam bei allen Gruppen meistens zu Verläufen mit klinischer Besserung oder

Vollremission oder zumindest einem stabilen Krankheitsstadium. Die Mortalitätsrate

war bei der RBILD am geringsten, hier trat kein Todesfall auf, gefolgt von der NSIP,

BOOP, DIP und LIP in steigender Reihenfolge. Die scheinbar hohe Mortalität bei der

LIP mit 33% ist in der niedrigen Fallzahl (n=3) begründet, gleiches gilt für die DIP, wo

ein Patient 4,5 Jahre, nachdem die Diagnose DIP gestellt wurde, an einem Bronchial-

Karzinom verstarb, welches erst einige Monate zuvor entdeckt wurde. Hier sind die DIP

und das Bronchialkarzinom am ehesten als unabhängige Erkrankungen anzusehen. Die

eigentliche Todesursache war nicht bekannt. In der Literatur wurden bisher keine

Todesfälle bei der RBILD beschrieben, die Prognose ist durchweg gut und

normalerweise reicht als alleinige Therapie ein Rauchverzicht aus. Dies unterstreicht die

Notwendigkeit einer korrekten Diagnose mit Abgrenzung zu anderen IIP, auch von der

DIP, um den RBILD-Patienten eine unnötige, mit Nebenwirkungen behaftete Therapie

zu ersparen [27, 39, 40, 101, 102], obwohl häufig davon ausgegangen wird, dass es sich

bei der DIP möglicherweise um das Spätstadium einer RBILD handeln könnte [22, 27,

39, 40, 43].

Von den Patienten aus der NSIP-Gruppe verstarb nur einer nach 44 Monaten, die

meisten Patienten erreichten eine Besserung der Symptome. Dies findet in der Literatur

Bestätigung [34, 41, 42, 45, 73]. Wird die NSIP weiter histologisch nach zellulärem

oder fibrotischem Typ aufgeteilt, so findet man eine deutlich schlechtere Prognose bei

der fibrotischen Variante [26, 37, 41].

Die BOOP hat in der Literatur ebenso wie in unserem Kollektiv eine gute Prognose [15,

52, 74], nur 20% unserer Patienten verstarben. Nicht alle Patienten brauchen zur

Therapie Steroide, da auch Spontanremissionen auftreten können. Wird aber eine

Therapie notwendig, so ist die Gefahr eines Rückfalls bei zu kurzer Therapiedauer

(unter 3 Monate) bei einem Drittel der Patienten gegeben [15, 52].

120

5.2.7 Histologie

Im Gegensatz zu anderen Studien [13, 59, 70, 72, 96, 103, 104, 105] wurden hier

ausschließlich Fälle mit offenen Lungenbiopsien eingeschlossen, da nur an einem

ausreichend großen Stück Lungengewebe eine histologische Befundung mit maximaler

Aussagekraft möglich ist. Die OLB ist die optimale Methode, um Lungengewebe zu

gewinnen [106], sie hat überschaubare Risiken [107, 108]. Im Gegensatz zu

Erkrankungen mit spezifischen histologischen Veränderungen ist der Probenfehler

wegen der geringen Probengröße bei der transbronchialen Biopsie bei den IIP zu groß

[10, 91, 99]. Die OLB gilt als das probate Diagnoseinstrument [99, 109, 110].

Mittlerweile liegen einige gut histologisch abgesicherte Studien vor [14, 19, 26, 34, 35,

37, 38, 43, 46, 48, 51, 93].

Die Einstufung in die Sicherheitskriterien „sicher“, „am ehesten“ und „möglich“

veranschaulicht die Schärfe, mit der die einzelnen Gruppen histologisch getrennt

werden können. Bei der NSIP handelt es sich um ein breiter gefächertes histologisches

Spektrum, bei dem einerseits so genannte zelluläre bzw. fibrotische Varianten mit sehr

unterschiedlich histologischen Bildern auftreten können. Hier wurden in 43% der

zelluläre, in 28,5% der gemischte und in 28,5% der fibrotische Subtyp gefunden.

Keine der Entitäten ist per se idiopathisch, allen können bestimmte Umstände oder

andere Krankheiten zugrunde liegen, die die histologischen Veränderungen

verursachen. Wir haben gesehen, dass noch bei rund einem Drittel der Patienten im

Gesamtkollektiv eine Ätiologie gefunden werden konnte, zu einem Großteil bei

Histologien, die mit „sicher“ bewertet wurden. Deswegen ist es so wichtig, bei der

Anamnese penibel nach ätiologischen Faktoren zu fragen. Insbesondere kommen DIP-

ähnliche oder BOOP-ähnliche Veränderungen häufig vor. Sie können in der Nähe

anderer Läsionen auftreten [22, 111] oder sich als Reaktion auf bestimmte Einflüsse

ausbilden. Eine so genannte DIP-like Reaktion tritt beispielsweise bei Infektionen,

Kontakt mit Stäuben, Medikamenten und sekundär bei rheumatischen oder

neoplastischen Veränderungen der Lunge auf [19, 62, 67, 111].

121

Bei der BOOP können Ursachen ebenfalls in Infektionen, Medikamentenreaktionen,

rheumatischen Veränderungen oder Nierenversagen, Wegener’schen Granulomatose,

Kollagenosen, HX, Sarkoidose und Zustand nach Bestrahlung liegen [15, 76, 112].

Zunehmend werden in der Literatur histologische Problemfälle behandelt:

beispielsweise unterstreichen NICHOLSON et al. , dass nicht so sehr auf eine exakte

Unterscheidung zwischen der fibrosierenden NSIP und UIP wegen des ähnlichen

Verlaufes ankommt [38, 113]. FLAHERTY et al. beschreiben das Problem, dass nicht

selten innerhalb einer Lunge an unterschiedlichen Biopsieorten zwei verschiedene

histologische Diagnosen gestellt werden können [114].

Da mittlerweile die IIP auch klinisch gut voneinander unterschieden werden können,

wird in Zukunft nicht jede Diagnose histologisch abgesichert werden, beispielsweise

wenn klinisch (also auch im HRCT) keine Zweifel an der Diagnose einer IPF bestehen

und der Patient über 60 Jahre alt ist [6, 38, 57, 115]. Nur für die IPF gibt es bisher

ausreichend sichere klinische / computertomographische Kriterien.

5.3 Ausblick

Mit der vorgelegten Arbeit wurde durch die Anlage einer großen Datenbank der

Grundstein für weitere Untersuchungen gelegt. Es ist wünschenswert, die gesammelten

Fälle weiterhin zu beobachten, um so die Follow-Up Dauer von 3 Jahren zu verlängern.

Ebenso wäre es wünschenswert, die Datenbank weiter zu pflegen, um größere

Fallzahlen zu erreichen. Retrospektive Studien wie diese sind jedoch prinzipiell für eine

Vielzahl von Störfaktoren anfällig, daher wäre das Optimum eine prospektive Multi-

Centerstudie mit möglichst großer Fallzahl.

Wie bereits geschildert, ist eine Auswertung der radiologischen Befunde im Rahmen

dieser Arbeit nicht möglich. Deswegen sollte eine Revision und Auswertung aller

Röntgendokumente stattfinden, um das Gesamtbild abzurunden.

Das lange Zeit gültige Konzept zur Pathogenese der IIP ging von primär chronisch-

entzündlichen Prozessen in den Alveolen und im Interstitium aus [9, 14, 35, 85, 87, 116,

117, 118, 119, 120, 121]. Neueste Studien widerlegen dieses Konzept und schuldigen

eine gestörte Reparation an [122, 123]. Ein starkes Argument gegen die primäre

122

Entzündungstheorie ist die Tatsache, dass anti-inflammatorische Therapie mit Steroiden

nur selten zum erhofften Erfolg führt [59, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130].

Zytokine und Wachstumsfaktoren sind die Mediatoren der Wundheilung. Bei der IPF

gewinnen profibrotische Faktoren wie der Transforming Growth Factor ß die Oberhand.

Es wäre interessant, solche Zytokine und Wachstumsfaktoren in der BAL-

Spülflüssigkeit zu bestimmen. Sie könnten einerseits für Voraussagen über die Prognose

und andererseits als pharmakologischer Angriffspunkt für neue Therapien genutzt

werden.

Ebenso könnte vor dem Hintergrund des neuen Konzeptes zur Pathogenese versucht

werden, histologische Veränderungen zu finden, die als Prognosemarker dienen können,

insbesondere auch unter Hinzuziehung immunhistochemischer Verfahren.

123

6. Zusammenfassung

Im Jahr 2002 wurden die bisherigen Klassifikationen der idiopathischen interstitiellen

Pneumonien (IIP) von LIEBOW und KATZENSTEIN durch die ATS/ERS

Arbeitsgruppe als interdisziplinärer Konsensus revidiert. Die neue Klassifikation

umfasst die klinischen Diagnosen idiopathische pulmonale Fibrose (IPF),

respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD),

desquamative interstitielle Pneumonie (DIP), nicht-spezifische interstitielle Pneumonie

(NSIP), cryptogene organisierende Pneumonie (COP), akute interstitielle Pneumonie

(AIP) und lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) und analog dazu die

histologischen Diagnosen gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP), respiratorische

Bronchiolitis (RB), desquamative interstitielle Pneumonie (DIP), nicht-spezifische

interstitielle Pneumonie (NSIP), Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

(BOOP), diffuser Alveolarschaden (DAD) und die lymphozytäre interstitielle

Pneumonie (LIP).

Für diese Arbeit wurden aus dem Einsendegut der Ruhrlandklinik Essen-Heidhausen im

Archiv der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der Ruhr-Universität

Bochum insgesamt 103 Fälle von 1993 bis 2000 herausgesucht, bei denen eine

interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert worden war. Die Proben wurden nach der

ATS/ERS-Klassifikation neu eingeteilt und die klinischen Daten anhand der

Krankenakten und Nachfragen bei den behandelnden niedergelassenen Ärzten erhoben.

Wir fanden 63 Fälle mit idiopathischer interstitieller Pneumonie nach der ATS/ERS-

Klassifikation. Diese konnten klinisch und histologisch klar voneinander abgegrenzt

und wie folgt eingeteilt werden: 27 Fälle mit IPF (43%), 6 mit RBILD (10%), 3 mit DIP

(5%), 14 mit NSIP (22%), 10 mit BOOP (16%) und 3 mit LIP (5%). Als ungünstige

Prognosemarker fanden wir ein männliches Geschlecht (p=0,017), höheres Alter

(p=0,012) und niedrige Lymphozytenzahl in der BAL (p=0,022), wobei die IPF die

Entität mit der schlechtesten Prognose ist.

In einer umfassenden deutschen Studie konnten erstmals die jüngsten Ergebnisse der

internationalen Literatur bestätigt werden. Unter Berücksichtigung neuer Pathogenese-

Konzepte werden in Zukunft Medikamente verfügbar sein, die die bisher übliche, aber

nur gering wirksame anti-inflammatorische Therapie ersetzen werden. Hierfür ist eine

exakte Klassifikation der IIP von entscheidender Bedeutung.

124

7. Literaturverzeichnis

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8. Danksagung

Ich möchte Herrn Prof. Dr. med. K. Morgenroth für die Rahmenbedingungen danken,

die diese Promotionsarbeit ermöglicht haben.

Herrn PD Dr. med. D. Theegarten danke ich für die Überlassung des Themas. Ihm gilt

auch mein ganz besonderer Dank für die ständige zuverlässige Ansprechbarkeit und

fachliche fundierte Unterstützung sowie die ausgesprochen angenehme Atmosphäre bei

der Zusammenarbeit.

Herrn Prof. Dr. med. U. Costabel möchte ich besonders für seine große Hilfe bei der

Erarbeitung des klinischen Teils danken.

Den Mitarbeitern des Archivs der Ruhrlandklinik Essen danke ich für die Einarbeitung

in das Ablagesystem und die freundliche Unterstützung.

Ein besonderer Dank gilt Herrn Birger Kriwet für die motivierenden Worte und die

Beseitigung orthographischer Stolpersteine.

139

9. Curriculum Vitae

Name: Müller

Vorname: Heike Maria

Geburtsdatum: 18.10.1974

Geburtsort: Paderborn

Anschrift: Im Giershagen 37, 34414 Warburg

Telefon: 05642/949510

Konfession: Römisch-katholisch

Familienstand: Ledig, zwei Kinder

Werdegang: 1981-1985 Katholische Grundschule Willebadessen

1985-1991 Realschule Willebadessen

1991-1994 Gymnasium Marianum Warburg

1994-2000 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-

Universität Bochum

10/1996-06/1997 Studienaufenthalt an der Université Louis

Pasteur, Straßburg, Frankreich mit

Anerkennung der Studienleistungen als

ersten Abschnitt der ärztlichen Prüfung

04/2000 Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

04/2000-05/2001 Immatrikulation an der Westfälischen

Wilhelms-Universität Münster

05/2001 Dritter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

09/2001-02/2003 ÄIP an der St. Vincenz Frauenklinik

Paderborn

seit 03/2003 Assistenzärztin an der St. Vincenz

Frauenklinik Paderborn

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Aus der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie ... · Aus der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der Ruhr-Universität Bochum Leiter: Prof. Dr. med. K