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Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Thema: Lymphknotenbefund und Tumorfreie Distanz am Operationspräparat als prognostische Parameter beim Endometriumkarzinom Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2012 vorgelegt von: Anja Bachmann geb. am 15. Januar 1984 in Halle (Saale)

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  • Aus der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe

    (Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt)

    der Universittsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universitt Greifswald

    Thema:

    Lymphknotenbefund und Tumorfreie Distanz am Operationsprparat als

    prognostische Parameter beim Endometriumkarzinom

    Inaugural - Dissertation

    zur

    Erlangung des akademischen Grades

    Doktor der Medizin

    (Dr. med.)

    der

    Universittsmedizin

    der

    Ernst-Moritz-Arndt-Universitt

    Greifswald

    2012

    vorgelegt von:

    Anja Bachmann

    geb. am 15. Januar 1984

    in Halle (Saale)

  • Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar

    1. Gutachter: Prof. Dr. med. Gnter Khler, Greifswald

    2. Gutachter: Prof. Dr. med. Peter Hillemanns, Hannover

    Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und

    Geburtshilfe

    Tag der Disputation: 12. November 2012

  • Inhaltsverzeichnis

    1. Einleitung

    1.1 Risikofaktoren..............................................................................................................................1

    1.2 Prognosefaktoren .........................................................................................................................2

    1.3 Diagnostik / Staging ....................................................................................................................4

    1.4 Histologie.....................................................................................................................................7

    1.5 Metastasierung .............................................................................................................................9

    1.6 Therapie

    1.6.1 Operative Therapie ....................................................................................................................10

    1.6.2 Adjuvante Therapie ...................................................................................................................12

    1.6.3 Palliative Therapie .....................................................................................................................14

    1.7 Prognose ....................................................................................................................................14

    1.8 Nachsorge ..................................................................................................................................15

    1.9 Screening ...................................................................................................................................15

    1.10 Prvention und Prophylaxe........................................................................................................16

    2. Fragestellung..............................................................................................................................17

    3. Material und Methoden

    3.1 Datenerhebung ...........................................................................................................................18

    3.2 Statistische Methoden ................................................................................................................20

    3.3 Methodenkritik...22

    4. Ergebnisse

    4.1 bersicht ber das gesamte Patientenkollektiv .........................................................................23

    4.2 Einfluss einer Lymphonodektomie auf das Outcome von Patientinnen mit low risk

    Endometriumkarzinom ..............................................................................................................28

    4.3 Einfluss einer zustzlichen Entfernung der paraaortalen Lymphknoten bei der

    Lymphonodektomie

    4.3.1 Betrachtung aller lymphonodektomierten Patientinnen mit einem pT1 Tumorstadium ...........31

    4.3.2 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Typ 1 Patientinnen.......................................34

    4.3.3 Paraaortale Lymphonodektomie bei lymphonodektomierten high risk Patientinnen ............37

    4.4 Berechnungen zur Bestimmung von Prognoseparametern

    4.4.1 Univariate Analyse mittels Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert......................................41

    4.4.1.1 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert fr alle Patientinnen ................................................41

    4.4.1.2 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert fr Typ I und Typ II Patientinnen ...........................42

    4.4.2 Multivariate Analysen mittels Nchste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden mit

    abbauenden Verfahren ..............................................................................................................44

    4.5 Einzelfalldarstellungen ..............................................................................................................44

  • 5. Diskussion

    5.1 Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im UICC-Tumorstadium pT1....................46

    5.2 Paraaortale Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom.................................................50

    5.3 Tumorfreie Distanz als Prognoseparameter...............................................................................52

    6. Zusammenfassung .....................................................................................................................55

    7. Literaturverzeichnis ...................................................................................................................57

    8 Anhang

    8.1 Vierfeldertafeln..........................................................................................................................63

    8.2 Fragebogen berlebenszeitanalyse ...........................................................................................76

    9 Eidesstattliche Erklrung ...........................................................................................................77

    10 Danksagung ...............................................................................................................................78

  • Abbildungsverzeichnis

    Abb. 1: Schematische Darstellung des Myometriums ............................................................... 3

    Abb. 2: Stadieneinteilung nach FIGO ........................................................................................ 5

    Abb. 3: Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom................................... 10

    Abb. 4: Alter zum OP-Zeitpunkt .............................................................................................. 27

    Abb. 5: Einteilung nach histologischem Subtyp gem WHO ................................................ 27

    Abb. 6: Einteilung nach Risiko ................................................................................................ 28

    Abb. 7: Einteilung nach Tumorstadium ................................................................................... 28

    Abb. 8: Verteilung des Grading auf Tumorstadien bei Typ I Patientinnen.............................. 28

  • Tabellenverzeichnis

    Tab. 1: Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading................................4

    Tab. 2: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis 31.12.2009...................................................6

    Tab. 3: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab 01.01.2010....................................................7

    Tab. 4: 5-Jahres-berlebensraten ..........................................................................................................15

    Tab. 5: Rckfallraten ..............................................................................................................................15

    Tab. 6: bersicht ber das gesamte Patientenkollektiv..........................................................................25

    Tab. 7: bersicht ber low risk Patientinnen......................................................................................29

    Tab. 8: berlebenszeitanalyse bei low risk Patientinnen ...................................................................31

    Tab. 9: bersicht ber lymphonodektomierte Patientinnen ...................................................................32

    Tab. 10: berlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Patientinnen.............................................34

    Tab. 11: bersicht ber lymphonodektomierte Typ I Patientinnen .......................................................35

    Tab. 12: berlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Typ I Patientinnen ...................................37

    Tab. 13: bersicht ber lymphonodektomierte high risk Patientinnen ..............................................38

    Tab. 14: berlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten high risk Patientinnen ..........................40

    Tab. 15: Odds Ratio und p-Werte fr alle Patientinnen .........................................................................42

    Tab. 16: Odds Ratio und p-Werte fr Typ I Patientinnen ......................................................................43

    Tab. 17: Odds Ratio und p-Werte fr Typ II Patientinnen .....................................................................44

  • Abkrzungsverzeichnis

    ASTEC A study in the treatment of endometrial cancer

    BRCA Breast Cancer Genmutation

    CT Computertomographie

    EAK endometrioides Adenokarzinom

    EIC endometriales intraepitheliales Karzinom

    FIGO Fdration Internationale de Gyncologie et dObsttrique

    Internationale Vereinigung fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe

    G Grading

    HNPCC hereditres nicht polypses kolorektales Karzinom

    JR Jahresberlebensrate

    LK Lymphknoten

    LNE Lymphonodektomie, Lymphknotenentfernung

    LVSI Lymphovascular space involvement

    Lnn. Lymphknoten

    MSI Mikrosatelliteninstabilitt

    MVZ Medizinisches Versorgungszentrum

    PET Positronen-Emissions-Tomographie

    PTEN Phosphatase and Tensin homolog

    SEPAL Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer

    TFD Tumorfreie Distanz

    TNM-System Tumorstadieneinteilung, beruhend auf Tumorgre, Lymphknotenbefall

    (Nodi) und Metastasen

    UICC Union internationale contre le cancer

    Internationale Vereinigung gegen Krebs

    WHO World Health Organisation, Weltgesundheitsorganisation

  • 1

    1 Einleitung

    Mit jhrlich etwa 11.700 Neuerkrankungen und einem Anteil von 5,7% an allen bsartigen

    Neubildungen stellt der Krebs des Gebrmutterkrpers (Korpuskarzinom) die vierthufigste

    Krebslokalisation bei Frauen insgesamt und die hufigste der weiblichen Geschlechtsorgane

    dar. Sein Anteil an allen Todesfllen durch Krebs fllt auf Grund der guten Prognose mit

    2,6% deutlich niedriger aus. Das mittlere Erkrankungsalter betrgt ca. 68 Jahre und entspricht

    damit in etwa dem bei Krebs gesamt. Nach einer geringfgigen Zunahme der

    Neuerkrankungen whrend der 1980er Jahre sind diese seit Mitte der 1990er Jahre leicht

    rcklufig. Mit einer relativen 5-Jahres-berlebensrate von ca. 82% knnen

    Korpuskarzinome zu den prognostisch gnstigen Krebserkrankungen gezhlt werden [9].

    1.1 Risikofaktoren:

    Als Risikofaktoren gelten:

    Familir:

    BRCA-Mutation, HNPCC-Syndrom (HNPCC: hereditres nicht polypses

    kolorektales Karzinom), Verwandte ersten Grades mit Endometriumkarzinom

    Endokrin:

    Tamoxifentherapie wegen Mammakarzinom, Hyperstrogenismus, anovulatorische

    Zyklen, Diabetes mellitus, Hormonersatztherapie mit weniger als 12-14 Tagen

    Progesterongabe, frhe Menarche, spte Menopause, Nulliparitt, Polyzystisches

    Ovarialsyndrom

    Begleitneoplasie:

    ovarieller Granulosazelltumor mit strogenbildung

    Metabolisch:

    Adipositas mit Konversion adrenaler/ovarieller Androgenvorlufer in strogene,

    Hypertonie, Hyperglykmie

    Herkunft:

    aus Nordamerika oder Europa, zunehmendes Alter

    Als protektive Faktoren gelten [5], [68]:

    Endokrin: Multiparitt, Orale Kontrazeption

    Rauchen

    viel Bewegung

  • 2

    Bei familir erhhtem Tumorrisiko im Rahmen eines HNPCC-Syndroms (s.o.) treten

    Endometriumkarzinome bei Patientinnen sogar hufig frher auf als das namengebende

    Kolonkarzinom [41].

    1.2 Prognosefaktoren:

    Unter dem Begriff Prognosefaktoren versteht man die bei Primrdiagnose vorliegenden

    Determinanten, die mit dem rezidivfreien berleben oder Gesamtberleben in Abwesenheit

    adjuvanter Therapien assoziiert sind [3].

    Im Jahr 1988 wurde von der FIGO (Fdration Internationale de Gyncologie et

    d'Obsttrique, Internationale Vereinigung fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe) ein

    chirurgisches Staging-System vorgestellt, welches die international bliche Stadieneinteilung

    nach dem TNM-System der UICC (Union internationale contre le cancer, Internationale

    Vereinigung gegen Krebs) ergnzt. Das FIGO-Staging sttzt sich auf pathologische

    Untersuchungsbefunde, die im Rahmen von bestimmten chirurgischen Eingriffen zur

    Diagnostik und Therapie des Endometriumkarzinoms erhoben werden knnen

    (Peritonealzytologie, Hysterektomie, bilaterale Adnexektomie, bilaterale pelvine und

    paraaortale Lymphonodektomie [LNE] und die Messung der myometranen Infiltration).

    Umstritten ist, ob eine positive Peritonealzytologie, vor allem bei vorausgegangener

    Hysteroskopie, eine eigenstndige prognostische Bedeutung besitzt.

    Tumorbiologisch plausible Prognosefaktoren wie Differenzierungsgrad, histologischer

    Subtyp, Blut-/ Lymphgefbefall und die Tumorgre sind jedoch nicht Bestandteil dieses

    Stagingsystems, obwohl gezeigt werden konnte, dass auch diese Parameter prognostische

    Bedeutung besitzen und bei der Entscheidung bezglich der adjuvanten Therapie eine Rolle

    spielen knnen. Auch die Bestimmung des Progesteronrezeptorstatus gilt als etablierter

    Prognoseparameter. Der Nachweis von Progesteronrezeptoren korreliert allerdings eng mit

    dem Differenzierungsgrad [27].

    Es wurde wiederholt gezeigt, dass die Tiefe der myometranen Infiltration mit einem erhhten

    Risiko fr eine Beteiligung von Lymphknoten, Rezidiven und Tod korreliert. Bestimmte

    klinische Bedingungen fhren jedoch zu Schwierigkeiten bei der genauen Beurteilung der

    myometranen Infiltrationstiefe oder der prozentualen Infiltrationstiefe ins Myometrium

    [48],[23]. Die Ermittlung der Infiltration ins Myometrium ist besonders bei

    hochdifferenzierten Tumoren oder im Bereich der Tubenwinkel nicht immer einfach, da hier

    Endo- und Myometrium oft eng und teilweise sgeblattartig verzahnt sind. Besonders

  • 3

    schwierig kann es sein, eine Myometriuminvasion von einer sogenannten karzerisierten

    Endometriose (karzerisierte Adenomyosis uteri) zu unterscheiden [38].

    Einen Ausweg aus den genannten Schwierigkeiten kann die Bestimmung einer Tumorfreien

    Distanz (TFD, siehe Abbildung) erffnen. Dabei wird der Abstand vom tiefsten Punkt der

    myometranen Infiltration zur Serosa als Prognosefaktor benutzt. Nach bisherigen

    Erkenntnissen determiniert die Unterschreitung einer tumorfreien Distanz von 1 cm eine

    ungnstige Prognose mit einem Maximum an Ausgewogenheit von Sensitivitt und Spezifitt

    [48].

    Abb. 1 Schematische Darstellung des Myometriums, modifiziert nach Horn, Riethdorf, 1999, Leitfaden fr

    die Prparation uteriner Operationsprparate [38]. A- Gesamtdicke Myometrium, B- Infiltrationstiefe ins Myometrium, C- Tumorfreie Distanz

    Der Befall von Lymphknoten korreliert ebenfalls mit einer schlechten Prognose. Als

    Prognosefaktoren fr einen Lymphknotenbefall wiederum gelten myometrane

    Infiltrationstiefe, Befall von Zervix oder Adnexe, histologischer Subtyp und

    Differenzierungsgrad des Karzinoms [3].

    Im Stadium I nach FIGO ist der Lymphknotenbefall mit folgenden Faktoren assoziiert:

    niedriger Differenzierungsgrad (Grading), myometriale Invasion > 50 %, tumorfreie Distanz

    < 1 cm, Tumordurchmesser in Uteruswand grer 2 cm. Alle anderen Stadien haben an sich

    bereits ein hheres Metastasierungsrisiko [44, 56].

  • 4

    Tab. 1 Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading (nach Creasman et al. 1998 und 2003) aus Fehr 2005: Das Endometriumkarzinom: Hufigkeit, Risikofaktoren, Diagnostik, Therapie, Onkologie 3/2005 [26].

    Myometriuminvasion Grading Pelviner LK-Befall Paraaortaler LK-Befall

    auf das Endometrium

    beschrnkt

    G1 0,4-3,4% 0%

    G2 0,5-3,6% 0,5-1,8%

    G3 3-19% 2-10,8%

    kleiner 50% G1 1,2-5,4% 0,2-0,8%

    G2 3-11% 0,8-2,2%

    G3 5,5-14,5% 2,4-7%

    grer 50% G1 14,8-15,4% 3,5-5%

    G2 15,7-16% 4,9-6%

    G3 23,8-28% 10,2-10,8%

    1.3 Diagnostik/Staging:

    Das Standardverfahren zur Abklrung einer peri- bzw. postmenopausalen Blutung ist die

    fraktionierte Abrasio (Cervix-Corpus-Krretage) in Verbindung mit einer Hysteroskopie.

    Findet sich ein Tumor, ist mit Hilfe der Vaginalsonographie ist eine Abschtzung der

    Infiltrationstiefe mglich (Spezifitt 65%, Sensitivitt 85%) [50],[20].

    Seit Einfhrung des FIGO-Stagings im Jahr 1988 wird mit Ausnahme von primr zu

    bestrahlenden Patientinnen die Stadieneinteilung (Staging) nicht mehr klinisch, sondern

    chirurgisch (d.h. postoperativ) durchgefhrt. Diese chirurgische Stadieneinteilung setzt eine

    Hysterektomie, beidseitige Adnexektomie und Lymphonodektomie (LNE) voraus. Die

    Ausdehnung der Operation ist abhngig von den Prognosefaktoren histologischer Subtyp,

    Infiltration ins Myometrium und Differenzierungsgrad des Tumors, sowie von individuellen

    Risikofaktoren der Patientin [23].

  • 5

    Stadieneinteilung nach FIGO:

    Abb. 2 Stadieneinteilung nach FIGO, gltig bis 31.12.2009;

    nach Creasman, Odicino et al 2006, 26th Volume of Annual Report, Carcinoma of the corpus uteri. Staging uterine cancer. Primary tumor and metastases (FIGO) [18]

  • 6

    Tab. 2 Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis 31.12.2009, modifiziert nach Lning [50]

    Stadium Tumorausbreitung

    TNM FIGO

    T1 I Tumor auf Corpus uteri begrenzt

    T1a IA Tumor auf Endometrium begrenzt

    T1b IB Tumor infiltriert maximal die innere Hlfte des Myometriums

    T1c IC Tumor infiltriert mehr als die innere Hlfte des Myometriums

    T2 II Tumor infiltriert Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus

    T2a IIA Lediglich endozervikaler Drsenbefall

    T2b IIB Invasion des Zervixstromas

    T3 od. N1 III Lokale und/oder regionre Ausbreitung

    T3a IIIA Tumor befllt Serosa und/oder Adnexe oder Tumorzellen in

    Peritonealzytologie

    T3b IIIB Vaginalbefall

    N1 IIIC Befall von pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten

    T4 IVA Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut

    M1 IVB Fernmetastasen

    Am 1. Januar 2010 wurde eine neue TNM/FIGO-Klassifikation fr das Endometrium-

    karzinom eingefhrt. In der Kategorie T1/I gibt es wesentliche nderungen. Die bisherigen

    Kategorien T1a/IA und T1b/IB werden zu T1a/IA zusammengefasst und die bisherige

    Kategorie T1c/IC wird zu T1b/IB. Die frhere Kategorie T2a/IIA mit einer Infiltration der

    endozervikalen Drsen, nicht jedoch des zervikalen Stromas, entfllt. Diese Kategorie wird in

    der Kategorie T1/I subsumiert. Die bisherige Kategorie T2b/IIB mit Nachweis der Infiltration

    ins Stromas der Cervix uteri wird zu T2/II. Neu ist ebenfalls die Kategorie T3c/III, die

    nunmehr die Metastasierung in regionre Lymphknoten mit bercksichtigt. T3c1/IIIC1

    beinhaltet die Metastasierung in pelvine und T3c2/IIIC2 die Beteiligung der paraaortalen

    Lymphknoten mit oder ohne gleichzeitige pelvine Lymphknotenmetastasierung. Alternativ

    kann im TNM-System die Metastasierung in regionre Lymphknoten als N1 verschlsselt

    werden.

    In bereinstimmung zur bisherigen Klassifikation sind als regionre Lymphknoten (Lnn.) die

    parazervikalen, parametranen, hypogastrischen Lymphknoten, die Lnn. iliacae communes und

    Lnn. iliacae externae, die Lymphknoten prsakraler und lateral-sakraler Lokalisation sowie

    die paraaortalen Lymphknoten definiert. Die geforderte Mindestanzahl entfernter/untersuchter

    Lymphknoten wird mit 10 angegeben. Wird diese Zahl nicht erreicht und sind die

    untersuchten Lymphknoten tumorfrei, soll trotzdem pN0 klassifiziert werden [37].

  • 7

    Tab. 3 Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab 01.01.2010 modifiziert nach Horn [37]

    Stadium Tumorausbreitung

    TNM FIGO

    T1 I Tumor begrenzt auf Corpus uteri

    T1a IA Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert weniger als die

    Hlfte des Myometriums

    T1b IB Tumor infiltriert die Hlfte oder mehr des Myometriums

    T2 II Tumor infiltriert das Stroma der Cervix uteri, breitet sich aber nicht

    jenseits des Uterus aus

    T3 od. N1 III lokale und/oder regionre Ausbreitung, wie nachfolgend

    beschrieben

    T3a IIIA Tumor befllt Serosa des Corpus uteri und/oder die Adnexe

    (direkte Ausbreitung oder Metastase)

    T3b IIIB Vaginalbefall und/oder Befall der Parametrien

    (direkte Ausbreitung oder Metastase)

    T3c od. N1 IIIC Metastasen in Becken- und/oder paraaortalen Lymphknoten

    T3c1 IIIC1 Metastasen in Beckenlymphknoten

    T3c2 IIIC2 Metastasen in paraaortalen Lymphknoten mit/ohne Metastasen in

    Beckenlymphknoten

    T4 IV Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut

    1.4 Histologie:

    Das Endometriumkarzinom wird in das endometrioide Typ I Karzinom und in das nicht-

    endometrioide Typ II Karzinom unterteilt. Das Typ I Endometriumkarzinom ist

    strogenabhngig und bildet sich aus der atypischen Endometriumhyperplasie. Molekular-

    genetische Eigenschaften sind Mikrosatelliteninstabilitt (MSI) und Mutationen im PTEN-

    und K-ras-Gen. Der typische Vertreter des Typ I Karzinoms ist das endometrioide

    Endometriumkarzinom, welches hufig mit plattenepithelialer Differenzierung

    vergesellschaftet ist. Wichtige Varianten des endometrioiden Endometriumkarzinoms sind

    das sekretorische und das villoglandulre Karzinom. Das Typ I Endometriumkarzinom gilt als

    prognostisch gnstig.

    Dem gegenber steht das prognostisch ungnstige Typ II Endometriumkarzinom, welches

    sich strogenunabhngig, meist aus atrophem Endometrium, herausbildet und Mutationen im

    p53-Tumorsuppressor-Gen zeigt. Vertreter des Typ II Endometriumkarzinoms sind das serse

  • 8

    und das klarzellige Karzinom. In 90% wird das p53-Tumorsuppressor-Gen exprimiert. Als

    Vorluferlsion gilt das endometriale intraepitheliale Karzinom (EIC) [69]. Das onkologische

    Verhalten der Typ II Endometriumkarzinome mit hoher Malignitt und frhzeitiger

    Metastasierung ist dem der Ovarialkarzinome sehr hnlich. Das serse Endometriumkarzinom

    ist dem sersen Ovarialkarzinom auch histomorphologisch hnlich. Die operative und

    adjuvante Therapie des sersen und klarzelligen Endometriumkarzinoms orientiert sich daher

    an der des Ovarialkarzinoms [27].

    Zustzlich knnen die im Rahmen hereditrer Syndrome auftretenden Endometrium-

    karzinome als Typ III abgegrenzt werden (BRCA-1-Syndrom, HNPCC-Syndrom, Cowden-

    Syndrom).

    Systematik der Tumortypisierung nach WHO-Klassifikation von 2003:

    Endometrioides Adenokarzinom: 8380/3

    Varianten:

    Mit plattenepithelialer Differenzierung: 8570/3

    Villoglandulres endometrioides Adenokarzinom: 8262/3

    Ziliarzelliges endometrioides Adenokarzinom: 8383/3

    Sekretorisches endometrioides Adenokarzinom: 8382/3

    Muzinses Adenokarzinom: 8480/3

    Serses Adenokarzinom: 8441/3

    Klarzelliges Adenokarzinom: 8310/3

    Gemischtzelliges Adenokarzinom: 8323/3

    Kleinzelliges Karzinom: 8041/3

    Das endometrioide Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung beinhaltet sowohl

    das Adenokankroid (gut differenzierte glandulre Komponente, reife plattenepithelial

    differenzierte Areale) als auch das adenosquamse Karzinom (schlecht differenzierte

    glandulre Komponente, schlecht differenzierte plattenepitheliale Areale). Auf diese

    Unterscheidung wurde in der aktuellen WHO-Klassifikation verzichtet.

  • 9

    Das gemischtzellige Adenokarzinom besteht aus Anteilen mit Typ I Charakter und solchen

    mit Typ II Eigenschaften. Dabei ist die umfassende Bedeutung des Typ II Anteils noch

    ungeklrt, ab 25% korreliert er mit einer schlechten Prognose [7].

    Grading-Regeln nach aktueller WHO-Klassifikation [7]:

    Endometrioides Adenokarzinom (einschlielich aller Varianten) und muzinse

    Adenokarzinome: Grading erfolgt nach den Anteilen nicht-plattenepithelialer solider

    Strukturen (Areale mit plattenepithelialer Differenzierung und sog. Morula werden nicht

    bercksichtigt). Bei Vorhandensein von bizarren Kernatypien erhht sich das Grading um

    eine Stufe.

    Grad 1: 50% solide Tumoranteile

    Serses und Klarzelliges Adenokarzinom: ex definitione G3

    Kleinzellige und undifferenzierte Karzinome: ex definitione G4

    Kein Grading fr brige Tumortypen, da Aussagekraft unklar.

    Daneben existiert auch ein Modell fr ein binres Grading beim Endometriumkarzinom, in

    welchem die Tumore anhand von prozentualem Anteil solider Strukturen, Invasionsmuster

    und dem Vorhandensein von Nekrosen in low grade und high grade eingeteilt werden.

    Demnach ist ein Endometriumkarzinom als high grade einzustufen, wenn mindestens 2 der

    folgenden 3 Kriterien erfllt werden [46]:

    mehr als 50 % solide Tumoranteile,

    diffuses, infiltratives Wachstum

    das Vorhandensein von Tumorzellnekrosen

    1.5 Metastasierung:

    Die Metastasierung des Endometriumkarzinoms erfolgt vorrangig lymphogen, d.h. entlang

    der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. Hufig sind Scheidenmetastasen und inguinale

    Metastasen ber das Ligamentum teres. Metastasen in Leber und Lunge treten erst viel spter

    auf. Das Typ II Karzinom metastasiert schon frh in die Bauchhhle und gleicht dann in

    seinem Metastasierungsmuster dem Ovarialkarzinom [44].

  • 10

    Abb. 3 Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom, modifiziert nach: Gynkologie und

    Geburtshilfe, Springer-Verlag, 2te Auflage, Seite 242 [64]

    1.6 Therapie

    1.6.1 Operative Therapie

    Beim primren Endometriumkarzinom ist die operative Therapie die Methode der Wahl. Bei

    inoperablen Patientinnen besteht die Indikation zur primren Strahlentherapie, welche in der

    Regel aus perkutaner Radiatio und Brachytherapie (Afterloading) besteht [23].

    Grundprinzipien der Operation:

    Splzytologie aus dem Douglasraum, den paracolischen Rinnen und dem

    subdiaphragmatischen Raum. Wenn vorhanden, zytologische Untersuchung des

    Aszites

    Abdominelle Hysterektomie, ggf. Schnellschnitt zur Beurteilung von Tumorgre und

    Invasionstiefe bzw. tumorfreier Distanz

    Makroskopische Beurteilung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten

    (intraoperatives Staging)

    Evtl. Entscheidung zur Lymphonodektomie an Hand von Prognoseparametern

    Stadiengerechte Operation nach alter FIGO-Klassifikation [23]:

  • 11

    Stadium Ia und Ib:

    Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Lymphonodektomie abhngig

    von Risikofaktoren.

    Stadium Ic:

    Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie,

    ggf. auch paraaortal

    Stadium IIa, IIb:

    Erweiterte, radikale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine

    Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal

    Stadium IIIa:

    Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Omentektomie, pelvine

    Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal

    Stadium IIIb:

    je nach Befund, Operabilitt und Allgemeinzustand der Patientin:

    o (erweiterte, radikale) abdominelle Hysterektomie mit Adnexektomie bds.,

    partielle/totale Kolpektomie, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal,

    oder

    o Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der

    Vagina, oder

    o primre Strahlentherapie: Kontakt- und Perkutanbestrahlung.

    Stadium IIIc:

    Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie,

    ggf. auch paraaortal

    Stadium IVa:

    Homogene perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens, bei isoliertem Befall von

    Blase und/oder Rektum: vordere und/oder hintere Exenteration

    Stadium IVb:

    Wenn berhaupt, kombinierter Einsatz verschiedener Behandlungsmodalitten

    (Operation, Bestrahlung, Chemotherapie)

    In der aktuellen S2k-Leitlinie wird die Lymphonodektomie in den FIGO Stadien Ia/b bei

    einem Grading von 1 oder 2 als fakultativ angesehen [23]. Im Stadium I kann auf eine

    Lymphonodektomie verzichtet werden, wenn folgende Bedingungen gegeben sind [44] [56]:

    endometrioides Karzinom mit und ohne plattenepitheliale Differenzierung

  • 12

    FIGO Stadium Ia/b

    Differenzierungsgrad G1/2

    Tumordurchmesser in der Uteruswand kleiner 2 cm.

    Dabei soll die Lymphonodektomie den aktuellen Leitlinien zufolge nicht als Sampling

    (unsystematische Entnahme einzelner, klinisch aufflliger Lymphknoten) erfolgen, sondern

    systematisch durchgefhrt werden und die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten bis zum

    Nierenstiel einbeziehen. Es sollen mindestens 15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten

    entfernt werden. Inwiefern die Lymphonodektomie zustzlich zum diagnostischen auch einen

    therapeutischen Wert hat, ist noch immer umstritten.

    Ist durch die properative fraktionierte Abrasio ein serses oder klarzelliges Karzinom

    gesichert worden, sollte zustzlich die Omentektomie sowie die Entnahme multipler

    Peritonealbiopsien (inklusive Zwerchfellkuppeln) erfolgen [23].

    1.6.2 Adjuvante Therapie:

    Fr die adjuvante Therapie gibt es je nach Tumor und Ausma der Operation die Mglichkeit

    der intravaginalen Brachytherapie (synonym: Afterloading, Kontaktbestrahlung) oder der

    perkutanen Bestrahlung des kleinen Beckens [23].

    Auer im Stadium Ia/G1 und G2 des endometrioiden Endometriumkarzinoms sollten alle

    Frauen eine Brachytherapie des Scheidenstumpfes erhalten. Die Kontaktbestrahlung senkt die

    Zahl der Rezidive im Scheidenstumpfbereich. Die berlebensraten sind allerdings nicht

    schlechter, wenn die Bestrahlung erst bei Auftreten eines Rezidivs erfolgt. Bei adquat

    operierten Patientinnen bringt die perkutane Radiatio keinen Vorteil hinsichtlich des

    berlebens. Es besteht allgemeiner Konsens sie nur dann durchzufhren, wenn eine

    notwendige Lymphonodektomie unterlassen wurde, metastatisch befallene Lymphknoten

    vorliegen oder das Karzinom lokal nicht im Gesunden entfernt wurde [44].

    Der Nutzen einer Chemotherapie beim Endometriumkarzinom ist noch nicht abschlieend

    geklrt. In niedrigen Stadien scheint die adjuvante Chemotherapie des

    Endometriumkarzinoms keinen berzeugenden Effekt zu haben, in hheren Tumorstadien

    gibt es jedoch Belege fr einen Zusatznutzen dieser Therapie. In einer Studie mit Patientinnen

    mit optimal operierten Endometriumkarzinom der Stadien III und IV (keine hmatogenen

    Metastasen) konnte ein Vorteil durch eine postoperative Chemotherapie (Adriamycin plus

    Cisplatin) gegenber einer Ganzabdomenbestrahlung mit Becken- und paraaortalem Boost

    nachgewiesen werden. Dieser Effekt war auch bei Typ II Karzinomen zu verzeichnen. Durch

    die postoperative Chemotherapie wurde im Vergleich zur postoperativen Radiotherapie das

    progressionsfreie berleben und das Gesamtberleben signifikant verbessert [66]. Auch

  • 13

    andere Studien mit fortgeschrittenen Karzinomen zeigten, dass eine postoperative

    Chemotherapie mindestens genauso wirksam [51] oder sogar besser wirksam als eine

    postoperative perkutane Strahlentherapie sein kann [71]. Hier liegen bisher aber nur wenig

    belastbare Daten vor, weitere Studien sind dringend indiziert. Dies gilt insbesondere fr die

    Endometriumkarzinome mit hohem Risiko [22]. Es ist bemerkenswert, dass nach adjuvanter

    Chemotherapie weniger Fernmetastasen, jedoch mehr Lokalrezidive auftreten. Bei der

    postoperativen Strahlentherapie findet sich ein umgekehrtes Verhltnis. Daher liegt es nahe,

    fr entsprechende Risikoflle eine adjuvante sequenzielle Radio-Chemo- bzw. Chemo-

    Radiotherapie einzusetzen [44]. In einer 2010 verffentlichten Arbeit wurden die Daten

    zweier randomisierter Studien (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 und MaNGO ILIADE-III),

    welche die sequentielle postoperative Chemotherapie zustzlich zur postoperativen

    Radiotherapie mit der alleinigen postoperativen Radiotherapie bei Patienten mit erhhtem

    Risiko miteinander vergleichen, gepoolt und mit dem Ziel einer hhere statistischen

    Aussagekraft ausgewertet. Darin zeigte sich ein verlngertes progressionsfreies berleben fr

    die Patientinnen, welche bei hohem Risiko zustzlich zur postoperativen Bestrahlung eine

    Chemotherapie erhielten. Jedoch gehrte die Lymphonodektomie in diesen Studien nicht zur

    operativen Standardprozedur [36].

    Eine adjuvante endokrine Therapie mit hochdosierten Gestagenen hat keinen gesicherten

    Nutzen [23].

    Empfehlungen zur adjuvanten Therapie beim Endometriumkarzinom:

    Nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation und mit systematischer

    Lymphonodektomie (15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten):

    pT1a G1/2, pT1b G1; pN0: Keine adjuvante Therapie

    pT1a G3, pT1b G2/3, pT1c, pT2; pN0: Brachytherapie der Vagina

    pT3, pT4; pN0 sowie alle pN1:

    Teletherapie Brachytherapie und/oder Chemotherapie

    Serse und klarzellige Karzinome:

    Teletherapie Brachytherapie und/oder Chemotherapie

    Adjuvante Therapie nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation,

    ohne systematische Lymphonodektomie:

    pT1a G1/2 und pT1b G1 Nx/cN0: Keine adjuvante Therapie

  • 14

    pT1b G2 Nx/cN0: Brachytherapie der Vagina

    Falls ein komplettes operatives Staging nicht mglich ist:

    pT1a G3, pT1b G3 Nx/cN0:

    Brachytherapie der Vagina, zustzliche Teletherapie kann erwogen werden

    pT1c, pT2 Nx/cN0: Teletherapie Brachytherapie

    pT3/pT4a Nx/cN0 sowie alle cN1:

    Teletherapie Brachytherapie und/oder Chemotherapie

    Serse und klarzellige Karzinome:

    Teletherapie Brachytherapie und/oder Chemotherapie

    Modifiziert nach Emons [23].

    1.6.3 Palliative Therapie

    Eine endokrine Therapie mit Gestagenen oder Tamoxifen ist indiziert, wenn bei einem

    Rezidiv oder bei Metastasen eines progesteronrezeptorpositiven Endometriumkarzinoms eine

    Operation und/oder eine Strahlentherapie nicht mehr mglich sind. Bei Progress unter

    endokriner Therapie und bei progesteronrezeptornegativen Endometriumkarzinomen besteht

    die Indikation fr eine palliative Chemotherapie. Wirksame Substanzen sind Adriamycin,

    Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel und Docetaxel. Bisher konnte fr eine palliative Chem-

    otherapie beim Endometriumkarzinom bezglich Lebensqualitt und Symptomkontrolle kein

    Vorteil gegenber der alleinigen symptomatischen Behandlung nachgewiesen werden [23].

    1.7 Prognose:

    Die Fnfjahresberlebensrate beim Endometriumkarzinom betrgt fr alle Stadien 81%.

    Pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen gelten dabei als hrtester Prognosefaktor

    bezglich des berlebens.

  • 15

    Tab. 4 5-Jahres-berlebensraten nach Creasman et al. 2001, zitiert nach Baltzer [8] 5-Jahres-berlebensraten

    Grading

    Tumorstadium G1 G2 G3

    I 92% 86,9% 74%

    II 85,7% 76,3% 58,1%

    III 75,6% 63,5% 40,4%

    IV 31,4% 25,7% 10%

    Tab. 5 Rckfallraten (Lokalrezidiv, Fernmetastasen) nach Laffarque et al. 1999, zitiert nach Baltzer [8] Grading Rckfallrate

    G1 3-13%

    G2 8-15%

    G3 21-41%

    1.8 Nachsorge:

    Die Nachsorge erfolgt rein klinisch und symptomorientiert. Die meisten Rezidive entstehen

    im Bereich des Scheidenstumpfes, 80% in den ersten beiden Jahren. Sie knnen bei einer

    rektovaginalen Untersuchung erkannt werden. Eine weiterfhrende bildgebende Diagnostik

    ist nur bei symptomatischen Patientinnen erforderlich. 50% der Rezidive sind durch

    Operation und/oder Bestrahlung heilbar. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine apparative

    oder laborchemische berwachung und damit eine Frhdiagnostik von Metastasen die

    berlebensraten verbessern [44], [24].

    1.9 Screening

    Bisher gibt es kein Screeningverfahren, welches in der Lage ist, die Sterblichkeit am

    Endometriumkarzinom zu senken. Sowohl zytologische Abstriche als auch die vaginale

    Sonografie sind bezogen auf eine asymptomatische Population zu ungenau. Wichtiger

    erscheint deshalb die Aufklrung und Information von Patientinnen, die zur Verbesserung der

    Frherkennung von Endometriumkarzinomen bei einer irregulren bzw. postmenopausalen

    Blutung unbedingt eine gynkologische Untersuchung durchfhren lassen sollten [5].

  • 16

    1.10 Prvention und Prophylaxe:

    Im Mittelpunkt der Prvention von Typ I Karzinomen steht die Ausschaltung einer lngeren,

    unopponierten strogenwirkung. Wegen des groen Einflusses auf den strogenstoffwechsel

    besitzt die Einhaltung eines normalen Krpergewichtes und die Verhinderung eines

    metabolischen Syndroms in allen Lebensabschnitten besondere Bedeutung auch fr die

    Entwicklung von Endometriumkarzinomen. Eine medikamentse Prophylaxe scheint mit dem

    selektiven strogenrezeptormodulator Raloxifen mglich zu sein, da Raloxifen eine

    antagonistische strogene Wirkung am Endometrium entfaltet [44].

  • 17

    2 Fragestellung

    Im Rahmen dieser Arbeit sollen folgende Fragen beantwortet werden:

    Frage 1: Ist es gerechtfertigt, bei Patientinnen mit low risk Endometriumkarzinom auf die

    systematische Lymphonodektomie zu verzichten?

    Da Patientinnen mit low risk Endometriumkarzinom (FIGO-Stadien IA/IB, G1/2,

    Tumorgre bis 2 cm, endometrioide Histologie) nur selten befallene Lymphknoten haben

    und insgesamt eine sehr gute Prognose besitzen, ist die Lymphonodektomie in diesen Stadien

    gem den interdisziplinren Sk-2 Leitlinien fr Diagnostik und Therapie beim

    Endometriumkarzinom fakultativ. An der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und

    Geburtshilfe der Universittsmedizin Greifswald wurden solche Patientinnen demnach nicht

    lymphonodektomiert. Da eine Zuordnung der Patientinnen zu low risk intraoperativ nicht

    immer mglich ist, gibt es eine Reihe von low risk Patientinnen, welche trotzdem

    lymphonodektomiert wurden. So ist es mglich beide Gruppen miteinander zu vergleichen.

    Frage 2: Profitieren Patientinnen mit pr- bzw. intraoperativ auf den Uterus beschrnktem

    Endometriumkarzinom, bei denen der Operateur sich zu einer Lymphonodektomie

    entschieden hat, von einer zustzlichen paraaortalen Lymphonodektomie?

    Die FIGO empfiehlt seit 1988 die komplette retroperitoneale Lymphonodektomie (sowohl

    pelvin als auch paraaortal). An der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und

    Geburtshilfe der Universittsmedizin Greifswald wurden demgegenber den Patientinnen im

    Rahmen der Operation vorwiegend die pelvinen Lymphknoten entfernt. Erst seit ca. 2002 ist

    die operative Standardprozedur beim Endometriumkarzinom um die paraaortale

    Lymphonodektomie ergnzt worden. In dieser Arbeit soll untersucht werden, ob sich das

    Outcome der Patientinnen durch die zustzliche paraaortale Lymphonodektomie signifikant

    verbessert hat.

    Frage 3: Ist die Tumorfreie Distanz ein besser geeigneter Parameter als die Infiltrationstiefe

    bezglich der Entscheidung fr bzw. gegen eine Lymphonodektomie?

    Einige Arbeiten haben bereits gezeigt, dass die Tumorfreie Distanz eine hhere prognostische

    Aussagekraft besitzt als die prozentuale Infiltrationstiefe. Es soll berprft werden, ob diese

    Ergebnisse an der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

    Universittsmedizin Greifswald besttigt werden knnen.

  • 18

    3 Material und Methoden

    3.1 Datenerhebung

    Fr die Analyse wurden Patientinnen bercksichtigt, die zwischen 1995 und 2007 an der

    Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universittsmedizin

    Greifswald an einem Endometriumkarzinom operiert wurden. Bei den meisten Patientinnen

    wurde aufgrund von irregulren Blutungen eine Hysteroskopie in Verbindung mit einer

    fraktionierten Abrasio durchgefhrt.

    Bei Tumorverdacht im Abradat erfolgte die primre chirurgische Therapie des

    Endometriumkarzinoms, soweit der Allgemeinzustand der Patientinnen dies zulie. Die

    Operation erfolgte gem den FIGO-Empfehlungen von 1988. Die Hysterektomie sowie

    Adnexektomie beidseits wurden bei jeder Patientin durchgefhrt wurde. Die Entscheidung fr

    bzw. gegen eine Lymphonodektomie wurde dabei sowohl von den Risikofaktoren als auch

    vom krperlichen Zustand der Patientinnen abhngig gemacht. Die Bestimmung des

    histologischen Subtyps sowie des Differenzierungsgrades erfolgte gem den WHO-

    Empfehlungen fr Tumore des weiblichen Genitaltraktes aus dem Jahre 1993 und wurde

    vom Institut fr Pathologie der Universittsmedizin Greifswald durchgefhrt.

    Bei den Patientinnen wurden retrospektiv folgende Parameter mit Hilfe der Patientenakten

    bestimmt: Operationsdatum, Alter zum Zeitpunkt der Operation, Stadieneinteilung nach

    FIGO und TNM (alte Version, gltig bis 31.12.2009), Grading, Blut- und Lymphgefbefall,

    histologischer Tumortyp, Infiltrationstiefe ins Myometrium in Prozent, Infiltrationstiefe ins

    Myometrium in mm, Myometriumdicke in mm, Tumorfreie Distanz (von der Serosa bis zum

    Punkt der tiefsten Infiltration) in mm, Tumorgre in mm, grter Tumordurchmesser in mm,

    Lymphknotenstatus, adjuvante Therapie (Afterloading, Perkutane Radiatio, Chemotherapie),

    rezidiv-/metastasenfreies berleben und berlebenszeit.

    Da die Tumorfreie Distanz am Prparat nicht immer direkt bestimmt wurde, erfolgte die

    Berechnung der Tumorfreien Distanz zum Teil ausgehend von folgendem theoretischen

    Modell: Wandstrke Infiltrationstiefe = Tumorfreie Distanz.

    Patientinnen mit folgenden Kriterien wurden aus der Studie ausgeschlossen:

    andere Tumorentitten (z.B. Maligner Mllerscher Mischtumor, Karzinosarkome)

    Tumorstadien > pT1 sowie M1

    nicht primr operativ behandelte Patientinnen

    Primre operative Versorgung an einem anderen Klinikum

  • 19

    gynkologische Zweitkarzinome (wenn sich die adjuvante Therapie dadurch von den

    allgemeinen Empfehlungen fr Endometriumkarzinome unterschied bzw. die

    Patientinnen im Nachbeobachtungszeitraum an einem gynkologischen

    Zweitkarzinom verstorben sind).

    Je nach histologischem Befund wurden die Patienten einem bestimmten Typ des

    Endometriumkarzinoms zugeordnet. Typ I (strogenabhngig) beinhaltet dabei das

    endometrioide Endometriumkarzinom mit seinen Unterformen (endometrioid mit

    plattenepithelialer Differenzierung, villoglandulr, sekretorisch und Flimmerepithelkarzinom)

    sowie das muzinse Endometriumkarzinom. Typ II (strogenunabhngig) umfasst das serse

    und klarzellige Endometriumkarzinom. Typ III (strogenunabhngig) beschreibt die

    Endometriumkarzinome, die im Rahmen eines genetisch bedingten Karzinomsyndroms

    auftreten (HNPCC, BRCA). Meist handelt es sich hierbei ebenfalls um endometrioide

    Endometriumkarzinome. Da die vorliegende Stichprobe nur eine Patientin mit Typ III

    Endometriumkarzinom enthielt, wurde diese gemeinsam mit den Typ I

    Endometriumkarzinomen ausgewertet. Auch die beiden Patientinnen mit Carcinofibromen

    wurden in der Gruppe der Typ I Patientinnen ausgewertet.

    Da in vielen lteren pathologischen Berichten der genaue Tumorsubtyp nur unzureichend

    klassifiziert wurde, sind alle Karzinome noch einmal mit Hilfe des pathologischen Institutes

    der Universittsmedizin Greifswald gem den aktuellen WHO-Kriterien eingeordnet

    worden.

    Die Tumorgre wurde meist in 3 Dimensionen bestimmt, von denen der grte Durchmesser

    ausgewhlt wurde.

    Als low risk Endometriumkarzinome wurden Karzinome mit folgende tumorbiologischen

    Eigenschaften bezeichnet: pT1a/b (nach alter TNM/FIGO-Klassifikation), endometrioide

    Histologie, Tumorgre bis 2 cm. Die brigen Karzinome wurden als high risk

    Endometriumkarzinome bezeichnet (Vgl. [56]).

    Als pelvine Lymphknoten gelten die Lymphknoten folgender Stationen: Lnn. iliaci comm. lat.

    rechts und links, Rosenmller-Lymphknoten (Lymphknoten am Eingang zum Femoralkanal),

    Lnn. iliaci ext. rechts und links und Lnn. obt. rechts und links. Auch die Lymphknoten

    folgender Stationen wurden den pelvinen Lymphknoten zugeordnet: sakral, (pr-)peritoneal,

    Lig. infundibulum pelvis. Als paraaortale Lymphknoten gelten die Lymphknoten entlang der

    Aorta bis zum Nierenstiel.

  • 20

    Bezglich de Metastasierung wurde zwischen Mx und M1 unterschieden, da eine Staging-

    Untersuchung in Hinblick auf Fernmetastasen beim Endometriumkarzinom nicht vorgesehen

    ist und Mx demnach eine treffendere Bezeichnung ist als M0.

    Die Daten wurden mit Hilfe der Patientinnen- und Poliklinikakten der Klinik und Poliklinik

    fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universittsmedizin Greifswald erhoben. Angaben

    zur adjuvanten Strahlentherapie erfolgten zustzlich mit Hilfe der Abteilung fr

    Strahlentherapie des Medizinischen Versorgungszentrums (MVZ) Greifswald.

    Auch Patientinnen, die zur Tumornachsorge nicht in die Klinik und Poliklinik fr

    Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universittsmedizin Greifswald kamen, wurden durch

    Fragebgen an den jeweiligen Hausarzt oder niedergelassenen Gynkologen erfasst

    (Fragebogen im Anhang).

    Als Lokalrezidiv galten Rezidive im Bereich des Scheidenstumpfes und des kleinen Beckens.

    Alle anderen Formen wurden als Fernmetastase eingeordnet. Die Nachsorge beim

    Endometriumkarzinom erfolgt symptomorientiert. Als Zeitpunkt des Eintretens eines

    Rezidivs oder von Fernmetastasen gilt deshalb das erste zurckverfolgbare Auftreten von

    Symptomen bzw. die erste apparative Diagnostik, die einen Verdacht auf ein Rezidiv oder

    Fernmetastasen ergibt.

    Patientinnen wurden auch dann als am Endometriumkarzinom verstorben klassifiziert,

    wenn ihr Tod therapieassoziiert war, z.B. beim perioperativen Eintritt eines tdlichen

    Myokardinfarkts bzw. einer tdlichen Lungenarterienembolie.

    Die Daten wurden mit Hilfe des Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel

    zusammengetragen.

    3.2 Statistische Methoden

    Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Programm SAS Version 9 bzw.

    SAS Enterprise Version 4.

    Zum Vergleich der unterschiedlichen operativen Verfahren wurden die Patientinnen anhand

    des verwendeten Operationsverfahrens in Gruppen eingeteilt. Die Vergleichbarkeit der

    gebildeten Gruppen hinsichtlich biographischer und tumorbiologischer Grundparameter

    wurde mittels Fishers exaktem Test fr kategoriale Werte und dem Wilcoxon- bzw. Kruskal-

    Wallis-Test fr stetige Parameter untersucht. Rezidivfreies berleben und Gesamtberleben

    der verschiedenen Patientengruppen wurden anschlieend mittels Kaplan-Meier-Schtzung

    bestimmt. Zum Vergleich von berlebenszeiten verschiedener Gruppen diente der log-rank-

    Test.

  • 21

    Es wurden zunchst Patientinnen untersucht, welche an einem low risk

    Endometriumkarzinom erkrankt waren. Hierbei wurden die beiden Operationsverfahren mit

    und ohne Lymphonodektomie miteinander verglichen.

    Im Anschluss daran wurden alle lymphonodektomierten Patientinnen (low risk und high

    risk Endometriumkarzinom) in eine Gruppe mit pelviner Lymphonodektomie und eine

    Gruppe mit pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie unterteilt und hinsichtlich ihrer

    tumorbiologischen Parameter und ihrer errechneten berlebenszeiten miteinander verglichen.

    Signifikante Unterschiede zwischen beiden Patientinnengruppen hinsichtlich einiger

    grundlegender tumorbiologischer und therapieassoziierter Parameter gaben jedoch Anlass zu

    einer erweiterten Analyse, fr deren Durchfhrung die lymphonodektomierten Patientinnen in

    klinisch relevante Subgruppen eingeteilt wurden (Patientinnen mit Typ I

    Endometriumkarzinom; Patientinnen mit high risk Endometriumkarzinom).

    In einem weiteren Schritt wurden bestimmte Charakteristika auf ihre prognostische

    Bedeutung fr den klinischen Verlauf von Patientinnen mit Endometriumkarzinom im

    Stadium pT1 untersucht. Zunchst wurde eine univariate Analyse fr folgende Charakteristika

    durchgefhrt: Myometriuminfiltration, Tumorfreie Distanz, Tumorgre, Blutgefbefall,

    Lymphgefbefall, Tumortyp, Risiko (low risk vs. high risk) und Lymphknotenstatus.

    Diese Charakteristika wurden auf ihre prognostische Bedeutung fr folgende klinischen

    Endpunkte untersucht: Tod am Endometriumkarzinom, Lokalrezidiv und Fernmetastasen.

    Die univariate Analyse potenzieller Prognoseparameter erfolgte mittels Odds Ratio und

    Fishers exaktem Test zur Ermittlung des p-Wertes. Die Betrachtung wurde zunchst fr alle

    Patientinnen, im Anschluss daran fr die Subgruppen der Patientinnen mit Typ I

    Endometriumkarzinom und mit Typ II Endometriumkarzinom durchgefhrt.

    Im Rahmen einer univariaten Analyse bleiben eventuelle Abhngigkeiten der untersuchten

    Parameter hinsichtlich ihrer Auswirkung auf den beobachteten Endpunkt unerkannt. Mit einer

    statistisch aufwndigen multivariaten Analyse wurde deshalb versucht, unabhngige

    Prognosefaktoren fr die genannten Endpunkte zu isolieren. Fr die multivariate Analyse

    potenzieller Prognoseparameter wurden Nchste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden

    mit abbauenden Verfahren fr 3 bzw. 5 Nachbarn verwendet, die von Herrn Dr. Wodny vom

    Institut fr Biometrie und medizinische Informatik der Universitt Greifswald erstellt wurden.

    Diese Methodik zhlt zu den algebraischen Verfahren und untersucht, welche

    Parameterkombinationen es mit der kleinstmglichen Fehleranzahl ermglichen, Patienten

    mit unbekannter Gruppenzugehrigkeit vorab definierten Gruppen zuzuordnen. Dabei knnen

    unterschiedlich viele benachbarte Werte zur Entscheidungsfindung hinzugezogen werden.

  • 22

    Aufgrund der hohen Anzahl von fehlenden Daten (missing values) in der Stichprobe wurde

    zunchst anhand von Skalarprodukten analysiert, auf welche Parameter bei der Analyse

    verzichtet werden muss, um eine mglichst hohe Anzahl von vollstndigen Datenstzen zu

    erhalten. Diese Analyse erfolgte mit einem eigens entwickelten Programm von Herrn Dr.

    Jger vom Institut fr Biometrie und medizinische Informatik der Universitt Greifswald. Die

    Gesamtstichprobe wurde so von 217 auf 114 reduziert.

    Die Erstellung von Diagrammen erfolgte ebenfalls mit SAS Enterprise Version 4.

    3.3 Methodenkritik

    Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Arbeit. Der Groteil der

    zusammengetragenen Informationen ist durch Aktendurchsicht erstanden. Nicht

    dokumentierte Daten konnten somit zum grten Teil nicht mehr ermittelt werden und gingen

    als Missing Data in die Tabelle ein. Der Einteilung der Tumore in verschiedene

    histologische Subgruppen liegen keine konkreten Messwerte sondern die subjektive

    Einschtzung des befundenden Pathologen zugrunde. Sobald ein Endometriumkarzinom

    serse bzw. klarzellige Anteile aufwies, wurde es unabhngig vom prozentualen Anteil als ein

    solches gewertet.

    Gem den aktuellen Leitlinien wurde bei fast alle Patientinnen eine fraktionierte Abrasio im

    Rahmen der Diagnostik durchgefhrt, bei welcher ein Teil des Tumors unter Umstnden

    bereits entfernt wurde. Somit kann die gemessene Tumorgre am Operationsprparat kleiner

    als die ursprngliche Gre sein.

    Die retrospektiv erhobenen Daten beziehen sich auf den Zeitraum von 1995 bis 2007. Die in

    dieser Zeit erfolgten nderungen der Datendokumentation (Wechsel der befundenden

    Pathologen, verbesserte Dokumentation in den Akten, ausfhrlichere pathologische Berichte)

    flieen als mgliche Fehlerquelle in die Datenauswertung ein. Des Weiteren ist in diesem

    Zeitraum ein Wechsel der operativen Standardprozedur erfolgt. Seit 2002 wurde in

    zunehmendem Mae zustzlich zur pelvinen Lymphonodektomie auch die paraaortale

    Lymphonodektomie durchgefhrt. Vermutlich wurden jedoch gerade im bergangsstadium

    vermehrt die Patienten mit schlechterer Prognose ausfhrlicher lymphonodektomiert als

    solche mit gnstiger Prognose (selection bias). Auch das Vorgehen, die Tumorgre am

    Operationsprparat in die Entscheidung fr oder gegen eine Lymphonodektomie einflieen zu

    lassen, hat sich erst im Laufe der letzten Jahre etabliert.

  • 23

    In der vorliegenden Arbeit sind historische Vernderungen der operativen Praxis die

    Grundlage fr einen Vergleich verschiedener operativer Verfahren. Da sich jedoch nicht

    ausschlielich die operative Praxis, sondern auch andere uere Einflussgren (s. o.)

    gendert haben, sind die Patientengruppen hinsichtlich der untersuchten tumorbiologischen

    Eigenschaften nicht homogen. Auch hier wird die Aussagekraft der Ergebnisse eingeschrnkt.

    Eine weitere Strgre ist der Umstand, dass bei manchen Patienten eine Lymphonodektomie

    trotz Indikation aufgrund von patientenbezogenen Grnden (Adipositas per magna, erhhte

    Blutungsneigung, erhhtes operatives Risiko) nicht durchgefhrt werden konnte. Diese

    Patienten hatten schon von vorn herein eine schlechtere Prognose.

    Die Tumorfreie Distanz wurde an vielen dieser Arbeit zu Grunde liegenden pathologischen

    Prparaten nicht direkt gemessen, sondern nachtrglich durch eine Rechenoperation aus den

    zur Verfgung stehenden Messwerten Wanddicke und Infiltration ins Myometrium

    bestimmt. Allein durch die Tatsache, dass diese beiden Parameter nicht notwendigerweise an

    einer identischen Stelle im Prparat gemessen wurden, musste bereits eine relativ groe

    methodische Schwankungsbreite um den nicht mehr ermittelbaren wahren Wert in Kauf

    genommen werden. In der Literatur wird die Bestimmung der tumorfreien Distanz am

    Prparat als weniger fehlerbehaftet und besser reproduzierbar als die Bestimmung der

    Infiltrationstiefe beschrieben. Da in dieser Arbeit die tumorfreie Distanz in der Mehrzahl der

    Flle berechnet wurde, fand dieser potentielle Vorteil im Studiendesign wenig

    Bercksichtigung.

    Da die Prognose des Endometriumkarzinoms nach einer Operation in einem niedrigen

    Tumorstadium sehr gut ist, ist auch bei langen Nachbeobachtungzeiten mit einer geringen

    Anzahl von Rezidiven oder karzinombedingten Todesfllen zu rechnen. Daher sind groe

    Patientenkollektive zur Beurteilung von Parametern hinsichtlich ihrer prognostischen

    Aussagekraft notwendig. Die Patientenzahl, die fr die vorliegende Arbeit bercksichtigt

    werden konnte, betrgt jedoch nur 217. Hinzu kommt, dass nicht alle recherchierten

    Patientinnen bei der Bestimmung aller Prognoseparameter bercksichtigt werden konnten, da

    einige tumorbiologische Eigenschaften trotz intensiver Aktendurchsicht nicht dokumentiert

    waren.

  • 24

    4 Ergebnisse

    4.1 bersicht ber das gesamte Patientenkollektiv

    In der vorliegenden Arbeit wurden die Unterlagen von ber 350 am Endometriumkarzinom

    operierten Patientinnen der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

    Universittsmedizin Greifswald aus dem Zeitraum von 1995 - 2007 analysiert. In diesem

    Kollektiv wurden diejenigen Patientinnen ermittelt, die ein UICC Tumorstadium pT1

    aufwiesen (217 Patientinnen).

    Das Alter dieser Patientinnen betrug im Median 63 Jahre. 91,24% aller

    Endometriumkarzinome konnten dem strogenabhngigen Typ I zugeordnet werden, whrend

    8,29% der Karzinome entweder als sers oder klarzellig eingestuft wurden und damit dem

    strogenunabhngigen Typ II angehrten. Die Tumorstadien verteilten sich wie folgt: pT1a

    20,28 %, pT1b 58,99 %, pT1c 10,60 %.

    41,47% aller Patientinnen konnten anhand von bestimmten Tumoreigenschaften (pT1a/b

    G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgre bis 2cm) der Gruppe mit einem niedrigen

    Risiko fr Lymphknotenbefall (low risk) zugeordnet werden, whrend die brigen 51,61 %

    der Patientinnen ein hohes Risiko fr Lymphknotenbefall besaen (high risk).

    Bei 100 Patientinnen (46,08 %) wurde auf eine Lymphonodektomie gnzlich verzichtet. Eine

    alleinige pelvine Lymphonodektomie wurde bei 41,94% aller Patientinnen durchgefhrt, eine

    pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei 11,98%.

    Bei der pathologischen Untersuchung der Operationsprparate fanden sich

    Blutgefeinbrche bei 7 Patientinnen (3,23%), Lymphgefeinbrche bei 3 Patientinnen

    (1,38%).

    84,79% der Endometriumkarzinom-Patientinnen erhielten im Anschluss an die operative

    Therapie eine Afterloading-Therapie, 6,91% eine perkutane Radiatio. Nur 4,61% aller

    Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie.

    Die Nachbeobachtungszeit betrug fr das rezidivfreie berleben (rezidivfrei: frei von

    Lokalrezidiv und Fernmetastasen) im Median 4,84 Jahre. Fr das Gesamtberleben wurde

    eine Nachbeobachtungszeit von im Median 5,14 Jahren erreicht. Bei 10 Patientinnen trat ein

    Lokalrezidiv auf, bei 6 Patientinnen Fernmetastasen (bei 3 Patientinnen gleichzeitiges

    Vorkommen beider Endpunkte). Insgesamt starben 14 Patientinnen innerhalb der

    Nachbeobachtungsperiode, davon 10 am Endometriumkarzinom. (Einzelheiten siehe Tabelle

    6).

  • 25

    Tab. 6 bersicht ber das gesamte Patientenkollektiv Parameter Median min-max

    Alter bei OP (Jahre) 63 38-86

    Tumorgre (mm) 20 1-70

    Tumorfreie Distanz (mm) 12 2-30

    Infiltrationstiefe (mm) 3 0-26

    Wandstrke (mm) 15 5-35

    Follow-up Zeitraum

    Rezidivfreies berleben (Jahre)

    Gesamtberleben (Jahre)

    4,84

    5,14

    0,01-14,40

    0,01-14,40

    Parameter n %

    Tumorstadium nach UICC (nach alter Klassifikation)

    pT1a

    pT1b

    pT1c

    44

    128

    45

    20,28

    58,99

    20,60

    Grading

    G1

    G2

    G3

    19

    156

    42

    8,76

    71,89

    19,35

    Histologischer Befund

    endometrioid

    mit plattenepithelialer Differenzierung

    muzins

    sers

    klarzellig

    keine Angabe

    179

    18

    1

    14

    4

    1

    82,49

    8,29

    0,46

    6,45

    1,84

    0,46

    Histologischer Typ

    Typ I

    Typ II

    keine Angabe

    198

    18

    1

    91,24

    8,29

    0,46

    Risiko

    low risk

    high risk

    keine Angabe

    90

    112

    15

    41,47

    51,61

    6,91

  • 26

    Tumorgre

    bis 2 cm

    > 2 cm

    keine Angabe

    120

    74

    23

    55,30

    34,10

    10,60

    Tumorfreie Distanz

    bis 10 mm

    > 10 mm

    keine Angabe

    120

    74

    23

    55,30

    34,10

    10,60

    Befall von Blutgefen

    ja

    nein

    7

    210

    3,23

    96,77

    Befall von Lymphgefen

    ja

    nein

    3

    214

    1,38

    98,62

    Lymphonodektomie

    keine Lymphonodektomie

    pelvine Lymphonodektomie

    pelvine und paraaortale Lymphonodektomie

    100

    91

    26

    46,08

    41,94

    11,98

    Adjuvante Afterloading-Therapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    184

    27

    6

    84,79

    12,44

    2,76

    Adjuvante perkutane Radiatio

    ja

    nein

    keine Angabe

    15

    195

    7

    6,91

    89,96

    3,23

    Adjuvante Chemotherapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    10

    200

    7

    4,61

    92,17

    3,23

    Gesamtberleben

    Tod

    Tod am Endometriumkarzinom

    203

    14

    10

    93,55

    6,45

    4,61

    Rezidivfreies berleben

    Lokalrezidiv

    Fernmetastasen

    keine Angabe

    10

    6

    15

    4,61

    2,76

    6,91

    Zehn Patientinnen erkrankten im Verlauf der Nachbeobachtungszeit an einem Rezidiv. Von

    diesen zehn Patientinnen waren sechs ursprnglich an einem Typ I Karzinom erkrankt,

  • 27

    whrend bei drei Patientinnen ein serses Endometriumkarzinom diagnostiziert worden war.

    Eine dieser Patientinnen hatte ein Carcinofibrom. Bei den Patientinnen mit Typ I

    Endometriumkarzinom oder Carcinofibrom, welche ein Rezidiv erlitten, betrug die

    Tumorfreie Distanz in vier von fnf Fllen weniger als 1 cm. Die Infiltration ins Myometrium

    betrug in drei von sieben Fllen mehr als 50%.

    Bei 9 von 10 Patientinnen, die spter ein Rezidiv erlitten, wurde eine Lymphonodektomie

    durchgefhrt. Bei einer Patientin wurden befallene pelvine Lymphknoten bereits im Rahmen

    der operativen Primrtherapie (pelvine Lymphonodektomie) entdeckt. Bei 8 Patientinnen

    wurde im Rahmen der operativen Therapie kein Lymphknotenbefall festgestellt. Bei einer

    Patientin, die spter ein Rezidiv erlitt, war trotz high risk Einstufung auf eine

    Lymphonodektomie verzichtet worden.

    Von den sechs Patientinnen, die im Verlauf der Nachbeobachtungszeit Fernmetastasen

    erlitten, wiesen waren vier an einem Typ I Endometriumkarzinom und zwei an einem Typ II

    Endometriumkarzinom erkrankt. Vier der 6 Patientinnen wurden lymphonodektomiert, alle

    hatten einen negativen Lymphknotenstatus.

    Graphische Darstellung wichtiger Details

    Abb. 4 Alter zum OP-Zeitpunkt Abb. 5 Einteilung nach histologischem Subtyp

    gem WHO Klassifikation fr maligne Tumore des weiblichen Genitaltraktes, 2003 83103: klarzelliges Adenokarzinom 84803: muzinses Adenokarzinom 83803: endometrioides Adenokarzinom

    (EAK) 84413: serses Adenokarzinom 85703: EAK mit plattenepithelialer

    Differenzierung

  • 28

    Abb. 6 Einteilung nach Risiko

    1: low risk; 2: high risk Abb. 7 Einteilung nach Tumorstadium pT

    (nach UICC)

    Abb. 8 Verteilung des Grading auf Tumorstadien bei Typ I Patientinnen

    4.2 Einfluss einer Lymphonodektomie auf das Outcome von Patientinnen mit low risk Endometriumkarzinom

    Der Nutzen einer Lymphonodektomie bei Patientinnen mit niedrigem Risiko (low risk) fr

    einen Lymphknotenbefall (pT1a/b G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgre bis 2cm)

    konnte bisher nicht belegt werden. Die Leitlinien der FIGO fr eine stadiengerechte operative

    Therapie des Endometriumkarzinoms empfehlen eine Lymphonodektomie im FIGO-Stadium

    Ia/b erst bei Vorliegen von Risikofaktoren (high risk).

    Da diese Empfehlungen aus historischen oder individuellen patientenabhngigen Grnden in

    der operativen Praxis der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

    Universittsmedizin Greifswald nicht immer befolgt wurden oder befolgt werden konnten,

    gibt es Patientinnen, die trotz eines geringen Risikos fr einen Lymphknotenbefall

  • 29

    lymphonodektomiert wurden. Daher ist aus dem analysierten Patientengut ein retrospektiver

    Vergleich beider Vorgehensweisen (Lymphonodektomie oder Verzicht auf

    Lymphonodektomie) bei Patientinnen mit niedrigem Risiko fr einen Lymphknotenbefall

    (low risk Patientinnen) mglich.

    Insgesamt 90 Patientinnen aus dem analysierten Krankengut wiesen ein geringes Risiko fr

    Lymphknotenbefall auf. 27 Patientinnen wurden aus verschiedenen Grnden trotzdem

    lymphonodektomiert, so dass eine Einteilung in low risk Patientinnen ohne

    Lymphonodektomie vs. low risk Patientinnen mit Lymphonodektomie durchgefhrt und

    beide Gruppen hinsichtlich chirurgisch-pathologischer Parameter und potenzieller

    berlebensvorteile miteinander verglichen werden konnte. Bei keiner der

    lymphonodektomierten low risk Patientinnen wurde ein Lymphknotenbefall festgestellt.

    Tab. 7 bersicht ber low risk Patientinnen

    * p ist signifikant (

  • 30

    Histologischer Befund

    endometrioid

    mit plattenepithelialer

    Differenzierung

    muzins

    61

    2

    0

    96,83

    3,17

    0

    25

    2

    0

    92,59

    7,41

    0

    0,5804

    Tumorfreie Distanz

    bis 10 mm

    > 10 mm

    keine Angabe

    2

    38

    23

    3,17

    60,32

    36,51

    5

    11

    11

    18,52

    40,74

    40,74

    0,0161*

    Adjuvante Afterloading-Therapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    46

    15

    2

    73,02

    23,81

    3,17

    26

    1

    0

    96,30

    3,70

    0

    0,0184*

    Adjuvante perkutane Radiatio

    ja

    nein

    keine Angabe

    2

    59

    2

    3,17

    93,65

    3,17

    0

    27

    0

    0

    100

    0

    1,0000

    Hinsichtlich des Gesamtberlebens und des rezidivfreien berlebens konnten keine

    signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. Die

    statistischen Analyse grundlegender Parameter zeigte jedoch signifikante Unterschiede

    zwischen beiden Gruppen hinsichtlich Infiltrationstiefe (1 vs. 4 cm), Tumorfreier Distanz

    (15,5 vs. 11 mm), Wandstrke (20 vs. 15 mm) und Durchfhrung einer adjuvanten

    Afterloading-Therapie (73,02% vs. 96,30%). Alle brigen Parameter waren gleichmig auf

    beide Gruppen verteilt. Fernmetastasen und Gefeinbrche wurden bei keiner Patientin

    beobachtet. Bei keiner Patientin wurde eine adjuvante Chemotherapie durchgefhrt (siehe

    Tabelle 7).

  • 31

    Tab. 8 berlebenszeitanalyse bei low risk Patientinnen Lymphonodektomie

    nicht durchgefhrt Lymphonodektomie

    durchgefhrt

    Outcome n % n % p-Wert

    Gesamtberleben

    Tod am Endometrium-Ca.

    Tod aus anderer Ursache

    berlebt

    1

    1

    61

    1,59

    1,59

    96,82

    1

    0

    26

    3,70

    0

    96,30

    0,5124

    Rezidivfreies berleben

    Lokalrezidiv

    ja

    nein

    keine Angabe

    0

    57

    6

    0

    90,48

    9,52

    1

    25

    1

    3,70

    92,59

    3,70

    0,3095

    log-rank-Test p-Wert

    Gesamtberleben

    krankheitsspezifisches berleben

    Rezidivfreies berleben

    0,9704

    0,5721

    0,1025

    4.3 Einfluss einer zustzlichen Entfernung der paraaortalen Lymphknoten bei der Lymphonodektomie

    4.3.1 Betrachtung aller lymphonodektomierten Patientinnen mit einem pT1 Tumorstadium

    Fllt bei der Operation eines Endometriumkarzinoms die Entscheidung zur

    Lymphonodektomie, muss deren Ausma festgelegt werden. Neben der Entfernung der

    pelvinen Lymphknoten (pelvine Lymphonodektomie, PLNE) wird auerdem die zustzliche

    Entfernung der paraaortalen Lymphknoten empfohlen (pelvine und paraaortale

    Lymphonodektomie, PALNE). Die aktuelleren Leitlinien pldieren dafr, bei einer Indikation

    zur Lymphonodektomie eine systematische ausgedehnte Lymphknotenentfernung (PALNE)

    bei Patientinnen auch in niedrigeren Tumorstadien durchzufhren [23]. Dem stehen Risiken

    wie z.B. eine verlngerte OP-Dauer entgegen.

    Die operative Praxis an der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

    Universittsmedizin Greifswald spiegelt diesen Wandel der Anschauung bezglich der

  • 32

    Lymphonodektomie wider. Von 217 Patientinnen im Tumorstadium pT1, die an der Klinik

    und Poliklinik fr Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universittsmedizin Greifswald

    operiert wurden, wurde bei insgesamt 117 Patientinnen eine Lymphonodektomie

    durchgefhrt. Bei 91 Patientinnen wurden nur die pelvinen Lymphknoten entfernt. Bei 26

    Fllen aus der zweiten Hlfte des in dieser Arbeit analysierten Zeitraums (nach 2002) wurde

    zustzlich zur pelvinen auch die paraaortale Lymphonodektomie durchgefhrt. Die folgenden

    Tabellen zeigen zunchst die grundlegenden Eigenschaften beider Patientinnengruppen und

    beschreiben anschlieend das klinische Ergebnis dieser beiden unterschiedlichen

    Vorgehensweisen bei Patientinnen in einem niedrigen Tumorstadium.

    Tab. 9 bersicht ber lymphonodektomierte Patientinnen

    * p ist signifikant (

  • 33

    Histologischer Typ

    Typ I

    Typ II

    keine Angabe

    83

    7

    1

    91,21

    7,69

    1,10

    19

    7

    0

    73,08

    26,92

    0

    0,0149*

    Risiko

    low risk

    high risk

    keine Angabe

    25

    61

    5

    27,47

    67,03

    5,49

    2

    21

    3

    7,89

    80,77

    11,5

    0,5670

    Befall von Blutgefen

    ja

    nein

    2

    89

    2,20

    97,80

    4

    22

    15,38

    84,62

    0,0216*

    Befall von Lymphgefen

    ja

    nein

    1

    90

    1,10

    98,90

    2

    24

    7,69

    92,31

    0,1237

    Tumorgre

    bis 2 cm

    > 2 cm

    keine Angabe

    41

    41

    9

    45,05

    45,05

    9,89

    10

    12

    4

    38,46

    46,15

    15,38

    0,8117

    Tumorfreie Distanz

    bis 10 mm

    > 10 mm

    keine Angabe

    21

    23

    47

    23,08

    25,27

    51,65

    7

    7

    12

    26,92

    26,92

    46,15

    1,0000

    Infiltrationstiefe bzgl. Wandstrke

    bis 50%

    > 50%

    64

    27

    70,33

    29,67

    15

    11

    57,69

    42,31

    0,2424

    Anzahl Patientinnen mit befallenen

    Lymphknoten

    3 3,30 2 7,69 0,3077

    Adjuvante Afterloading-Therapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    87

    3

    1

    95,60

    3,30

    1,10

    21

    4

    1

    80,77

    15,38

    3,85

    0,0392*

    Adjuvante perkutane Radiatio

    ja

    nein

    keine Angabe

    4

    85

    2

    4,40

    93,41

    2,20

    3

    22

    1

    11,54

    84,62

    3,85

    0,1768

    Adjuvante Chemotherapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    2

    87

    2

    2,20

    95,60

    2,20

    6

    19

    1

    23,08

    73,08

    3,85

    0,0013*

  • 34

    Tab. 10 berlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Patientinnen pelvine

    Lymphonodektomie pelvine und paraaortale

    Lymphonodektomie

    Outcome n % n % p-Wert

    Gesamtberleben

    Tod am Endometrium-Ca.

    Tod aus anderer Ursache

    berlebt

    6

    1

    84

    6,59

    1,10

    92,31

    1

    0

    25

    3,85

    0

    96,15

    1,0000

    Rezidivfreies berleben

    Lokalrezidiv

    ja

    nein

    keine Angabe

    Fernmetastasen

    ja

    nein

    keine Angabe

    6

    80

    5

    2

    84

    5

    6,59

    87,91

    5,49

    2,20

    92,3

    5,49

    3

    22

    1

    2

    23

    1

    11,54

    84,62

    3,85

    7,69

    88,46

    3,85

    0,4185

    0,2182

    log-rank-Test p-Wert

    Gesamtberleben

    krankheitsspezifisches berleben

    Rezidivfreies berleben

    Fernmetastasenfreies berleben

    0,6265

    0,7419

    0,6559

    0,2840

    Bei der statistischen Analyse grundlegender tumorbiologischer und therapieassoziierter

    Parameter fiel auf, dass sich beide Gruppen in wesentlichen Punkten deutlich voneinander

    unterschieden. Signifikante Unterschiede wurden beobachtet fr Grading, histologischen Typ,

    Blutgefbefall, Tumorgre (24,5 vs. 30 mm), adjuvante Chemotherapie (2,2% vs. 23,08%)

    und Afterloading-Behandlung (95,6% vs. 80,77%). Selbstverstndlich ergab sich eine hhere

    Anzahl entfernter Lymphknoten in der Gruppe, die ausgedehnt lymphonodektomiert wurde

    (27 vs. 41,5; siehe Tabelle 8).

    4.3.2 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Typ I Patientinnen

    Bei insgesamt 102 Patientinnen mit Typ I Endometriumkarzinom im Tumorstadium pT1 nach

    UICC wurde von 1995 bis 2007 an der Klinik und Poliklinik fr Frauenheilkunde und

    Geburtshilfe der Universittsmedizin Greifswald eine Lymphonodektomie durchgefhrt. Bei

    83 dieser Patientinnen wurde eine alleinige pelvine Lymphonodektomie durchgefhrt

  • 35

    (entfernte Lymphknoten im Median 26). In den brigen 19 Fllen wurde die pelvine

    Lymphonodektomie mit einer paraaortalen Lymphonodektomie kombiniert (entfernte

    Lymphknoten im Median 42).

    Tab. 11 bersicht ber lymphonodektomierte Typ I Patientinnen

    * p ist signifikant (

  • 36

    Risiko

    low risk

    high risk

    keine Angabe

    25

    54

    4

    30,12

    65,06

    4,82

    2

    14

    3

    10,53

    73,68

    15,79

    0,1427

    Befall von Blutgefen

    ja

    nein

    2

    81

    2,41

    97,59

    3

    16

    15,79

    84,21

    0,0436*

    Befall von Lymphgefen

    ja

    nein

    1

    82

    1,20

    98,80

    2

    17

    10,53

    89,47

    0,0883

    Tumorgre

    bis 2 cm

    > 2 cm

    keine Angabe

    37

    40

    6

    44,58

    48,19

    7,23

    5

    11

    3

    26,32

    57,89

    15,79

    0,2755

    Tumorfreie Distanz

    bis 10 mm

    > 10 mm

    keine Angabe

    18

    21

    44

    21,69

    25,30

    53,01

    7

    4

    8

    36,84

    21,05

    42,11

    0,4962

    Infiltrationstiefe bzgl. Wandstrke

    bis 50%

    > 50%

    57

    26

    68,67

    31,33

    10

    9

    52,63

    47,37

    0,1932

    Anzahl Patientinnen mit befallenen

    Lymphknoten

    3 3,61 1 5,26 0,5676

    Adjuvante Afterloading-Therapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    79

    3

    1

    95,18

    3,61

    1,20

    16

    2

    1

    84,21

    10,53

    5,26

    0,2194

    Adjuvante perkutane Radiatio

    ja

    nein

    keine Angabe

    4

    77

    2

    4,82

    92,77

    2,41

    2

    16

    1

    10,53

    84,21

    5,26

    0,2451

    Adjuvante Chemotherapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    1

    80

    2

    1,20

    96,39

    2,41

    2

    16

    1

    10,53

    84,21

    5,26

    0,0842

  • 37

    Tab. 12 berlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Typ 1 Patientinnen pelvine

    Lymphonodektomie pelvine und paraaortale

    Lymphonodektomie

    Outcome n % n % p-Wert

    Gesamtberleben

    Tod am Endometrium-Ca.

    Tod aus anderer Ursache

    berlebt

    6

    0

    77

    7,23

    0

    92,77

    1

    0

    18

    5,26

    0

    94,74

    1,0000

    Rezidivfreies berleben

    Lokalrezidiv

    ja

    nein

    keine Angabe

    Fernmetastasen

    ja

    nein

    keine Angabe

    5

    73

    5

    2

    76

    5

    6,02

    87,95

    6,02

    2,41

    91,57

    6,02

    1

    17

    1

    1

    17

    1

    5,26

    89,47

    5,26

    5,26

    89,47

    5,26

    1,0000

    0,4676

    log-rank-Test p-Wert

    Gesamtberleben

    krankheitsspezifisches berleben

    Rezidivfreies berleben

    Fernmetastasenfreies berleben

    0,8997

    0,8997

    0,6375

    0,7421

    Signifikante Unterschiede hinsichtlich Grading (G1: 2,41% vs. 10,53%) und Befall von

    Blutgefen (2,41% vs. 15,79%) zwischen beiden unterschiedlich extensiv

    lymphonodektomierten Gruppen konnten auch bei Beschrnkung auf die Subgruppe der Typ I

    Patientinnen nicht eliminiert werden. Bezglich des klinischen Ergebnisses der beiden

    unterschiedlich ausgedehnten Lymphonodektomie-Verfahren ergab sich auch fr Patientinnen

    mit Typ I Endometriumkarzinom kein signifikanter Unterschied.

    4.3.3 Paraaortale Lymphonodektomie bei lymphonodektomierten high risk Patientinnen

    Die Bezeichnung high risk beinhaltet alle Patientinnen, die nicht die folgenden

    Voraussetzungen erfllten: pT1a/b, G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgre bis 2cm.

    Insgesamt 112 Patientinnen im UICC-Stadium pT1 wurden als high risk eingestuft, von

    denen 82 lymphonodektomiert wurden. Bei 61 Patientinnen wurde eine alleinige pelvine

  • 38

    Lymphonodektomie (PLNE) durchgefhrt, whrend in 21 Fllen zustzlich die paraaortalen

    Lymphknoten entfernt wurden (PALNE). Die folgende Tabelle zeigt die Charakteristika

    dieser Patientinnen.

    Tab. 13 bersicht ber lymphonodektomierte high risk Patientinnen

    * p ist signifikant (

  • 39

    Befall von Lymphgefen

    ja

    nein

    1

    60

    1,64

    98,36

    2

    19

    9,52

    90,48

    0,1597

    Tumorgre

    bis 2 cm

    > 2 cm

    keine Angabe

    16

    41

    4

    26,23

    67,21

    6,56

    8

    12

    1

    38,10

    57,14

    4,76

    0,4021

    Tumorfreie Distanz

    bis 10 mm

    > 10 mm

    keine Angabe

    15

    10

    36

    24,59

    16,39

    59,02

    7

    3

    11

    33,33

    14,29

    52,38

    0,7094

    Infiltrationstiefe bzgl. Wandstrke

    bis 50%

    > 50%

    34

    27

    55,74

    44,26

    10

    11

    47,62

    52,38

    0,6147

    Anzahl Patientinnen mit befallenen

    Lymphknoten

    3 4,92 2 9,52 0,5984

    Adjuvante Afterloading-Therapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    58

    2

    1

    95,08

    3,28

    1,64

    17

    4

    0

    80,95

    19,05

    0

    0,0366*

    Adjuvante perkutane Radiatio

    ja

    nein

    keine Angabe

    4

    55

    2

    6,56

    90,16

    3,28

    3

    18

    0

    14,29

    85,71

    0

    0,3712

    Adjuvante Chemotherapie

    ja

    nein

    keine Angabe

    2

    57

    2

    3,28

    93,44

    3,28

    6

    15

    0

    28,57

    71,43

    0

    0,0034*

  • 40

    Tab. 14 berlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten high risk Patientinnen pelvine

    Lymphonodektomie pelvine und paraaortale

    Lymphonodektomie

    Outcome n % n % p-Wert

    Gesamtberleben

    Tod am Endometrium-Ca.

    Tod aus anderer Ursache

    berlebt

    5

    1

    55

    8,2

    1,64

    90,16

    1

    0

    20

    4,76

    0

    95,24

    1,0000

    Rezidivfreies berleben

    Lokalrezidiv

    ja

    nein

    keine Angabe

    Fernmetastasen

    ja

    nein

    keine Angabe

    5

    53

    3

    2

    56

    3

    8,20

    86,89

    4,92

    3,28

    91,80

    4,92

    3

    17

    1

    2

    18

    1

    14,29

    80,95

    4,76

    9,52

    85,71

    4,76

    0,4155

    0,2699

    log-rank-Test p-Wert

    Gesamtberleben

    krankheitsspezifisches berleben

    Rezidivfreies berleben

    Fernmetastasenfreies berleben

    0,6404

    0,7950

    0,5976

    0,3439

    Auch bei Betrachtung ausschlielich der high risk Patientinnen zeigten sich fr die

    unterschiedlich ausgedehnten Lymphonodektomien keine signifikanten Unterschiede

    hinsichtlich des Gesamtberlebens und des rezidivfreien berlebens. In der Subgruppe der

    high risk Patientinnen wird allerdings deutlich, dass die einer ausgedehnten

    Lymphonodektomie zugefhrten Patientinnen sich in wesentlichen tumorbiologischen und

    Therapie-assoziierten Parametern von den weniger extensiv operierten Patientinnen

    unterschieden (s. Tabelle 13). In der Zusammenschau aller Befunde wurden Patientinnen mit

    ungnstigen Prognoseparametern eher ausgedehnt lymphonodektomiert.

  • 41

    4.4 Berechnungen zur Bestimmung von Prognoseparametern

    4.4.1 Univariate Analyse mittels Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert

    4.4.1.1 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert fr alle Patientinnen:

    Bei der Betrachtung aller Patientinnen ergab sich fr den Endpunkt Tod am

    Endometriumkarzinom kein signifikanter prognostischer Nutzen der gewhlten

    Charakteristika. Ein nicht signifikanter Trend hin zu einem schlechteren berleben zeichnete

    sich ab beim Vorliegen folgender Parameter: Myometriuminvasion > 50%, Tumorgre >

    2 cm und bei high risk Patientinnen. Schwach ausgeprgt war dieser Trend auch fr den

    Parameter Tumortyp erkennbar.

    Fr den Endpunkt Lokalrezidiv konnten in der univariaten Analyse signifikante

    Prognoseparameter bestimmt werden. Mit einer signifikant erhhten Odds ratio fr das

    Auftreten eines Lokalrezidivs verbunden waren bei den betrachteten Patientinnen die

    Parameter Tumortyp II (Odds ratio 5,0) und high risk (Odds ratio 7,6). Ein deutlicher Trend

    hin zu einer erhhten Wahrscheinlichkeit fr das Auftreten von Lokalrezidiven wurde fr

    folgende Charakteristika beobachtet: Myometriuminvasion > 50%, Tumorgre > 2 cm,

    Blutgefbefall und positiver Lymphknotenstatus. Eine Tumorfreie Distanz > 1 cm scheint

    vor dem Auftreten von Lokalrezidiven zu schtzen (nicht signifikant).

    Fr den Endpunkt Fernmetastasen wurden signifikante Odds ratios fr die Parameter

    Tumorgre > 2 cm und high risk bestimmt. Numerischer Wert und Konfidenzintervall

    konnten jedoch wegen Nullzellen in der Vierfeldertafel nicht berechnet werden. Ein Trend hin

    zu einer erhhten Wahrscheinlichkeit fr das Auftreten von Fernmetastasen wurde fr

    folgende Charakteristika beobachtet: Myometriuminvasion > 50%, Blutgefbefall und

    Tumortyp II.

  • 42

    Tab. 15 Odds Ratio und p-Werte fr alle Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang) n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel * p ist signifikant (< 0,05)

    Endpunkt Parameter Odds Ratio Konfidenzintervall p-Wert

    Myometriuminvasion > 50 % 2,6992 (0,7279; 10,0088) 0,2217

    Tumorfreie Distanz > 1cm 1,3333 (0,1341; 13,2587) 1,0000

    Tumorgre > 2cm 2,1014 (0,5458; 8,0910) 0,3059

    Blutgefbefall n.b. 1,0000

    Lymphgefbefall n.b. 1,0000

    Tumortyp II 1,2353 (0,1476; 10,3405) 0,5892

    high risk 2,9333 (0,5941; 14,4824) 0,3037

    Tod am

    Endometrium-

    karzinom

    Positive Lymphknoten n.b. 1,0000

    Myometriuminvasion > 50 % 2,7018 (0,7261; 10,0535) 0,2213

    Tumorfreie Distanz > 1cm 0,2089 (0,0365; 1,1963) 0,0764

    Tumorgre > 2cm 2,5547 (0,6947; 9,3951) 0,1850

    Blutgefbefall 4,1556 (0,4385; 39,3797) 0,2655

    Lymphgefbefall n.b. 1,0000

    Tumortyp II 5,1143 (1,1979; 21,8353) 0,0469 *

    high risk 7,6082 (0,9441; 61,3156) 0,0446 *

    Lokalrezidiv

    Positive Lymphknoten 3,0625 (0,3050; 30,7535) 0,3501

    Myometriuminvasion > 50 % 4,0256 (0,7822; 20,7171) 0,1057

    Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. 0,0999

    Tumorgre > 2cm n.b. 0,0027 *

    Blutgefbefall 7,6400 (0,7483; 78,0064) 0,1674

    Lymphgefbefall n.b. 1,0000

    Tumortyp II 5,5938 (0,9502; 32,9306) 0,0917

    high risk n.b. 0,0357 *

    Fernmetastasen

    Positive Lymphknoten n.b. 1,0000

    4.4.1.2 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert fr Typ I und Typ II Patientinnen:

    Der Versuch, die untersuchten Prognosefaktoren in einer weiteren univariaten Analyse auf die

    Untergruppen Typ I und Typ II Patientinnen anzuwenden, fhrte zu einem weitgehenden

    Verlust der vorher beobachteten Signifikanz. Lediglich fr den Parameter Tumorgre > 2 cm

    wurde in beiden Untergruppen ein signifikant erhhtes Risiko fr das Auftreten von

    Fernmetastasen beobachtet.

  • 43

    Tab. 16 Odds ratio und p-Werte fr Typ I Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang) n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel * p ist signifikant ( 50 % 3,1789 (0,8142; 12,4112) 0,0976

    Tumorfreie Distanz > 1cm 1,2973 (0,1300; 12,9505) 1,0000

    Tumorgre > 2cm 1,5672 (0,3790; 6,4796) 0,7139

    Blutgefbefall n.b. 1,0000

    Lymphgefbefall n.b. 1,0000

    high risk 3,0000 (0,5893; 15,2712) 0,2791

    Tod am

    Endometrium-

    karzinom

    Positive Lymphknoten n.b. 1,0000

    Myometriuminvasion > 50 % 2,9167 (0,6246; 13,6201) 0,1676

    Tumorfreie Distanz > 1cm 0,1408 (0,0141; 1,4091) 0,0907

    Tumorgre > 2cm 4,0574 (0,7634; 21,5657) 0,1142

    Blutgefbefall n.b. 1,0000

    Lymphgefbefall n.b. 1,0000

    high risk 6,0000 (0,7066; 50,9465) 0,1184

    Lokalrezidiv

    Positive Lymphknoten 5,8000 (0,5075; 66,2820) 0,2308

    Myometriuminvasion > 50 % 3,8378 (0,5230; 28,1622) 0,1997

    Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. 0,0967

    Tumorgre > 2cm n.b. 0,0231 *

    Blutgefbefall n.b. 1,0000

    Lymphgefbefall n.b. 1,0000

    high risk n.b. 0,1212

    Fernmetastasen

    Positive Lymphknoten n.b. 1,0000

  • 44

    Tab. 17 Odds ratio und p-Werte fr Typ II Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang) n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel * p ist signifikant ( 50 % n.b. 1,0000

    Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. n.b.

    Tumorgre > 2cm n.b. 0,2143

    Blutgefbefall n.b. 1,0000

    Lymphgefbefall n.b. n.b.

    Tod am

    Endometrium-

    karzinom

    Positive Lymphknoten n.b. n.b.

    Myometriuminvasion > 50 % 3,2500 (0,1928; 54,7766) 0,4424

    Tumorfreie Distanz > 1cm 0,3333 (0,0136; 8,1825) 1,0000

    Tumorgre < 2cm 2,2500 (0,1304; 38,8105) 1,0000

    Blutgefbefall n.b. 0,1667

    Lymphgefbefall n.b. n.b.

    Lokalrezidiv

    Positive Lymphknoten n.b. 1,0000

    Myometriuminvasion > 50 % 7,0000 (0,3021; 162,2023) 0,3137

    Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. n.b.

    Tumorgre > 2cm n.b. 0,0330 *

    Blutgefbefall n.b. 0,1111

    Lymphgefbefall n.b. n.b.