Aus der Klinik für Nephrologie und Hypertensiologie

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Kai-Uwe Eckardt

Vergleich verschiedener Kalziumantagonisten hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die intrarenale Hämodynamik

bei Patienten mit arterieller Hypertonie

Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Kristina Michaela Striepe

aus

Erlangen

Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler

Referent: Prof. Dr. med. Roland E. Schmieder

Korreferent: PD Dr. med. Markus Schneider

Tag der mündlichen Prüfung: 13. Dezember 2012

Meinen Eltern in Liebe und Dankbarkeit

Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung ............................................................................................ 1

Abstract .............................................................................................................. 3

1. Einleitung ....................................................................................................... 5

1.1 Renale Hämodynamik .................................................................................. 6

1.1.1 Anatomische Grundlagen eines Glomerulums ................................... 6

1.1.2 Glomeruläre Filtrationsrate .................................................................. 7

1.1.3 Renaler Blutfluss................................................................................. 10

1.1.4 Druckverlauf in den Nierengefäßen ................................................... 10

1.1.5 Autoregulation der Niere .................................................................... 11

1.1.5.1 Tubuloglomeruläres Feedback ....................................................... 11

1.1.5.2 Bayliss-Effekt ................................................................................. 12

1.2 Hypertonie und ihre Risiken ..................................................................... 12

1.2.1 Definition und Klassifikation der arteriellen Hypertonie .................. 12

1.2.2 Risikofaktoren für eine arterielle Hypertonie .................................... 14

1.2.3 Folgen eines dauerhaft erhöhten Blutdruckes ................................. 14

1.2.3.1 Wesentliche Komplikationen der Hypertonie .................................. 14

1.2.3.2 Folgen der Hypertonie auf die Niere ............................................... 15

1.2.3.3 Bluthochdruck als Progressionsfaktor bei nierenkranken Patienten 16

1.3 Therapie der Hypertonie ............................................................................ 17

1.3.1 Grundlagen der Bluthochdruckbehandlung ..................................... 17

1.3.2 Rolle der Kalziumkanalblocker bei der Hypertoniebehandlung ...... 18

1.3.3 Behandlung der Proteinurie ............................................................... 20

1.4 Ziele der Arbeit ........................................................................................... 21

2. Material und Methoden ................................................................................ 23

2.1 Studiendesign ............................................................................................ 23

2.2 Ein- und Ausschlusskriterien ................................................................... 24

2.3 Clearance-Untersuchung .......................................................................... 26

2.3.1 Beschreibung und Verwendung der Clearance-Untersuchung ....... 26

2.3.2 Ziele der Clearance-Untersuchung .................................................... 26

2.3.3 Ablauf der Clearance-Untersuchung ................................................. 28

2.4 Messmethoden ........................................................................................... 30

2.4.1 Inulin .................................................................................................... 30

2.4.2 Paraaminohippursäure ....................................................................... 30

2.5 Statistische Auswertungen ....................................................................... 31

3. Ergebnisse ................................................................................................... 32

3.1 Studienpopulation ..................................................................................... 32

3.2 Blutdruckwerte ........................................................................................... 33

3.2.1 Systolischer Blutdruck ....................................................................... 33

3.2.2 Diastolischer Blutdruck ...................................................................... 34

3.2.3 Mittlerer arterieller Blutdruck ............................................................. 35

3.2.4 Herzfrequenz ....................................................................................... 35

3.3 Renale Hämodynamik ................................................................................ 35

3.3.1 Direkt ermittelte Messergebnisse ...................................................... 35

3.3.1.1 Glomeruläre Filtrationsrate ............................................................. 36

3.3.1.2 Renaler Plasmafluss ...................................................................... 36

3.3.1.3 Filtrationsfraktion ............................................................................ 37

3.3.2 Indirekt berechnete Parameter ........................................................... 37

3.3.2.1 Intraglomerulärer Druck .................................................................. 38

3.3.2.2 Widerstand im Vas afferens ........................................................... 38

3.3.2.3 Widerstand im Vas efferens ........................................................... 39

3.3.2.4 Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand ..................... 40

3.4 Albumin-Kreatinin Quotient (Urin) ............................................................ 40

3.5 Unerwünschte Behandlungsereignisse ................................................... 41

4. Diskussion ................................................................................................... 42

4.1 Kritische Beurteilung der Methoden ......................................................... 42

4.1.1 Gomez-Formel ..................................................................................... 42

4.1.2 Inulin-Clearance .................................................................................. 42

4.1.3 Paraaminohippursäure-Clearance ..................................................... 44

4.2 Blutdrucksenkender Effekt von Manidipin ............................................... 44

4.2.1 Bewertung der Studienergebnisse .................................................... 44

4.2.2 Ergebnisse anderer Studien ............................................................... 45

4.2.3 Diskussion des Studiendesigns ........................................................ 45

4.3 Renale Hämodynamik ................................................................................ 46

4.3.1 Bewertung der Studienergebnisse .................................................... 46

4.3.2 Ergebnisse anderer Studien ............................................................... 46

4.3.3 Diskussion des Studiendesigns ........................................................ 47

4.4 Albuminurie ................................................................................................ 48

4.4.1 Bewertung der Studienergebnisse .................................................... 48

4.4.2 Ergebnisse anderer Studien ............................................................... 48

4.4.3 Diskussion des Studiendesigns ........................................................ 50

4.5 Nebenwirkungen ........................................................................................ 50

4.5.1 Periphere Ödeme ................................................................................ 50

4.5.2 Herzfrequenz ....................................................................................... 51

4.6 Kardiovaskuläres Risiko ........................................................................... 52

4.6.1 Betrachtung des Gesamtrisikos ........................................................ 52

4.6.2 Diabetes mellitus als Risikofaktor ..................................................... 53

5. Bedeutung der Studie .................................................................................. 54

5.1 Bedeutung von Manidipin in der Praxis ................................................... 54

5.2 Ausblick ...................................................................................................... 54

6. Literaturverzeichnis ..................................................................................... 55

Abkürzungsverzeichnis ................................................................................... 60

Verzeichnis der Vorveröffentlichungen.......................................................... 61

Danksagung ..................................................................................................... 62

- 1 -

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele

Kalziumantagonisten sind effektive Antihypertensiva und verzögern die Progression

von Nierenerkrankungen. Nach experimentellen Ergebnissen haben individuelle

Substanzen aus der dritten Generation der Kalziumantagonisten unterschiedliche

Auswirkungen auf die intraglomeruläre Hämodynamik. Es wird vermutet, dass dies auf

unterschiedliche Effekte auf die efferenten und afferenten Widerstandsgefäße des

Glomerulums zurückzuführen ist.

In dieser Arbeit wurde das etablierte Amlodipin mit Manidipin, als einem neuen

Vertreter der dritten Generation, hinsichtlich der unterschiedlichen Auswirkung auf die

intrarenale Hämodynamik beim Patienten mit arterieller Hypertonie verglichen. Neben

dem intraglomerulären Druck als primärem Zielparameter wurde zusätzlich die Wirkung

dieser beiden Kalziumantagonisten auf die Albuminurie und auf unerwünschte

Nebenwirkungen, wie zum Beispiel periphere Ödeme, untersucht.

Methoden

Die Studie wurde prospektiv randomisiert, doppelblind und mit zwei parallelen

Studienarmen durchgeführt. Insgesamt wurden 104 Patienten mit milder bis mäßiger

arterieller Hypertonie eingeschlossen.

Zur Ermittlung des intraglomerulären Druckes wurden die glomeruläre Filtrationsrate

und der renale Plasmafluss durch die renale Clearancemethode, basierend auf einer

konstanten Infusion von Inulin und Paraaminohippursäure, gemessen. Mit Hilfe der

Gomez-Formeln, die auf experimentellen Modellen beruhen, lassen sich mit diesen

Parametern der intraglomeruläre Druck sowie der Widerstand der afferenten und

efferenten Gefäße berechnen.

Ergebnisse und Beobachtungen

Die Studie zeigte einen signifikanten Anstieg des intraglomerulären Druckes unter der

Amlodipin-Therapie (p=0,009). Bei Patienten, die Manidipin einnahmen, ergab sich

hingegen ein nahezu unveränderter intraglomerulärer Druck (p=0,951). Am Ende der

Therapiephase bestand zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied

des intraglomerulären Druckes von 1,2 mmHg (p=0,04).

Hinsichtlich der Albuminurie kam es unter der Manidipin-Therapie zu einer Abnahme

der Albuminurie (p=0,053). Im Gegensatz dazu zeigte sich in der Amlodipin–Gruppe

eine signifikante Zunahme der Albuminurie (p=0,003). Beim Vergleich der beiden

Studienarme zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der Veränderung der

Albuminurie (p

- 2 -

der Manidipin–Gruppe ein signifikant geringeres Auftreten von peripheren Ödemen als

in der Amlodipin–Gruppe (p=0,03).

Alle drei Ergebnisse spiegeln die Unterschiede von Manidipin und Amlodipin im

vaskulären Stromgebiet wider. Pathophysiologisch lässt sich der Unterschied wie folgt

erklären: Sinkt der Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand (RE/RA), führt

dies zu einer Abnahme des intraglomerulären Druckes und damit des

Filtrationsdruckes, sowohl in der Niere (geringere Albuminurie) als auch im

systemischen Kreislauf (weniger Beinödeme).

Praktische Schlussfolgerungen

Entsprechend der genannten Studienergebnisse scheint Manidipin einen günstigeren

Effekt auf das vaskuläre Stromgebiet, inklusive der intrarenalen Hämodynamik, als

Amlodipin zu haben. Da Albuminurie als ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor

etabliert ist, ist eine Verminderung der Albuminurie ein wesentliches Ziel einer

antihypertensiven Therapie. Hier hat Manidipin Vorteile gegenüber Amlodipin.

Da sich die Studiendauer nur auf einen Zeitraum von vier Wochen beschränkte, muss

in einem nächsten Schritt die Auswirkung von Manidipin auf die renale Hämodynamik

über eine längere Einnahmezeit ermittelt werden. Ziel solcher Studien wäre es,

weitergehende Aussagen über den Einfluss von Manidipin, im Vergleich zu derzeit

etablierten Substanzen wie Amlodipin, auf das Fortschreiten von Nierenerkrankungen

treffen zu können.

- 3 -

Abstract

Background and objectives

Calcium channel blockers (CCBs) are effective antihypertensive drugs and have been

shown to attenuate the progression of renal diseases. According to experimental data,

individual substances within the class of third generation CCBs differ regarding their

effect on intraglomerular hemodynamics. This is thought to be due to differential effects

on afferent and efferent resistance vessels.

In this study the established drug amlodipine was compared with the novel CCB

manidipine regarding their effect on intrarenal hemodynamics in patients with arterial

hypertension. In addition to intraglomerular pressure we also examined the effect of

both drugs on albuminuria and on adverse reactions, indluding incidence of peripheral

edema.

Methods

The study was a prospective randomized, double–blind and parallel–group clinical trial

and included 104 patients with arterial hypertension grade 1 or 2.

In order to evaluate intraglomerular pressure, renal plasma flow and the glomerular

filtration rate were measured by applying the constant infusion input clearance

technique with para-aminohippuric acid and inulin. Subsequently, intraglomerular

pressure and resistance of afferent and efferent arterioles were calculated using to the

Gomez-formulas, which are based on experimental models.

Results

The intraglomerular pressure increased in the amlodipine group (p=0,009), while

intraglomerular pressure did not change in the manidipine group (p=0,951). There was

a significant difference after treatment in the two treatment regimes regarding the

intraglomerular pressure. The difference amounted to 1.2 mmHg (p=0,042).

Regarding albuminuria, manidipine reduced albuminuria (p=0,053), whereas

amlodipine caused a significant increase of albuminuria (p=0,003). There was a

significant difference after treatment in the two groups regarding albuminuria (p

- 4 -

pressure, both in the kidney (reduced albuminuria) and in the systemic vasculature

(lower frequency of edema).

Practical findings

In summary, manidipine appears to have a superior effect on the vascular bed,

including the renal circulation, compared to amlodipine. Albuminuria is a well

recognized cardiovascular risk factor, and it is thus a fundamental objective to reduce

albuminuria in these patients. Manidipine had superior effects on albuminuria in this

study.

This study was limited to a period of four weeks. A next step should be to determine

the effect of manidipine versus currently established drugs such as amlodipine on

intraglomerular hemodynamics, to assess its efficacy in retarding the progression of

renal diseases.

- 5 -

1. Einleitung

Hypertonie ist weltweit eine sehr häufige Erkrankung. Auch in Deutschland leidet ein

großer Teil der Bevölkerung an zu hohem Blutdruck. Laut des Bundes-

Gesundheitssurveys von 1998 sind 44 % der Frauen und 51 % der Männer von

arterieller Hypertonie betroffen (Janhsen et al. 2008).

Abb. 1-1: Prävalenz der Hypertonie nach Altersgruppen und Geschlecht (Janhsen et al.

2008)

Die Abbildung zeigt eine deutliche Zunahme der Hypertonie mit steigendem Alter. In

den jüngeren Altersgruppen findet man die Hypertonie vermehrt bei Männern. In den

höheren Altersstufen ist die Prävalenz zwischen Männern und Frauen jedoch nahezu

gleich (Janhsen et al. 2008).

Da ein dauerhaft erhöhter Blutdruck zu Schäden an den Gefäßen führen kann, können

gravierende Folgen unter anderem am Herz, am Gehirn, an den Nieren und an den

Augen auftreten. Eine unbehandelte Hypertonie kann tödliche Folgen haben,

- 6 -

ursächlich hierfür sind in 40 % der Fälle eine Herzinsuffizienz, in 20 % ein Schlaganfall,

in 15 % ein Herzinfarkt und in 10 % ein Nierenversagen (Deutsche Hochdruckliga

2009).

Die Häufigkeit der Erkrankung und die möglichen schwerwiegenden Folgeschäden

machen eine ständige Optimierung der antihypertensiven Therapie nach den neuesten

wissenschaftlichen Erkenntnissen notwendig.

1.1 Renale Hämodynamik

1.1.1 Anatomische Grundlagen eines Glomerulums

In jeder Niere sind etwa 800000 bis 1000000 Nephrone enthalten. Ein Nephron ist

aufgebaut aus einem Glomerulum und dem Tubulusapparat. Das Glomerulum besteht

aus einem zuführenden Gefäß (Vas afferens), aus dem die glomerulären Kapillaren

hervorgehen. Die glomerulären Kapillaren wiederum vereinigen sich am distalen Ende

zu einem abführenden Gefäß (Vas efferens). Das Glomerulum ist umgeben von der

sogenannten Bowman-Kapsel. Das Vas efferens bildet ein zweites Kapillarnetz, das

peritubulär verläuft.

Aufgabe des Glomerulums ist es, den Primärharn zu bilden. Es gibt drei wesentliche

Prozesse, die die Beschaffenheit des Urins bestimmen. Zum einen die Filtration, die

von den Glomerulumkapillaren in die Bowmansche Kapsel erfolgt. Weiterhin die

Reabsorption, die vom Tubulussystem in die peritubulären Kapillaren stattfindet. Und

als dritten Prozess die Sekretion, die Substanzen vom peritubulären Kapillargebiet in

das Lumen des Tubulussystems transportiert. Über das Tubulussystem kommt es

dann letztendlich zur Exkretion des Urins (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).

Abbildung 1-2 zeigt diese grundlegenden Prozesse eines Glomerulums mit seinem

zugehörigen Tubulussystem.

- 7 -

Abb. 1-2: Grundlegende Nierenprozesse, die die Zusammensetzung des Urins

bestimmen (Hall und Guyton 2011)

1.1.2 Glomeruläre Filtrationsrate

Wie viel Volumen pro Zeiteinheit von allen Glomerula beider Nieren filtriert werden

kann, wird mit der sogenannten glomerulären Filtrationsrate (GFR) angegeben. Die

GFR beträgt, je nach Alter, bei einem gesunden Erwachsenen ca. 100-120 ml/min.

Die GFR erhält man aus dem Produkt von effektivem Filtrationsdruck und dem

glomerulären kapillären Filtrationskoeffizienten Kf. Der effektive Filtrationsdruck setzt

sich zusammen aus dem hydrostatischen Druck in den Glomerulumkapillaren (PG),

dem hydrostatischen Druck in der Bowman-Kapsel (PB), dem kolloidosmotischen Druck

in den Glomerulumkapillaren (πG) und dem kolloidosmotischen Druck in der Bowman-

Kapsel (πB).

Daraus ergibt sich für die Bestimmung der GFR folgende Formel:

GFR = Kf x (PG-PB-πG+πB)

- 8 -

Abb. 1-3: Darstellung der Druckverhältnisse, die die Filtration bedingen (Hall und

Guyton 2011)

Unter physiologischen Bedingungen beträgt der hydrostatische Druck PG etwa

60 mmHg und PB etwa 18 mmHg. Der kolloidosmotische Druck πG ergibt Werte von

etwa 32 mmHg, πB ist vernachlässigbar gering. Daraus ergibt sich ein effektiver

Filtrationsdruck von ca. 10 mmHg (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).

Da die GFR durch viele Faktoren beeinfIusst wird, wird dies im Folgenden anhand

einiger Beispiele diskutiert.

Wenn Kf, der sich aus dem Produkt von hydraulischer Leitfähigkeit und Filtrationsfläche

zusammensetzt, abnimmt, so nimmt auch die GFR ab. Dies ist zum Beispiel bei

Erkrankungen wie Hypertonie oder Diabetes mellitus der Fall, da hier die glomeruläre

Kapillarmembran an Dicke zu- und die hydraulische Leitfähigkeit abnimmt (Hall und

Guyton 2011).

Ein weiterer Einflussfaktor kann PB sein. Steigt dieser an, was zum Beispiel die Folge

von Steinen im Urintrakt sein kann, dann fällt die GFR ab.

Bei einem Anstieg von πG nimmt die GFR ebenfalls ab.

Ein klinisch relevantes Beispiel für den Anstieg der glomerulären Filtrationsrate ist ein

massiver Anstieg der Blutglukose bei einem unkontrollierten Diabetes mellitus. Eine

erhöhte Glukosezufuhr an den Tubuli verursacht eine übermäßige Reabsorption von

- 9 -

Natrium zusammen mit Glukose. Dies wiederum führt über eine verminderte

Natriumchloridzufuhr an der Macula densa zu einer Vasodilatation der afferenten

Arteriole und folglich zu einer Zunahme des renalen Blutflusses (RBF) und der GFR.

Als weiterer Einflußfaktor für die GFR kann der hydrostatische Druck in den

Glomerulumkapillaren genannt werden. Steigt PG, resultiert eine steigende GFR.

PG wird durch mehrere Faktoren beeinflusst: So nimmt bei erhöhtem arteriellen

Blutdruck PG zu. Dieser Effekt wird jedoch durch autoregulatorische Mechanismen

(reflektorische Konstriktion des Vas afferens sowie Macula densa-vermittelte

Konstriktion des Vas afferens) meist verhindert. Bei Versagen der Autoregulation oder

bei medikamentös bedingter Dilatation des Vas afferens kommt es durch verstärkte

Übertragung des systemischen Blutdruckes in das renale Stromgebiet mit Anstieg von

PG zu einer Zunahme der GFR. Eine Konstriktion des Vas efferens führt durch eine

Widerstandserhöhung auch zu einer Zunahme von PG und damit zu einer

geringfügigen GFR-Erhöhung, wenn der RBF nicht zu stark vermindert wird. Hier muss

allerdings beachtet werden, dass eine sehr starke Konstriktion im Vas efferens zu

einem Anstieg des kolloidosmotischen Druckes führen kann, der dann den Anstieg des

hydrostatischen Druckes in den Glomerulumkapillaren übersteigt. Als Konsequenz

kann es hier zu einer Abnahme der GFR kommen.

Eine Konstriktion der afferenten Arteriole führt demnach zu einer Abnahme des renalen

Blutflusses und der GFR. Bei einer Konstriktion der efferenten Arteriole kommt es bei

einer geringen Vasokonstriktion zu einer leichten Zunahme der GFR und bei einer sehr

starken Vasokonstriktion zu einer Abnahme der GFR (Hall und Guyton 2011).

Tab. 1-1: Darstellung der Einflussfaktoren, die die glomeruläre Filtrationsrate erhöhen

Parameter GFR

Kf ↑ ↑

PB↓ ↑

πG↓ ↑

RBF↑ ↑

Arterieller Blutdruck ↑ ↑

Konstriktion Vas efferens ↑

Dilatation Vas afferens ↑

(nach Hall und Guyton 2011)

- 10 -

1.1.3 Renaler Blutfluss

Die Nieren sind die Organe des Körpers, die am besten durchblutet sind. Etwa 20 %

des Herzminutenvolumens fließen durch die Nieren, das entspricht etwa einem Liter

pro Minute.

Der RBF wird bestimmt durch den Druckgradienten über den renalen Blutgefäßen, der

sich aus der Differenz zwischen dem renalen Arteriendruck und dem renalen

Venendruck zusammensetzt, und dem gesamten renalen Gefäßwiderstand.

(nach Hall und Guyton 2011)

Kommt es zu einem Anstieg des Gefäßwiderstandes, so führt dies zu einer Abnahme

des RBF. Umgekehrt führt eine Abnahme des Gefäßwiderstandes zu einer Zunahme

des RBF (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).

Der RBF kann aus dem renalen Plasmafluss (RPF) und dem Hämatokrit (Ht) nach

folgender Formel berechnet werden:

RBF = RPF/(1-Ht)

(Schmidt et al. 2005)

1.1.4 Druckverlauf in den Nierengefäßen

In Aorta und Arteria renalis herrscht normalerweise ein sehr geringer Widerstand,

weshalb hier kaum ein Druckabfall stattfindet. In den dann folgenden Arteriae

interlobares liegt ein wesentlich höherer Widerstand vor, so dass es hier zu einem

deutlichen Druckabfall kommt. Den größten Widerstand und damit den größten

Druckabfall findet man in den Vasa afferentia. Die aus dem Vas afferens

hervorgehenden Glomerulumkapillaren weisen nahezu keinen Druckabfall auf, da sie

durch ihre Kürze und Parallelität nur einen sehr geringen Widerstand erzeugen. Ein

deutlicher Druckabfall findet wieder in den Vasa efferentia statt. Die dann folgenden

- 11 -

Gefäßabschnitte, peritubuläre Kapillaren und Venen, führen nur zu einem geringen

Druckabfall. (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005)

1.1.5 Autoregulation der Niere

Die Autoregulation der Niere dient im Wesentlichen der Konstanthaltung des RBF und

der GFR. Die Niere ist in der Lage in einem Blutdruckbereich von 80 mmHg bis

180 mmHg die renale Durchblutung und die GFR weitgehend konstant zu halten.

Zwei wesentliche Effekte sind für die Autoregulation der Niere verantwortlich: das

tubuloglomeruläre Feedback (Macula densa-vermittelt) und die myogene

Vasokonstriktion des Vas afferens (sog. „Bayliss-Effekt“).

1.1.5.1 Tubuloglomeruläres Feedback

Das tubuloglomeruläre Feedback verbindet eine Veränderung der

Kochsalzkonzentration an der Macula densa mit der Kontrolle des renalen arteriellen

Widerstandes. Es besteht aus zwei Komponenten: einem afferenten arteriolaren und

einem efferenten arteriolaren Feedbackmechanismus. Der Feedbackmechanismus ist

abhängig vom juxtaglomerulären Komplex. Dieser besteht aus einer spezialisierten

Gruppe von Epithelzellen, der Macula densa, die sich im distalen Tubulus befinden.

Die Macula densa steht in einer engen Beziehung zur afferenten und efferenten

Arteriole.

Sinkt die GFR, so kommt es zu einer Steigerung der Kochsalz-Reabsorption. Folglich

gelangt weniger Kochsalz bis zur Macula densa. Eine Abnahme der Kochsalz-

Konzentration an der Macula densa bewirkt durch eine Dilatation am Vas afferens eine

Widerstandsabnahme, so dass eine Steigerung der GFR die Folge ist. Als weiterer

Effekt einer sinkenden Kochsalzkonzentration an der Macula densa ist ein Anstieg der

Reninfreisetzung zu nennen. Dies bewirkt dann eine Freisetzung von Angiotensin II

und damit eine Konstriktion im Vas efferens, so dass der hydrostatische Druck steigt

und die GFR zunimmt (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).

- 12 -

Abb. 1-4: Mechanismus des tubuloglomerulären Feedbacks (Hall und Guyton 2011)

1.1.5.2 Bayliss-Effekt

Die Gefäße der Niere antworten, wie die meisten anderen Gefäße im Körper, bei

einem Blutdruckanstieg mit einer myogenen Vasokonstriktion. Dieser Mechanismus

verhindert einen übermäßigen Anstieg des renalen Blutflusses und der GFR und wird

Bayliss-Effekt genannt. Dadurch kann die Niere vor Schäden durch eine Hypertonie

geschützt werden, da die Konstriktion der afferenten Arteriole eine Übertragung des

erhöhten arteriellen Druckes auf die Glomerulumkapillaren in einem bestimmten

Blutdruckbereich verhindert (Hall und Guyton 2011, Schmidt et al. 2005).

1.2 Hypertonie und ihre Risiken

1.2.1 Definition und Klassifikation der arteriellen Hypertonie

„Bei der Hypertonie liegen die Blutdruckwerte – im Gegensatz zu einer

situationsbedingten, physiologischen Blutdrucksteigerung – dauerhaft systolisch über

140 mmHg und/oder diastolisch über 90 mmHg.“ (Janhsen et al. 2008, Seite 8)

- 13 -

Grundsätzlich kann zwischen einer häufigen primären essentiellen und einer

selteneren sekundären Hypertonie unterschieden werden. Liegt eine sekundäre

Hypertonie vor, dann ist dies meist auf ein renales, endokrines, kardiopulmonales oder

neurogenes Grundleiden zurückzuführen (Kuhlmann et al. 2008).

Die deutsche Hochdruckliga hat anhand der gemessenen Blutdruckwerte eine

Klassifikation der Hypertonie erstellt. Mit Hilfe dieser Klassifikation kann eine Einteilung

der gemessenen Werte vorgenommen und der Schweregrad beurteilt werden. SBP

steht für den systolischen Blutdruck und DBP für den diastolischen Blutdruck.

Tab. 1-2: Einteilung der Hypertonie

Kategorie SBP (mmHg) DBP (mmHg)

Optimal < 120 < 80

Normal 120 - 129 80 - 84

Hochnormal 130 - 139 85 - 89

Grad 1

Leichte Hypertonie 140 - 159 90 – 99

Grad 2

Mittelschwere Hypertonie 160 - 179 100 - 109

Grad 3

Schwere Hypertonie ≥ 180 ≥110

Isoliert systolische Hypertonie ≥ 140 < 90

(Deutsche Hochdruckliga 2009)

Bei der in Tabelle 1-2 dargestellten Einteilung der Hypertonie ist allerdings zu

beachten, dass beim Vorliegen von Begleiterkrankungen bereits niedrigere

Blutdruckwerte als nicht mehr normal angesehen werden. Eine antihypertensive

Therapie kann demnach bereits bei hochnormalen Blutdruckwerten notwendig werden,

wenn andere Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Endorganschäden oder

kardiovaskuläre Erkrankungen vorliegen.

- 14 -

1.2.2 Risikofaktoren für eine arterielle Hypertonie

Für die Entstehung einer primären arteriellen Hypertonie wird eine Kombination von

genetischer Prädisposition mit bestimmten Umweltfaktoren verantwortlich gemacht. Es

handelt sich also um ein multifaktorielles Geschehen.

Abb. 1-5: Entstehung der Hypertonie (Janhsen et al. 2008)

Wie Abbildung 1-5 zeigt, handelt es sich bei den wichtigsten vermeidbaren

Risikofaktoren um Übergewicht, hohe Kochsalzzufuhr, hohen Alkoholkonsum,

Bewegungsmangel, chronischen Disstress und niedrige Kaliumzufuhr.

1.2.3 Folgen eines dauerhaft erhöhten Blutdruckes

1.2.3.1 Wesentliche Komplikationen der Hypertonie

Die Endorganschäden, die durch die Hypertonie verursacht werden, betreffen im

Wesentlichen die Gefäße, das Gehirn, das Herz und die Nieren. Zu den

Gefäßerkrankungen zählen unter anderem die Arteriosklerose, die endotheliale

Dysfunktion und ein Gefäßumbau. Unter zerebrovaskulären Erkrankungen versteht

man beispielsweise Schlaganfälle und Hirnmassenblutungen. Ist das Herz betroffen, so

führt dies meist zu einer linksventrikulären Hypertrophie und zu einer koronaren

- 15 -

Herzkrankheit. Bei Mitbeteiligung der Nieren spricht man von einer hypertensiven

Nephropathie (Schmieder 2010).

Da sich diese Arbeit mit den Auswirkungen der Hypertonie auf die Nieren beschäftigt,

wird im Folgenden nun noch genauer auf die hypertensive Nephropathie eingegangen.

1.2.3.2 Folgen der Hypertonie auf die Niere

Ein unbehandelter Bluthochdruck kann zu einer hypertensiven Nephropathie führen.

Die hypertensive Nephropathie wiederum endet oft nach 15 bis 20 Jahren in einer

chronischen Nierenerkrankung (Schmieder 2010). Bluthochdruck ist die zweithäufigste

Ursache nach Diabetes mellitus für das Endstadium einer Nierenerkrankung (Hall und

Guyton 2011).

Diagnostisch gibt es für die hypertensive Nephropathie frühe Symptome: das Auftreten

einer milden Albuminurie und die Reduktion der GFR (Schmieder 2010).

Hypertonie kann zunächst zu einer „benignen“ Nephrosklerose führen. Diese tritt in den

kleineren Arteriae interlobares und in den afferenten Arteriolen auf. Die Nephrosklerose

beginnt mit dem Durchlassen von Plasma durch die Intimamembran der Gefäße.

Dieser Prozess hat Fibrinoidablagerungen zur Folge. Diese Ablagerungen führen zu

einer Verdickung der Gefäßwand und teilweise zu einem Verschluss der Gefäße. Die

Folge ist die Zerstörung der Nephrone. Tritt die Sklerose auch in den Glomeruli auf,

spricht man von Glomerulosklerose. Das Vorliegen einer benignen Nephrosklerose

zusammen mit einer schweren Hypertonie kann im Verlauf zu einer rasch

fortschreitenden malignen Nephrosklerose führen (Hall und Guyton 2011).

Ursache für die Proteinurie ist eine Schädigung der Glomerula, so dass der Filter,

durch den normalerweise keine Proteine in den Urin gelangen, durchlässig wird und

somit auch Proteine über den Urin ausgeschieden werden. Dies betrifft zunächst vor

allem das relativ kleine Protein Albumin. Normalerweise wird Albumin durch die

negative Fixladung des Filters zurückgehalten, diese kann jedoch bei der Zerstörung

des Glomerulums teilweise neutralisiert werden (Schmidt et al. 2005).

Mikroalbuminurie führt zu einem Anstieg des kardiovaskulären Risikofaktors und

verändert die Gefäßantwort. Aus diesem Grund ist es wichtig bei der antihypertensiven

Therapie Wirkstoffe zu verwenden, bei denen es zu einer Reduktion der

Mikroalbuminurie kommt. Denn so kann das kardiovaskuläre Risiko gesenkt werden

(Garg und Bakris 2002).

- 16 -

1.2.3.3 Bluthochdruck als Progressionsfaktor bei nierenkranken Patienten

Die Höhe des Blutdruckes kann als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung

eines Nierenversagens - einer terminalen Niereninsuffizienz - angesehen werden (Klag

et al. 1996).

Die folgende Abbildung verdeutlicht, dass Patienten mit einer Nierenerkrankung

bezüglich der Progression der Erkrankung einem „Teufelskreis“ unterliegen. Durch die

sinkende Zahl der Nephrone kommt es zum einen zu einer relativen Hyperperfusion

und einer Hypertrophie der verbleibenden Nephrone. Dies ist ein kompensatorischer

Vorgang, um bei insgesamt reduzierter Nierenmasse noch eine ausreichende

Nierenfunktion („Entgiftung“) zu erhalten. Gleichzeitig ist das Fortschreiten jeder

Nierenerkrankung, unabhängig von deren Ursache, mit einer Erhöhung des

Blutdruckes assoziiert. Wenn auch die genaue Ursache hierfür noch unklar ist, scheint

eine verstärkte Natriumretention eine wichtige Rolle zu spielen (Hall und Guyton 2011).

Diese beiden Vorgänge, Blutdruckanstieg und Hyperperfusion/Hyperfiltration, bewirken

einen Anstieg des glomerulären Druckes und/oder der glomerulären Filtration. Es wird

vermutet, dass der Anstieg des Druckes und die Dehnung der kleinen Arteriolen und

Glomerula zu einer Sklerose der Glomerula führen. Diese wiederum verstärkt das

Fortschreiten der Nierenerkrankung (Hall und Guyton 2011).

Hypertonie ist demzufolge an der Progression von Nierenerkrankungen maßgeblich

beteiligt. Ansatzpunkte, um dem Fortschreiten der Nierenerkrankung

entgegenzuwirken, sind die Senkung des arteriellen und glomerulären Druckes (Hall

und Guyton 2011).

Abb. 1-6: „Teufelskreis“ der chronischen Nierenerkrankung, der zum Endstadium der

Nierenerkrankung führt (Hall und Guyton 2011)

- 17 -

1.3 Therapie der Hypertonie

1.3.1 Grundlagen der Bluthochdruckbehandlung

Um die oben genannten Folgen eines dauerhaft erhöhten Blutdruckes zu vermeiden,

muss eine konsequente Senkung des Blutdruckes angestrebt werden.

Eine wichtige Rolle bei der Therapie der Hypertonie spielt die Änderung der

Lebensgewohnheiten. Liegt eine milde Hypertonie vor, kann bereits eine Änderung der

Lebensgewohnheiten eine ausreichende Therapiemaßnahme darstellen. Hierzu

gehören zum Beispiel eine Reduktion des Körpergewichtes, sportliche Aktivität,

Alkohol- und Nikotinabstinenz und eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten

(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007).

So kann beispielsweise durch eine Reduktion des Gewichtes eine deutliche

Blutdrucksenkung erzielt werden: pro Kilogramm Gewichtsabnahme ist eine

Blutdruckabnahme von 1-2 mmHg möglich (Deutsche Hochdruckliga 2009).

Ebenso kann eine Verminderung der täglichen Kochsalzzufuhr um 4-5 g den Blutdruck

um 5 mmHg senken, besonders bei salzempfindlichen Patienten (Deutsche

Hochdruckliga 2009).

Wenn der Blutdruck durch diese Maßnahmen nicht in den Normbereich zu senken ist,

muss bei diesen Patienten eine medikamentöse Therapie erfolgen.

Der medikamentösen Therapie der Hypertonie liegen im Wesentlichen fünf

Basistherapeutika zugrunde: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten,

Kalziumkanalblocker, Diuretika und Beta-Blocker.

Die aktuellen Leitlinien der Hochdruckliga empfehlen ab einem Ausgangsblutdruck, der

mehr als 20/10 mmHg über dem Zielblutdruck liegt, mit einer Kombinationstherapie zu

beginnen. Da dies bei den meisten behandlungsbedürftigen Hypertonikern der Fall ist,

reicht eine Monotherapie häufig nicht aus. Die Vorteile einer Kombinationstherapie

ergeben sich durch ihre unterschiedlichen Wirkmechanismen. Mit ihnen wird die

Wahrscheinlichkeit einer effektiven Blutdrucksenkung erhöht, die Kombinationspartner

können in einer niedrigeren, nebenwirkungsärmeren Dosierung gegeben werden und

der Zielblutdruck kann schneller erreicht werden (Deutsche Hochdruckliga 2009,

Mancia et al. 2007).

- 18 -

.

Abb. 1-7: Kombinationsmöglichkeiten der fünf Basistherapeutika (Vetter 2004)

In Abbildung 1-7 sind die synergistischen und die generell möglichen Kombinationen

der fünf Basistherapeutika dargestellt.

1.3.2 Rolle der Kalziumkanalblocker bei der Hypertoniebehandlung

Grundsätzlich sind die fünf in 1.3.1 genannten Basistherapeutika alle zur Therapie der

Hypertonie geeignet. Für alle diese fünf Basistherapeutika wurde eine

blutdrucksenkende Wirkung ebenso nachgewiesen wie eine Verminderung

kardiovaskulärer Komplikationen der Hypertonie (Deutsche Hochdruckliga 2009,

Mancia et al. 2007).

Die Auswahl eines Antihypertensivums zur Therapie richtet sich nach den

Begleiterkrankungen, die neben der Hypertonie noch vorliegen, der Verträglichkeit der

jeweiligen Substanzgruppe und den Kontraindikationen, die für diese Wirkgruppe

bekannt sind. Desweiteren ist bei der Wahl der Therapie darauf zu achten, dass es

sich um einen Wirkstoff handelt, der eine Progression von Nierenerkrankungen

aufhalten und verhindern kann.

Bei den Kalziumkanalblockern kann zwischen drei Typen unterschieden werden: den

Dihydropyridinen, den Benzothiazepinen und den Phenylalkylaminen. Zur Behandlung

der Hypertonie werden hauptsächlich die Dihydropyridine eingesetzt, da sie im

Gegensatz zu den beiden anderen Gruppen gefäßselektiv sind und keine Wirkung auf

die Herzfrequenz und die Herzleistung haben (Marzoll 2005).

- 19 -

Dihydropyridine sind potente antihypertensive Medikamente. Allerdings ist ihr Einsatz

vor allem bei nierenkranken Patienten umstritten. Viele Studien belegen ungünstige

Auswirkungen dieser Medikamentengruppe auf die renale Hämodynamik, so dass es

zu keiner nephroprotektiven Wirkung, sondern im Gegenteil sogar zu einer

Verschlechterung der Nierenfunktion kommen kann.

Eine nephroprotektive Wirkung zeigen besonders die ACE-Hemmer und Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten. So wurden schon viele Studien zur nephroprotektiven Wirkung

der ACE-Hemmer durchgeführt (Maschio et al. 1996, Lewis et al. 1993). Bei Patienten

mit einer diabetischen Nephropathie konnte auch für Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten eine nephroprotektive Wirkung nachgewiesen werden (Brenner et al.

2001, Lewis et al. 2001). Beim Vergleich von Valsartan, einem Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten, und Amlodipin konnte im Hinblick auf die renale Hämodynamik

festgestellt werden, dass Valsartan die GFR und den intraglomerulären Druck (Pglom)

unverändert lässt, während Amlodipin zu einer glomerulären Hyperfiltration und einem

Anstieg von Pglom führt (Delles et al. 2003). Mit dieser Studie konnte also die

überlegene Rolle der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gegenüber Amlodipin im

Hinblick auf die renale Hämodynamik belegt werden.

Die Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker zeigen immer eine Dilatation der afferenten

Arteriole. Ob sie eine Wirkung auf die efferente Arteriole haben, scheint von dem Typ

des Kalziumkanalblockers abzuhängen (Hayashi et al. 1996).

Wirkstoffe, die im Wesentlichen nur an den afferenten Arteriolen der Glomerula eine

Vasodilatation bewirken, können zu einer glomerulären Hypertension führen, die

letztlich die Progression der Nierenerkrankungen beschleunigen kann. Bei der Gruppe

der Kalziumkanalblocker gibt es diesbezüglich große Unterschiede. Es konnte

mittlerweile bei mehreren Kalziumantagonisten eine vasodilatatorische Wirkung sowohl

auf die afferente als auch auf die efferente Arteriole nachgewiesen werden (Ozawa et

al. 1999, Tojo et al. 1992). So wird den älteren Kalziumkanalblockern vorwiegend eine

Wirkung auf die afferente Arteriole zugeschrieben. Bei den neueren

Kalziumkanalblockern, wie beispielsweise Efonidipin, wird auch eine Wirkung auf die

efferente Arteriole beschrieben (Hayashi et al. 1996).

Häufige therapielimitierende Nebenwirkungen einer Behandlung mit

Kalziumkanalblockern sind das Auftreten von Unterschenkelödemen, Kopfschmerzen,

„Flush“ und Schwindel. Kontraindikationen sind substanzabhängig und umfassen im

Wesentlichen das akute Koronarsyndrom, den AV-Block und die Herzinsuffizienz

(Kuhlmann et al. 2008).

- 20 -

In dieser Arbeit werden die beiden Kalziumkanalblocker Manidipin und Amlodipin

bezüglich ihrer blutdrucksenkenden und nephroprotektiven Wirkung miteinander

verglichen. Amlodipin als etablierter Vertreter der dritten Generation der

Kalziumkanalblocker findet schon länger Zeit Anwendung als blutdrucksenkendes

Medikament. Im Gegensatz dazu ist Manidipin, ein neuer Vertreter der dritten

Generation, in Deutschland erst seit 2004 zugelassen. Hinsichtlich ihrer

blutdrucksenkenden Wirkung zeigen die beiden Medikamente einen ähnlichen Effekt.

Allerdings scheint Manidipin gegenüber Amlodipin hinsichtlich des Auftretens von

Knöchelödemen, Verbesserung der Lebensqualität und Nebenwirkungen ein besseres

Verträglichkeitsprofil zu haben (Richy und Laurent 2010, Zanchetti et al. 2001). Die

Auswirkungen auf die renale Hämodynamik scheinen bei Amlodipin eher negativ zu

sein. So konnte unter Amlodipin-Therapie ein Anstieg von Pglom nachgewiesen werden

(Delles et al. 2003). Auch Inigo und seine Mitarbeiter stellten fest, dass Amlodipin

lediglich zu einer Vasodilatation am Vas afferens führt, was einen Anstieg der

Filtrationsfraktion und von Pglom bewirkt (Inigo et al. 2001). Es gibt jedoch auch Studien,

die eine günstigere Wirkweise von Amlodipin belegen. So zeigten Licata und seine

Mitarbeiter, dass es unter Amlodipin zu keinem Anstieg der Filtrationsfraktion (FF)

kommt (Licata et al. 1993).

1.3.3 Behandlung der Proteinurie

Obwohl Dihydropyridine den Blutdruck gleichermaßen wie Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten senken, konnte bei Amlodipin eine geringere Reduktion der Albuminurie

bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und Albuminurie nachgewiesen werden als bei

Valsartan (Viberti und Wheeldon 2002). Auch beim Vergleich von Losartan und

Amlodipin kam es zu einer Reduktion der Albuminausscheidung unter Losartan,

Amlodipin dagegen hatte keine Auswirkung auf die Albuminausscheidung (Holdaas et

al. 1998). Ursache hierfür ist, dass die Vasodilatation an der afferenten Arteriole stärker

ist als an der efferenten Arteriole, was zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes

führt (Delles et al. 2003). Da neue Dihydropyridine auch die efferente Arteriole

dilatieren, soll im Rahmen dieser Arbeit überprüft werden, ob sich dies positiv auf die

Proteinurie auswirkt.

- 21 -

1.4 Ziele der Arbeit

Vor allem das Fortschreiten von Nierenerkrankungen gilt es durch eine optimale

antihypertensive Therapie zu verhindern. Das bedeutet, dass der Blutdruck

medikamentös so eingestellt werden muss, dass er innerhalb der erforderlichen

Zielwerte liegt. Desweiteren ist auch eine nephroprotektive Wirkung der eingesetzten

Medikamente wünschenswert. Eine Erhöhung des intraglomerulären Druckes, die

durch einige Antihypertensiva verursacht werden kann, führt zu einer Schädigung des

Glomerulums und damit zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion.

Aus diesem Grund war das primäre Ziel dieser Studie, die Auswirkungen einer

vierwöchigen Therapie bestehend aus Manidipin oder Amlodipin auf die renale

Hämodynamik bei Patienten mit einer milden bis mäßigen Hypertonie zu vergleichen.

Hierzu wurde entweder eine tägliche orale Dosis von 20 mg Manidipin oder eine

tägliche orale Dosis von 10 mg Amlodipin eingenommen. Im Rahmen dieser Arbeit

sollte also überprüft werden, ob Manidipin, ein neuer Dihydropyridin-

Kalziumkanalblocker, der ein besseres Nebenwirkungsprofil als andere Dihydropyridin-

Kalziumkanalblocker zu haben scheint, möglicherweise auch eine effektive

Therapieoption zur Verhinderung der Progression von Nierenerkrankungen darstellt.

In einem ersten Schritt wurde dazu die Auswirkung der vierwöchigen Therapie auf

direkt ermittelbare Messwerte untersucht. Zu den direkt ermittelbaren Messwerten

gehören die GFR, der RPF und die FF. Diese können mit Hilfe der sogenannten

Clearance-Untersuchung bestimmt werden.

Der zweite Schritt war es dann, die vierwöchige Therapie hinsichtlich der

Veränderungen bei indirekt berechneten Parametern zu überprüfen. Die indirekt

berechneten Parameter umfassen Pglom, RA und RE. Diese Werte werden mittels der

sogenannten Gomez-Formeln berechnet.

Durch Vergleichen dieser Parameter sollte die Auswirkung der beiden Medikamente

auf die renale Hämodynamik überprüft werden, um beurteilen zu können, ob Manidipin

dem etablierten Amlodipin überlegen ist und so das Fortschreiten einer

Nierenerkrankung günstig beeinflussen kann.

Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es, die blutdrucksenkenden Effekte einer Therapie

mit Manidipin 20mg oder Amlodipin 10mg zu vergleichen. Anhand der Baselinewerte,

die vor Therapiebeginn gemessen wurden, und der nach der vierwöchigen Therapie

ermittelten Blutdruckwerte konnten dann die beiden Therapieformen diesbezüglich

einander gegenübergestellt werden.

- 22 -

Außerdem wurde überprüft, ob die neueren Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker

hinsichtlich der Proteinurie den älteren überlegen sind und zu einer Reduktion der

Proteinurie führen können.

Als ein weiterer Punkt wurden die beiden Vertreter der Kalziumantagonisten

hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen, wie zum Beispiel

periphere Ödeme, verglichen.

- 23 -

2. Material und Methoden

2.1 Studiendesign

Die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse resultieren aus Untersuchungen, die im

Rahmen der sogenannten Mantra-Studie durchgeführt wurden. Es handelt sich hierbei

um eine doppelblinde Studie in der Phase IIIb. Sie wurde randomisiert und aktiv

kontrolliert durchgeführt. Etwa 100 Patienten sollten eingeschlossen werden, um bei

mindestens 84 Patienten die Studie abschließen zu können. Letztendlich haben sogar

104 Patienten die Studie komplett durchlaufen.

Während der gesamten Untersuchungszeit mussten die Patienten mindestens einmal

täglich zu Hause ihren Blutdruck kontrollieren und diesen protokollieren. Zu Beginn

jeder Visite wurde außerdem vom Studienpersonal eine Blutdruckmessung

durchgeführt. Die Compliance der Patienten wurde zu Beginn jeder Visite vom

Studienpersonal überprüft. Die Patienten wurden vor Studienbeginn ausführlich

aufgeklärt und unterschrieben eine Einverständniserklärung. Eine Zustimmung der

Ethikkommission der Universität Erlangen-Nürnberg zur Durchführung dieser Studie

lag ebenfalls vor.

Der Studienablauf und der Inhalt der einzelnen Visiten sind in Tab. 2-1 dargestellt.

Tab. 2-1: Darstellung des Studienablaufes

Week -4 Week -2 Week 0 Week 2 Week 4

Enrolment Enrolment Randomisation Intermediate Intermediate

Visit 1a Visit 1b Visit 2 Visit 3 Visit 4

Assessment of renal Haemodynamics

Assessment of renal Haemodynamics

Während der ersten Visite wurde geprüft, ob die Patienten die Einschlusskriterien für

die Studie erfüllen. Soweit keine Einwände gegen eine Studienteilnahme, diese werden

in Kapitel 2.2 näher erläutert, vorlagen, wurde mit einer zwei- bis vierwöchigen

Auswaschphase/Einschlussphase begonnen. Die Patienten nahmen in dieser Zeit

keine antihypertensiven Medikamente ein. Patienten, bei denen vor Studienbeginn

keine Therapie mit blutdrucksenkenden Medikamenten durchgeführt worden war,

durchliefen eine kürzere Einschlussphase, sie betrug hier nur zwei Wochen. Bei

- 24 -

Patienten, die vorher antihypertensiv behandelt wurden, dauerte die Auswaschphase

vier Wochen.

Gab es nach Beendigung dieser Auswaschphase in einer zweiten Visite weiterhin

keine Gründe, die gegen einen Einschluss in die Studie sprachen, wurde bei den

Patienten eine erste Clearance-Untersuchung durchgeführt. Anschließend erfolgte eine

doppelblinde Randomisierung der Teilnehmer. Es gab zwei parallele Studiengruppen,

in die die Patienten randomisiert wurden. Die Patienten erhielten dann entweder eine

tägliche orale Dosis Manidipin 20 mg oder eine tägliche orale Dosis Amlodipin 10 mg.

Diese Medikation wurde dann von den Studienteilnehmern für vier Wochen jeden

Morgen nach dem Frühstück mit etwas Wasser eingenommen.

Abb. 2-1: Darstellung der beiden Studienarme

Insgesamt wurden 54 Studienteilnehmer in die Manidipin-Gruppe randomisiert und 50

Studienteilnehmer in die Amlodipin-Gruppe.

Nach einer zweiwöchigen Einnahmephase der Studienmedikation kamen die Patienten

zu einer kurzen Visite in das Studienzentrum. Dort wurde dann eine Blutdruckkontrolle

durchgeführt und die Verträglichkeit des Medikamentes beurteilt.

Die Einnahme dieser Monotherapie war nach insgesamt vier Wochen abgeschlossen.

Nach diesen vier Wochen wurde eine zweite Clearance-Untersuchung bei den

Patienten durchgeführt.

2.2 Ein- und Ausschlusskriterien

Wichtigstes Einschlusskriterium war das Vorliegen einer milden bis mäßigen,

unkomplizierten essentiellen Hypertonie. Der diastolische Durchschnittswert im Sitzen

- 25 -

musste zwischen 90 und 110 mmHg liegen, der systolische Durchschnittswert im

Sitzen durfte 180 mmHg nicht überschreiten.

Weitere Voraussetzung für die Studienteilnahme war ein Alter zwischen 18 und 65

Jahren. Außer Bluthochdruck durfte kein Anhaltspunkt für eine andere signifikante

kardiovaskuläre Erkrankung vorliegen.

Desweiteren durfte bei den Patienten, um an der Studie teilnehmen zu können, keine

maligne oder sekundäre Hypertonie vorliegen. Ebenso wurden nur Teilnehmer

eingeschlossen, bei denen keine Komplikationen der Hypertonie vorlagen, wie zum

Beispiel eine hypertensive Retinopathie Grad 3–4, eine hypertensive Enzephalopathie

oder zerebrovaskuläre Ereignisse.

Ein weiteres Ausschlusskriterium für die Studienteilnahme war das Vorliegen einer

signifikanten Erkrankung der Leber, der Lunge, der Niere oder signifikante

endokrinologische, metabolische oder hämatologische Erkrankungen. Ein Diabetes

mellitus Typ 2 war kein generelles Ausschlusskriterium.

Zudem war es nicht erlaubt, begleitend eine andere antihypertensive Therapie

durchzuführen. Auch eine bekannte Allergie gegen Kalziumkanalblocker, ACE-

Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten galt als Ausschlusskriterium für

die Teilnahme an der Studie. Falls bis 28 Tage vor Studieneintritt eine Medikation im

Rahmen einer anderen Studie eingenommen worden war, konnten die Patienten

ebenfalls nicht an der Studie teilnehmen.

Ein Studieneinschluss war auch nicht zulässig, wenn die bestehende antihypertensive

Medikation zur Auswaschphase nicht ohne gesundheitliche Bedenken abgesetzt

werden konnte. Das heißt, wenn die Patienten dauerhaft auf die Einnahme von

antihypertensiven Medikamenten angewiesen waren.

Erfüllten die Patienten die Kriterien, dann wurden nach der Blutdruckmessung und der

Erfassung der bisherigen Krankengeschichte eine Blut- und Urinuntersuchung sowie

ein 12-Kanal-EKG durchgeführt. Im Labor durften die folgenden Abweichungen von

den Normwerten nicht vorliegen: Serumkreatinin > 1,5 mg/dl, Serumkalium > 10 %

über der Norm, Aspartataminotransferase > 3 fach erhöht und Gesamtbilirubin > 2 fach

über dem normalen Limit. Insulin bedürftige Diabetiker und Patienten mit einem

schlecht eingestellten Diabetes mellitus (HbA1c > 7,5 %) wurden ebenfalls von der

Studie ausgeschlossen.

- 26 -

2.3 Clearance-Untersuchung

2.3.1 Beschreibung und Verwendung der Clearance-Untersuchung

Als renale Clearance einer Substanz bezeichnet man das Plasmavolumen, das in einer

bestimmten Zeit komplett von dieser Substanz durch die Nieren gereinigt werden kann.

Wird eine Substanz frei filtriert und weder reabsorbiert noch sezerniert, so ist die Rate,

mit der sie über den Urin ausgeschieden wird, gleich der Nierenfiltrationsrate dieser

Substanz. Auf diese Weise kann die GFR gemessen werden. Eine solche Substanz

stellt zum Beispiel Inulin dar. Inulin ist ein aus Fruktosemolekülen aufgebautes

Polysaccharid, das nicht im Körper produziert wird und aus den Wurzeln von

bestimmten Pflanzen gewonnen wird (Hall und Guyton 2011).

Mit einer Substanz, die frei filtriert und tubulär sezerniert wird, das heißt, die bei einer

Nierenpassage komplett aus dem Plasma gereinigt wird, kann der RPF bestimmt

werden. Eine Substanz, die komplett über die Nieren eliminiert wird, ist nicht bekannt.

Zur Bestimmung des RPF wird Paraaminohippursäure (PAH) verwendet, die zu 90 %

aus dem Plasma gereinigt wird (Hall und Guyton 2011).

Die renale Clearance-Untersuchung mit Inulin und PAH ist eine aufwendige

Untersuchungsmethode zur Bestimmung der GFR und des RPF. Deshalb findet sie

hauptsächlich zu Forschungszwecken Anwendung und kaum in der Praxis.

2.3.2 Ziele der Clearance-Untersuchung

Ziel der Clearance-Untersuchung war es, die Nierenfunktionsparameter GFR und RPF

zu bestimmen. Dazu wurden die Tracer Inulin und PAH verwendet. Die Eigenschaften

der beiden Tracer sind in Kapitel 2.3.1 beschrieben. Mit diesen beiden Parametern

kann dann die FF ermittelt werden. Diese erhält man durch den Quotienten aus GFR

und RPF.

Aus den auf diese Weise direkt gemessenen Parametern GFR, RPF und FF kann

anhand der sogenannten Gomez-Formeln der Filtrationsdruck über den

Glomerulumkapillaren (∆PF), der glomeruläre hydrostatische Druck (Pglom), der

afferente (RA) und der efferente (RE) Widerstand in den Glomerulumarterien berechnet

werden. Dazu werden die gemessenen Werte von Blutdruck, GFR, RPF, Hämatokrit

und Plasmaproteinkonzentration benötigt (Guidi et al. 2001, Gomez 1951).

- 27 -

∆PF = GFR / KFG

Pglom = PB + πG + ∆PF

πG = 5 x [TP / FF x ln (1 / (1 – FF) - 2]

RBF=RPF/1-Ht

RA = [(MAP – Pglom) / RBF] x 1328

RE = {GFR / [KFG x (RBF – GFR)]} x 1328

∆PF Filtrationsdruck über den Glomerulumkapillaren

FF Filtrationsfraktion

GFR Glomeruläre Filtrationsrate

Ht Hämatokrit

KFG Filtrationskoeffizient

MAP Mittlerer Blutdruck

PB Hydrostatischer Druck in der Bowman-Kapsel

πG Onkotischer Druck in den Glomerulumkapillaren

Pglom Glomerulärer hydrostatischer Druck

RA Afferenter Widerstand

RBF Renaler Blutfluss

RE Efferenter Widerstand

RPF Renaler Plasmafluss

TP Gesamte Proteinkonzentration

1328 Umrechnungsfaktor in dyn*sec*cm-5

Abb. 2-2: Darstellung der Gomez-Formeln (nach Guidi et al. 2001, Gomez 1951)

Die in Abbildung 2-2 dargestellten Gomez-Formeln beruhen auf einer Reihe von

Annahmen:

1) der intrarenale Gefäßwiderstand teilt sich in drei Komponenten auf, den afferenten

(RA), den efferenten (RE) und den venösen Widerstand,

2) es wird vorausgesetzt, dass der hydrostatische Druck in den kleinen Venen, im

Interstitium, im renalen Tubulussystem und in der Bowman-Kapsel mit einer Größe von

10 mmHg in einem Gleichgewicht steht,

3) der Filtrationskoeffizient KFG wird für zwei Nieren auf 0,0821 mL/sec * mmHg

geschätzt und

- 28 -

4) es wird ein Filtrationsgleichgewicht entlang der Glomerulumkapillaren vorausgesetzt

(Guidi et al. 2001, Gomez 1951).

2.3.3 Ablauf der Clearance-Untersuchung

Zur Bestimmung von GFR und RPF wurde die konstante Infusionstechnik ohne

Urinsammeln angewendet, wie sie von Cole et al. vorgeschlagen wurde (Cole et al.

1972).

Die Nierenfunktionsprüfung wurde mit Hilfe der Tracer Inulin (Inutest, Fresenius, Linz,

Österreich) und Paraaminohippursäure (PAH) (Clinalfa, Basel, Schweiz) durchgeführt.

Eine Inulin-Ampulle zu 20 ml enthielt 5 mg Inulin und eine PAH-Ampulle zu 10 ml

enthielt 2 g PAH.

Die Dosierung der Testsubstanzen wurde im Vorfeld ermittelt. Unter Verwendung der

Cockroft-Gault-Formel wurde die zu erwartende GFR („estimated GFR“),

ausgerechnet. Anhand dieser und unter Berücksichtigung der erforderlichen

Plasmakonzentration konnte dann der benötigte Bolus und die Erhaltungsdosis von

Inulin und PAH ermittelt werden.

Faktor = 72 bei Kreatinin in mg/dl

Bei Frauen ist das Ergebnis mit 0,85 zu multiplizieren

Abb. 2-3: Formel zur Abschätzung der Kreatininclearance nach Cockroft und Gault

(Cockcroft und Gault 1976)

Der Ablauf der Clearance-Untersuchungen erfolgte immer nach dem gleichen

zeitlichen Ablauf. Am Tag der zweistündigen Clearance-Untersuchung kamen die

Patienten um 8.30 h auf die klinische Forschungsstation CRC (Clinical Research

Center). Die Patienten hatten am Tag der Untersuchung morgens ihre

Studienmedikation nicht eingenommen und waren nüchtern. Zunächst wurden durch

das Studienpersonal gesundheitliche Bedenken ausgeschlossen, eine Änderung der

Medikation erfragt und eventuell neu aufgetretene Ausschlusskriterien überprüft.

- 29 -

Nach einer Spontanurinabgabe, die zur Untersuchung ins Labor gebracht wurde,

wurde im Sitzen in einem zweiminütigen Abstand der Blutdruck gemessen. Hierbei

wurden jeweils vier Messungen durchgeführt, von denen die erste jeweils nicht

gewertet wurde. Die Messung erfolgte an dem Arm, an dem in Ruhe höhere

Blutdruckwerte gemessen wurden. Am gleichen Arm folgten dann zwei weitere

Messungen im Stehen in zweiminütigem Abstand. Zur Blutdruckmessung wurde ein

Blutdruckmessgerät der Marke Dinamap (Pro 100 V 2, Chiro Med, Medizin-Technik

GmbH) verwendet.

Die Durchführung der Nierenfunktionsprüfung erfolgte bei strenger Bettruhe und unter

ruhiger Atmosphäre. Den Patienten wurde jeweils an beiden Armen eine Braunüle

gelegt. Eine Braunüle diente zur Blutabnahme, über die andere wurden die Infusionen

verabreicht. Die gesamte Infusionsdauer betrug wie in Abb. 2-4 dargestellt 120

Minuten.

Bevor die Infusionen gestartet wurden erfolgte die Blutabnahme zum Zeitpunkt 0.

Anschließend wurden die Infusionen der beiden Tracersubstanzen angeschlossen und

die Blutdruckmanschette angelegt. Das Starten der Infusionen erfolgte zeitgleich mit

dem Starten des Blutdruckmessgerätes. Der Blutdruck wurde alle 15 Minuten

gemessen. Nach der 15-minütigen Bolusgabe beider Tracer wurde den Patienten eine

konstante Infusionsmenge von Inulin und PAH verabreicht. Der Bolus dient dem

schnelleren Erreichen eines Steady-States. Das Erreichen des Steady-States zwischen

der Infusionsmenge und der renalen Ausscheidung der beiden Tracer ist die

Voraussetzung zur Bestimmung der Nierenfunktionsparameter. 110 Minuten nach

Clearance-Beginn geht man von einem Erreichen des Steady-States aus (Delles et al.

2003). Neben den beiden Testsubstanzen lief während der gesamten Untersuchung

eine Kochsalz-Infusion (NaCl 0,9 %) mit einer Geschwindigkeit von 250 ml pro Stunde.

110 Minuten nach Infusionsstart wurde die Blutdruckmessung auf einen zweiminütigen

Abstand umgestellt und es erfolgte die Blutabnahme zum Zeitpunkt 110 Minuten. Nach

insgesamt 115 Minuten erfolgte die nächste Blutabnahme und nach 120 Minuten die

letzte Blutabnahme. Der Inulin- und PAH-Spiegel wurde dann aus diesen drei

Blutentnahmen gemittelt. Nach diesen 120 Minuten wurden die Infusionen gestoppt,

die Blutdruckmanschette wieder entfernt und die beiden Venenkatheter gezogen.

Der zeitliche Ablauf der Clearance-Untersuchung ist schematisch in Abbildung 2-4

zusammengefasst.

- 30 -

Zeitpunkte der Blutabnahmen

Abb. 2-4: Ablauf einer Clearance-Untersuchung

2.4 Messmethoden

Nachdem den Patienten zu den in 2.3.3 genannten Zeitpunkten Blut abgenommen

wurde, erfolgte die Zentrifugation der gewonnenen Blutproben bei 4°C und 4000 U/min

(Modell Kendro Heraeus Megafuge 1.0R). Anschließend wurde der Überstand in zuvor

beschriftete Caps pipettiert, und zwar für jeden Zeitpunkt in zweifacher Ausführung. Am

Schluss wurden die Blutproben in den Caps bei -20°C bis zur Messung der Werte

eingefroren.

2.4.1 Inulin

Inulin ist wie oben erwähnt ein aus Fruktosemolekülen aufgebautes Polysaccharid. Die

Inulin-Messung erfolgte indirekt. Inulin wurde hierfür zunächst in seine

Einzelbestandteile, die Fruktosemoleküle, gespalten. Die Fruktose kann dann mittels

einer enzymatischen Methode quantifiziert werden. Die Methode ist im Detail

dargestellt bei Rosenbaum und Mitarbeiter (Rosenbaum und Kramer 1973).

2.4.2 Paraaminohippursäure

PAH wurde nach der Methode von Smith und Mitarbeitern gemessen (Smith et al.

1945).

- 31 -

2.5 Statistische Auswertungen

Alle statistischen Auswertungen wurden unter Verwendung der SPSS 16.0 Software

durchgeführt.

Vor der Anwendung des t-Tests, der sich zum Vergleich der Mittelwerte eignet, wurde

der sog. Kolmogoroff-Smirnov-Test durchgeführt (Weiß 2010). Dieser dient der

Überprüfung, ob die Daten von einer Normalverteilung abweichen (Weiß 2010). So

konnten signifikante Abweichungen von der Normalverteilung ausgeschlossen werden.

Waren die Werte normalverteilt, dann wurde der t-Test angewendet. Der gepaarte t-

Test wurde verwendet, um die Baseline-Werte der einzelnen Gruppen mit den Werten

nach 28 Tagen zu vergleichen. Der Vergleich der beiden Gruppen miteinander zu

einem bestimmten Zeitpunkt wurde mit Hilfe des ungepaarten t-Tests durchgeführt.

Ein zweiseitiger P-Wert

- 32 -

3. Ergebnisse

Im folgenden Kapitel werden die Ergebnisse dargestellt. Von beiden Studienarmen

werden immer jeweils die Werte vor Therapie und nach vierwöchiger

Medikamenteneinnahme angegeben. Danach werden die beiden Gruppen miteinander

verglichen.

3.1 Studienpopulation

Die Mantra-Studie wurde insgesamt an 104 Patienten durchgeführt. Das Alter betrug in

der Manidipin-Gruppe im Mittel 50,5 Jahre und in der Amlodipin-Gruppe im Mittel 50,7

Jahre. Unter den Patienten waren 85 Männer und 19 Frauen.

Die Baseline-Werte der in die Studie eingeschlossenen Patienten sind in Tabelle 3-1

dargestellt.

Tab. 3-1: Darstellung der Baseline-Werte der Studienpopulation

Manidipin Amlodipin p-value

Geschlecht (-) 44 ♂, 10 ♀ 41 ♂, 9 ♀ n.s.

Alter (Jahre) 50,5 ± 12 50,7 ± 9 n.s.

BMI (kg/m2) 27,7 ± 3,5 27,0 ± 3,3 n.s.

SBP (mmHg) 150 ± 10 148 ± 9 n.s.

DBP (mmHg) 93 ± 8 93 ± 9 n.s.

HF (Schläge/min) 71 ± 10 72 ± 11 n.s.

RPF (ml/min) 616 ± 141 621 ± 130 n.s.

GFR (ml/min) 141 ± 18 140 ± 18 n.s.

FF (%) 23,6 ± 3,8 23,1 ± 3,9 n.s.

Pglom (mmHg) 69,5 ± 3,9 68,6 ± 4,4 n.s.

RA (dyn*sec*cm-5) 3389 ± 1383 2987 ± 925 n.s.

RE (dyn*sec*cm-5) 2557 ± 494 2488 ± 505 n.s.

RE/RA (-) 0,83 ± 0,3 0,90 ± 0,3 n.s.

UACR (mg/g Kreatinin) 12,7 ± 17 14,3 ± 33 n.s.

- 33 -

3.2 Blutdruckwerte

Die Auswertung der Blutdruckmessungen der beiden Patientengruppen ergab die im

Folgenden dargestellten Ergebnisse:

Tab. 3-2: Darstellung der Blutdruck- und Herzfrequenzergebnisse

SBP

(mmHg)

DBP

(mmHg)

MAP

(mmHg)

HF

(Schläge/min)

Manidipin Baseline 150 ± 10 93 ± 8 112 ± 6 71 ± 10

28 Tage 143 ± 12 90 ± 7 107 ± 7 73 ± 11

Amlodipin Baseline 148 ± 9 93 ± 9 111 ± 7 72 ± 11

28 Tage 133 ± 10 85 ± 9 101 ± 8 73 ± 13

3.2.1 Systolischer Blutdruck

In der Manidipin-Gruppe betrug der systolische Blutdruck (SBP) nach der

Auswaschphase und vor Beginn der Hypertonietherapie im Mittel 150±10 mmHg. Der

Blutdruck konnte nach 28 Tagen Therapie mit 20 mg Manidipin auf 143±12 mmHg

gesenkt werden. In der Manidipin-Gruppe ergab sich bezüglich des systolischen

Blutdruckes eine Differenz zwischen Baseline und Tag 28 von 6,76 mmHg (p

- 34 -

Abb. 3-1: Darstellung des systolischen Blutdruckes (SBP)

3.2.2 Diastolischer Blutdruck

Der diastolische Druck (DBP) verhielt sich in der Manidipin-Gruppe wie folgt: der

Baseline-Wert lag bei 93±8 mmHg und fiel im Verlauf der Therapie um 3,39 mmHg auf

90±7 mmHg (p

- 35 -

3.2.3 Mittlerer arterieller Blutdruck

Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) verringerte sich in der Manidipin-Gruppe

signifikant von 112±6 mmHg auf 107±7 mmHg (p

- 36 -

3.3.1.1 Glomeruläre Filtrationsrate

Die Manidipin-Gruppe wies vor Beginn der Therapie eine GFR von 141±18 ml/min auf.

Nach der 28-tägigen Therapie veränderte sich diese mit 142±19 ml/min kaum

(p=0,467). Der Ausgangswert der GFR betrug bei der Amlodipin-Gruppe

140±18 ml/min und stieg unter der Therapie nur leicht auf 144±16 ml/min an (p=0,081).

In beiden Studienarmen kam es demnach zu keiner signifikanten Veränderung der

GFR. Auch im Vergleich der beiden Gruppen untereinander konnte kein signifikanter

Unterschied festgestellt werden (p=0,30).

Abb. 3-3: Darstellung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)

3.3.1.2 Renaler Plasmafluss

Anhand der Bestimmung der PAH-Clearance konnte bei den Patienten, die Manidipin

einnahmen, vor Therapiebeginn ein RPF von 616±141 ml/min ermittelt werden. Dieser

lag nach der Einnahme von Manidipin bei 597±146 ml/min (p=0,169). In der Amlodipin-

Gruppe ergab sich bei dem RPF ein Baseline-Wert von 621±130 ml/min, nach der

Therapie betrug dieser dann 603±115 ml/min (p=0,318).

Es konnte also in keiner der beiden Gruppen eine signifikante Veränderung des RPF

während der 28-tägigen Therapie festgestellt werden. Der Vergleich der beiden

Gruppen miteinander ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Manidipin-

und der Amlodipin-Therapie (p=0,89).

- 37 -

Abb. 3-4: Darstellung des renalen Plasmaflusses (RPF)

3.3.1.3 Filtrationsfraktion

Die aus den GFR- und RPF-Werten berechnete FF ergab in der Manidipin-Gruppe

einen Startwert von 23,6±3,8 % und einen Endwert nach der Behandlung mit Manidipin

von 24,6±3,9 % (p=0,017). In der Amlodipin-Gruppe lag die FF vor

Medikamenteneinnahme bei 23,1±3,9 % und nach Abschluss der Studie bei

24,5±3,9 % (p=0,018).

Bezüglich der FF gab es also in beiden Gruppen einen signifikanten Anstieg unter der

jeweiligen Therapie. Ein Unterschied zwischen den beiden Gruppen konnte nicht

festgestellt werden (p=0,74).

3.3.2 Indirekt berechnete Parameter

Mit Hilfe der Gomez-Formeln wurden dann die aus der Inulin- und PAH-Clearance

gewonnenen Werte zur Berechnung der indirekt ermittelbaren Parameter verwendet.

Tab. 3-4: Darstellung der indirekt berechneten Parameter

Pglom (mmHg) RA

(dyn*sec*cm-5)

RE

(dyn*sec*cm-5)

RE/RA

(-)

Manidipin Baseline 69,5 ± 3,9 3389 ± 1383 2557 ± 494 0,83 ± 0,3

28 Tage 69,5 ± 3,6 3055 ± 1192 2701 ± 524 1,00 ± 0 ,3

Amlodipin Baseline 68,6 ± 4,4 2987 ± 925 2488 ± 505 0,90 ± 0,3

28 Tage 70,2 ± 4,0 2320 ± 739 2737 ± 590 1,27 ± 0, 4

- 38 -

3.3.2.1 Intraglomerulärer Druck

Pglom blieb während der Therapie in der Manidipin-Gruppe unverändert, während es in

der Amlodipin-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg kam. Pglom betrug vor der

Einnahme von Manidipin bei den Patienten dieser Gruppe 69,5 ±3,9mmHg. Nach der

Behandlung zeigte sich mit 69,5±3,6 mmHg ein unveränderter Pglom (p=0,951). In der

Amlodipin-Gruppe lag der Baseline-Wert für den Druck, der im Glomerulum herrscht,

bei 68,6±4,4 mmHg. Dieser Druck stieg während der Amlodipin-Einnahme auf

70,2±4,0 mmHg, so dass es zu einem signifikanten Anstieg kam (p=0,009).

Beim Vergleich der beiden Gruppen nach der Therapie miteinander konnte ein

signifikanter Unterschied in der Veränderung von Pglom festgestellt werden, dieser

betrug 1,2 mmHg (p=0,042).

Abb. 3-5: Darstellung des intraglomerulären Druckes (Pglom)

3.3.2.2 Widerstand im Vas afferens

Anhand der Gomez-Formel wurde außerdem der Widerstand, der im Vas afferens

vorlag, bestimmt. Die Patienten, die mit Manidipin behandelt wurden, hatten vor

Therapiebeginn einen RA von 3389±1383 dyn*sec*cm-5. Unter der Behandlung fiel RA

während der 28 Tage um 334 und betrug damit anschließend 3055±1192 dyn*sec*cm-5

(p=0,018). In der Amlodipin-Gruppe sank RA von 2987±925 dyn*sec*cm-5 um 667 auf

damit 2320±739 dyn*sec*cm-5 (p

- 39 -

Abb. 3-6: Darstellung des Widerstandes im Vas afferens (RA)

3.3.2.3 Widerstand im Vas efferens

Der Widerstand im Vas efferens betrug bei den Studienteilnehmern der Manidipin-

Gruppe vor der Einnahme 2557±494 dyn*sec*cm-5. Manidipin bewirkte eine Zunahme

des Widerstandes um 144, so dass RE nach der vierwöchigen Therapie

2701±524 dyn*sec*cm-5 betrug (p=0,012). Unter der Therapie mit Amlodipin kam es

ebenfalls zu einer Zunahme von RE um 249 von 2488±505 dyn*sec*cm-5 auf

2737±590 dyn*sec*cm-5 (p=0,002).

RE stieg also in beiden Gruppen an und es gab keinen signifikanten Unterschied

(p=0,35) zwischen den beiden Studienarmen.

Abb. 3-7: Darstellung des Widerstandes im Vas efferens (RE)

- 40 -

3.3.2.4 Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand

Von besonderer Bedeutung ist der Quotient aus dem Widerstand der efferenten und

der afferenten Arteriole (RE/RA), da aus diesem letztlich der Druck im Glomerulum

resultiert. Unter der Manidipin-Therapie kam es zu einem Anstieg des Quotienten von

0,83±0,3 auf 1,0±0,3 (p=0,001). Auch in der Amlodipin-Gruppe nahm der Quotient aus

RE und RA zu, von 0,9±0,3 auf 1,27±0,4 (p

- 41 -

3.5 Unerwünschte Behandlungsereignisse

Hinsichtlich der peripheren Ödeme zeigte sich in der Studie ein signifikant geringeres

Auftreten in der Manidipin–Gruppe als in der Amlodipin–Gruppe (2 (3,6 %) gegenüber

10 (17,5 %), p=0,03). Patienten, die mit Manidipin behandelt wurden, wiesen demnach

nur in 3,6 % der Fälle periphere Ödeme auf. Im Amlodipin–Arm entwickelten jedoch

17,5 % der Patienten periphere Ödeme.

Unterschiede bezüglich anderer typischer Nebenwirkungen gab es zwischen den

beiden Gruppen nicht.

- 42 -

4. Diskussion

4.1 Kritische Beurteilung der Methoden

4.1.1 Gomez-Formel

Eine Herausforderung bei der Beurteilung der renalen Hämodynamik stellt sicherlich

die Tatsache dar, dass beim Menschen der intraglomeruläre Druck nicht direkt

gemessen werden kann. Aus diesem Grund wurden 1951 von Domingo M. Gomez

Formeln entwickelt, mittels derer - anhand von direkt ermittelbaren Parametern - der

intraglomeruläre Druck sowie der Gefäßwiderstand der afferenten und der efferenten

Arteriole berechnet werden können. Das Hauptproblem dieser Formeln ist, wie in

Kapitel 2.3.2 beschrieben, dass sie auf einer Reihe von Annahmen beruhen (Guidi et

al. 2001, Gomez 1951). Da eine direkte Messung des intraglomerulären Druckes am

Menschen nicht möglich ist, wurden die Gomez-Formeln bisher nur am Tiermodell

validiert. Trotz dieser Einschränkung wurden die Gomez-Formeln schon oft zur

Beurteilung der renalen Hämodynamik beim Menschen herangezogen, da sie die

einzige Möglichkeit darstellen, den glomerulären Filtrationsdruck beim Menschen

abzuschätzen.

So konnte Delles et al. mit Hilfe der Gomez-Formeln zeigen, dass eine Therapie mit

Valsartan Pglom unverändert lässt, während eine Therapie mit Amlodipin zu einem

Anstieg von Pglom führt (Delles et al. 2003).

In der Studie von Schmidt et al. wurde die Auswirkung von Aldosteron auf die renalen

Blutgefäße beim Menschen untersucht. Zuvor konnte nur tierexperimentell ein

vasokonstriktorischer Effekt von Aldosteron an der afferenten und efferenten Arteriole

nachgewiesen werden (Arima et al. 2003). Schmidt et al. konnten unter zu Hilfenahme

der Gomez–Formeln diese Ergebnisse am Menschen bestätigen (Schmidt et al. 2006).

Die Gomez–Formeln sind demnach eine wissenschaftlich anerkannte Methode, um die

renale Hämodynamik beim Menschen beurteilen zu können.

4.1.2 Inulin-Clearance

Zur Bestimmung der GFR gibt es viele verschiedene Methoden. Die GFR kann

einerseits anhand des Serumkreatinins und einiger klinischer Parameter geschätzt

werden oder andererseits mit Hilfe einer Clearance-Untersuchung gemessen werden.

Die Schätzung der GFR anhand der Cockcroft-Gault-Formel oder der MDRD-Formel

findet vor allem im klinischen Alltag Anwendung, da die GFR mit diesen Formeln

- 43 -

einfach und schnell ermittelbar ist (Keller und Geberth 2007). Allerdings liefern diese

Formeln nicht immer valide Ergebnisse.

So konnten Baptista et al. in seiner Studie zeigen, dass sowohl die Cockcroft-Gault–

als auch die MDRD-Formel bei kritisch kranken Patienten die gemessene Clearance

unterschätzen. Dies kann zu fehlerhaften Dosierungen von Medikamenten führen. Es

sollte deshalb zur genauen Medikamentendosierung die gemessene Clearance

bestimmt werden (Baptista et al. 2011).

Wird die GFR mit Hilfe einer renalen Clearance-Untersuchung gemessen, dann ist dies

meist sehr aufwendig, liefert jedoch die genauesten Ergebnisse. Hierbei kann die GFR

unter kontrollierten Bedingungen exakt ermittelt werden und muss nicht anhand von

Formeln berechnet werden.

Insgesamt kann man also sagen, dass die auf der Basis der oben genannten Formeln

geschätzte GFR schnell, jedoch ungenau im Vergleich zur Clearance-bestimmten GFR

ist.

Die GFR kann mit verschiedenen Substanzen gemessen werden. In dieser Arbeit

wurde eine Bestimmung der Clearance mit Hilfe von Inulin durchgeführt.

Die Durchführung der Clearance-Untersuchung mit Inulin hat jedoch auch Nachteile.

Ein Nachteil ist, wie bereits erwähnt, dass es sich hierbei um eine in der Praxis sehr

aufwendige Methode handelt. Da Inulin nicht im Körper gebildet wird, müssen die

Patienten zunächst unter Überwachung eine Infusion mit dem Tracer erhalten.

Anschließend wird in einem zweiten Schritt aus den gewonnenen Blutproben die Inulin-

Konzentration ermittelt. Damit ist dieses Verfahren sehr zeit- und auch

kostenaufwendig. Zudem sind in der Literatur allergische Reaktionen auf Inulin

beschrieben. Diese scheinen zwar selten zu sein, können jedoch vorkommen (Chandra

und Barron 2002, Gay-Crosier et al. 2000).

Eine einfacher durchzuführende Methode ist die Bestimmung der endogenen Kreatinin-

Clearance. Da Kreatinin ständig von der Muskulatur abgegeben wird, muss es nicht

erst infundiert werden (Schmidt et al. 2005). Allerdings kann es hier zu einer

Überschätzung der renalen GFR kommen, was besonders im kritischen Bereich der

„noch normalen“ Nierenfunktion auftritt (Keller und Geberth 2007). Ursache hierfür ist,

dass eine geringe Menge an Kreatinin vom Tubulus sezerniert wird, so dass die Menge

des ausgeschiedenen Kreatinins geringfügig die gefilterte Menge übersteigt (Hall und

Guyton 2011). Ein weiterer Nachteil ist die Abhängigkeit der Kreatinin-Produktion von

der Muskelmasse des Patienten. Wird zum Beispiel weniger Kreatinin produziert, dann

kann eine leichte Abnahme der GFR übersehen werden (Schmidt et al. 2005).

- 44 -

Außerdem muss bei diesem Verfahren der Urin gesammelt werden, was eine mögliche

Fehlerquelle darstellt.

Anstelle von Inulin können auch radioaktive Substanzen, wie 51Cr-EDTA, 131J-

Iothalamat, 99mTc-DTPA, verwendet werden (Keller und Geberth 2007). Hier werden

die Patienten jedoch radioaktiver Strahlung ausgesetzt, die, wenn auch sehr gering,

theoretisch negative gesundheitliche Folgen haben kann.

Insgesamt kann man sagen, dass die Inulin-Methode weiterhin der „Goldstandard“ zur

Bestimmung der GFR ist.

4.1.3 Paraaminohippursäure-Clearance

Es gibt keine Substanz, die genau den Anforderungen entspricht, die eine Substanz

zur Bestimmung des RPF erfüllen müsste. Wie in 2.3.1 dargestellt kann aber unter zu

Hilfenahme von PAH der RPF bestimmt werden. PAH kann zwar nicht zu 100 % aus

dem Plasma gereinigt werden, sie kann jedoch zur Schätzung des RPF dienen, da

PAH zu etwa 90% aus dem Plasma eliminiert wird. Diese 90 % werden als

Extraktionsanteil bezeichnet (Hall und Guyton 2011).

Hier muss jedoch beachtet werden, dass sich die Extraktion bei verschiedenen

Patientengruppen unterscheiden kann. Bei einer geschädigten Niere ist die

Extraktionsfraktion vermindert, da die defekten Tubuli hier das PAH nicht mehr im

gleichen Umfang wie gesunde Tubuli sezernieren können (Hall und Guyton 2011). In

der Mantra-Studie gab es zwischen den beiden Gruppen keinen signifikanten

Unterschied hinsichtlich der Nierenfunktion. Das heißt der Vergleich der beiden

Gruppen ist valide, unabhängig von dem genauen Extraktionsanteil der PAH.

Trotz der Limitierung, die dieser Methode zu Grunde liegt, ist die PAH-Clearance nach

wie vor der „Goldstandard“ zur Bestimmung des RPF.

4.2 Blutdrucksenkender Effekt von Manidipin

4.2.1 Bewertung der Studienergebnisse

Beim Vergleich der blutdrucksenkenden Wirkung einer Therapie mit 20 mg Manidipin

oder 10 mg Amlodipin zeigt sich in der Mantra-Studie eine signifikant stärkere

Blutdrucksenkung unter der Amlodipin-Therapie. Unter der Manidipin-Therapie sank

der systolische Blutdruck lediglich um 7 mmHg, der diastolische Blutdruck um 3 mmHg.

Im Studienarm, in dem Amlodipin eingenommen wurde, sank der systolische Blutdruck

um 15 mmHg und der diastolische Blutdruck um 8 mmHg. Demnach kam es sowohl

- 45 -

hinsichtlich des systolischen Blutdruckes (p

- 46 -

verglichen mit Amlodipin in der Mantra-Studie lässt sich deshalb vermutlich nicht auf

die verabreichte Dosis zurückführen. In den meisten Studien werden zwischen 10 und

20 mg Manidipin eingenommen. Da in der Mantra–Studie eine Dosis von 20 mg

gewählt wurde, scheint hier nicht die Ursache für den schlechteren

blutdrucksenkenden Effekt zu liegen.

Eine mögliche Ursache für die geringere Blutdrucksenkung von Manidipin im Vergleich

zu Amlodipin in der Mantra-Studie könnte die Dauer der Medikamenteneinnahme sein.

In den oben genannten Studien wurde die Studienmedikation jeweils über einen

deutlich längeren Zeitraum eingenommen als dies in der Mantra-Studie erfolgte. Es

wäre demnach sinnvoll eine erneute Durchführung der Studie mit einer längeren

Einnahmephase der Medikation zu planen. So könnte überprüft werden, ob Manidipin

seine volle blutdrucksenkende Wirkung erst nach einer gewissen Einnahmezeit

entfaltet. Diese Vermutung liegt aufgrund der anderen Studienergebnisse nahe.

Auch in der Studie von Mancia, in der ein guter blutdrucksenkender Effekt von

Manidipin nachgewiesen werden konnte, wurde Manidipin über 24 Wochen

eingenommen (Mancia et al. 2000).

4.3 Renale Hämodynamik

4.3.1 Bewertung der Studienergebnisse

Hinsichtlich der renalen Hämodynamik lässt sich zusammenfassend sagen, dass in der

Mantra-Studie ein signifikanter Unterschied bezüglich des intraglomerulären Druckes

zwischen Manidipin und Amlodipin gefunden werden konnte (p=0,042).

Amlodipin zeigte einen signifikanten Anstieg des RE/RA-Quotienten. Dieser Anstieg

resultierte aus einer stärkeren Vasodilatation der afferenten Arteriole. Folglich kam es

wie zuvor in Kap. 1.1.2 beschrieben aufgrund des Zusammenspiels zwischen

afferenter und efferenter Arteriole zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes.

Unter der Therapie mit Manidipin kam es zu einem geringeren Anstieg des RE/RA–

Quotienten, so dass es hier zu keiner Änderung des intraglomerulären Druckes kam.

Manidipin scheint demnach diesbezüglich einer Therapie mit Amlodipin überlegen zu

sein.

4.3.2 Ergebnisse anderer Studien

Bei Kalziumkanalblockern ist die Unterscheidung zwischen den älteren und neueren

Substanzgruppen entscheidend. Bei den neueren Kalziumkanalblockern der dritten

- 47 -

Generation, zu der auch Manidipin gehört, zeigen die meisten Studien einen günstigen

Effekt auf die renale Hämodynamik. Dieser günstige Effekt scheint aus einer neben der

L-Typ Calciumkanal-Blockade zusätzlichen Blockade der T-Typ Calciumkanäle zu

resultieren (Marzoll 2005).

Es ist bekannt, dass L-Typ Kalziumkanalblocker zu einer Dilatation an der afferenten

Arteriole führen. Dies ist der Wirkmechanismus der älteren Kalziumkanalblocker

(Hayashi et al. 1996). Neuere Kalziumkanalblocker scheinen hingegen zu einer

Blockierung sowohl der L- als auch der T-Typ-Calciumkanäle zu führen. Dies bewirkt

eine Vasodilatation der afferenten und efferenten Arteriole. T-Typ Calciumkanäle

scheinen an der afferenten und auch an der efferenten Arteriole vorhanden zu sein

(Hayashi et al. 2007).

Mehrere tierexperimentelle Studien konnten bereits belegen, dass Manidipin - als

Vertreter einer neueren Generation der Kalziumantagonisten - zu einer Abnahme des

intraglomerulären Druckes führt. Dies scheint an der Wirkung auf die afferente und

efferente Arteriole zu liegen. Tojo zeigte, dass bei hypertensiven Ratten eine Infusion

mit Manidipin sowohl die afferente als auch die efferente Arteriole dilatiert (Tojo et al.

1992). Auch Arima konnte bei einer tierexperimentellen Studie zeigen, dass Manidipin

eine Dilatation der afferenten und auch der efferente Arteriole bewirkt (Arima et al.

1996). Eine weitere Studie konnte diese Aussage ebenfalls belegen (Rodicio 1996).

Ein Anstieg des intraglomerulären Druckes, als Folge einer alleinigen Dilatation der

afferenten Arteriole, fördert die glomeruläre Hyperfiltration und die Proteinurie (Delles

et al. 2003). Aus diesem Grund könnten sich T-Typ Kalziumkanalblocker, die zu einer

Dilatation der afferenten und efferenten Arteriole und damit nicht zu einem Anstieg des

intraglomerulären Druckes führen, positiv auf die Progression von Nierenerkrankungen

auswirken.

Zudem scheint die Blockade der T-Typ Calciumkanäle weitere günstige Auswirkungen

zu haben. So kommt es beispielsweise zu einer Unterdrückung sowohl entzündlicher

Prozesse als auch des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des sympathischen

Nervensystems. Diese Mechanismen schützen vermutlich vor Nierenschädigung

(Hayashi et al. 2007).

4.3.3 Diskussion des Studiendesigns

Den meisten verfügbaren Ergebnissen liegen jedoch nur tierexperimentelle Daten zu

Grunde. Denn wie in Kap. 4.1.1 beschrieben, ist eine direkte Messung des

intraglomerulären Druckes beim Menschen nicht möglich.

- 48 -

In der Mantra-Studie sollte nun mit Hilfe der Gomez-Formeln überprüft werden, ob