Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und ... · Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt) der Universitätsmedizin

Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

(Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt)

der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Thema:

Lymphknotenbefund und Tumorfreie Distanz am Operationspräparat als

prognostische Parameter beim Endometriumkarzinom

Inaugural - Dissertation

zur

Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Medizin

(Dr. med.)

der

Universitätsmedizin

der

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Greifswald

2012

vorgelegt von:

Anja Bachmann

geb. am 15. Januar 1984

in Halle (Saale)

Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar

1. Gutachter: Prof. Dr. med. Günter Köhler, Greifswald

2. Gutachter: Prof. Dr. med. Peter Hillemanns, Hannover

Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und

Geburtshilfe

Tag der Disputation: 12. November 2012

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung

1.1 Risikofaktoren..............................................................................................................................1

1.2 Prognosefaktoren .........................................................................................................................2

1.3 Diagnostik / Staging ....................................................................................................................4

1.4 Histologie.....................................................................................................................................7

1.5 Metastasierung .............................................................................................................................9

1.6 Therapie

1.6.1 Operative Therapie ....................................................................................................................10

1.6.2 Adjuvante Therapie ...................................................................................................................12

1.6.3 Palliative Therapie .....................................................................................................................14

1.7 Prognose ....................................................................................................................................14

1.8 Nachsorge ..................................................................................................................................15

1.9 Screening ...................................................................................................................................15

1.10 Prävention und Prophylaxe........................................................................................................16

2. Fragestellung..............................................................................................................................17

3. Material und Methoden

3.1 Datenerhebung ...........................................................................................................................18

3.2 Statistische Methoden ................................................................................................................20

3.3 Methodenkritik………………………………………………………………………………...22

4. Ergebnisse

4.1 Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv .........................................................................23

4.2 Einfluss einer Lymphonodektomie auf das Outcome von Patientinnen mit „low risk“

Endometriumkarzinom ..............................................................................................................28

4.3 Einfluss einer zusätzlichen Entfernung der paraaortalen Lymphknoten bei der

Lymphonodektomie

4.3.1 Betrachtung aller lymphonodektomierten Patientinnen mit einem pT1 Tumorstadium ...........31

4.3.2 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Typ 1 Patientinnen.......................................34

4.3.3 Paraaortale Lymphonodektomie bei lymphonodektomierten „high risk“ Patientinnen ............37

4.4 Berechnungen zur Bestimmung von Prognoseparametern

4.4.1 Univariate Analyse mittels Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert......................................41

4.4.1.1 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für alle Patientinnen ................................................41

4.4.1.2 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für Typ I und Typ II Patientinnen ...........................42

4.4.2 Multivariate Analysen mittels Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden mit

abbauenden Verfahren ..............................................................................................................44

4.5 Einzelfalldarstellungen ..............................................................................................................44

5. Diskussion

5.1 Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im UICC-Tumorstadium pT1....................46

5.2 Paraaortale Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom.................................................50

5.3 Tumorfreie Distanz als Prognoseparameter...............................................................................52

6. Zusammenfassung .....................................................................................................................55

7. Literaturverzeichnis ...................................................................................................................57

8 Anhang

8.1 Vierfeldertafeln..........................................................................................................................63

8.2 Fragebogen Überlebenszeitanalyse ...........................................................................................76

9 Eidesstattliche Erklärung ...........................................................................................................77

10 Danksagung ...............................................................................................................................78

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Schematische Darstellung des Myometriums ............................................................... 3

Abb. 2: Stadieneinteilung nach FIGO ........................................................................................ 5

Abb. 3: Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom................................... 10

Abb. 4: Alter zum OP-Zeitpunkt .............................................................................................. 27

Abb. 5: Einteilung nach histologischem Subtyp gemäß WHO ................................................ 27

Abb. 6: Einteilung nach Risiko ................................................................................................ 28

Abb. 7: Einteilung nach Tumorstadium ................................................................................... 28

Abb. 8: Verteilung des Grading auf Tumorstadien bei Typ I Patientinnen.............................. 28

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading................................4

Tab. 2: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis 31.12.2009...................................................6

Tab. 3: Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab 01.01.2010....................................................7

Tab. 4: 5-Jahres-Überlebensraten ..........................................................................................................15

Tab. 5: Rückfallraten ..............................................................................................................................15

Tab. 6: Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv..........................................................................25

Tab. 7: Übersicht über „low risk“ Patientinnen......................................................................................29

Tab. 8: Überlebenszeitanalyse bei „low risk“ Patientinnen ...................................................................31

Tab. 9: Übersicht über lymphonodektomierte Patientinnen ...................................................................32

Tab. 10: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Patientinnen.............................................34

Tab. 11: Übersicht über lymphonodektomierte Typ I Patientinnen .......................................................35

Tab. 12: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Typ I Patientinnen ...................................37

Tab. 13: Übersicht über lymphonodektomierte „high risk“ Patientinnen ..............................................38

Tab. 14: Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten „high risk“ Patientinnen ..........................40

Tab. 15: Odds Ratio und p-Werte für alle Patientinnen .........................................................................42

Tab. 16: Odds Ratio und p-Werte für Typ I Patientinnen ......................................................................43

Tab. 17: Odds Ratio und p-Werte für Typ II Patientinnen .....................................................................44

Abkürzungsverzeichnis

ASTEC A study in the treatment of endometrial cancer

BRCA Breast Cancer Genmutation

CT Computertomographie

EAK endometrioides Adenokarzinom

EIC endometriales intraepitheliales Karzinom

FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique

Internationale Vereinigung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

G Grading

HNPCC hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom

JÜR Jahresüberlebensrate

LK Lymphknoten

LNE Lymphonodektomie, Lymphknotenentfernung

LVSI Lymphovascular space involvement

Lnn. Lymphknoten

MSI Mikrosatelliteninstabilität

MVZ Medizinisches Versorgungszentrum

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PTEN Phosphatase and Tensin homolog

SEPAL Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer

TFD Tumorfreie Distanz

TNM-System Tumorstadieneinteilung, beruhend auf Tumorgröße, Lymphknotenbefall

(Nodi) und Metastasen

UICC Union internationale contre le cancer

Internationale Vereinigung gegen Krebs

WHO World Health Organisation, Weltgesundheitsorganisation

1

1 Einleitung

Mit jährlich etwa 11.700 Neuerkrankungen und einem Anteil von 5,7% an allen bösartigen

Neubildungen stellt der Krebs des Gebärmutterkörpers (Korpuskarzinom) die vierthäufigste

Krebslokalisation bei Frauen insgesamt und die häufigste der weiblichen Geschlechtsorgane

dar. Sein Anteil an allen Todesfällen durch Krebs fällt auf Grund der guten Prognose mit

2,6% deutlich niedriger aus. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt ca. 68 Jahre und entspricht

damit in etwa dem bei Krebs gesamt. Nach einer geringfügigen Zunahme der

Neuerkrankungen während der 1980er Jahre sind diese seit Mitte der 1990er Jahre leicht

rückläufig. Mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 82% können

Korpuskarzinome zu den prognostisch günstigen Krebserkrankungen gezählt werden [9].

1.1 Risikofaktoren:

Als Risikofaktoren gelten:

• Familiär:

BRCA-Mutation, HNPCC-Syndrom (HNPCC: hereditäres nicht polypöses

kolorektales Karzinom), Verwandte ersten Grades mit Endometriumkarzinom

• Endokrin:

Tamoxifentherapie wegen Mammakarzinom, Hyperöstrogenismus, anovulatorische

Zyklen, Diabetes mellitus, Hormonersatztherapie mit weniger als 12-14 Tagen

Progesterongabe, frühe Menarche, späte Menopause, Nulliparität, Polyzystisches

Ovarialsyndrom

• Begleitneoplasie:

ovarieller Granulosazelltumor mit Östrogenbildung

• Metabolisch:

Adipositas mit Konversion adrenaler/ovarieller Androgenvorläufer in Östrogene,

Hypertonie, Hyperglykämie

• Herkunft:

aus Nordamerika oder Europa, zunehmendes Alter

Als protektive Faktoren gelten [5], [68]:

• Endokrin: Multiparität, Orale Kontrazeption

• Rauchen

• viel Bewegung

2

Bei familiär erhöhtem Tumorrisiko im Rahmen eines HNPCC-Syndroms (s.o.) treten

Endometriumkarzinome bei Patientinnen sogar häufig früher auf als das namengebende

Kolonkarzinom [41].

1.2 Prognosefaktoren:

Unter dem Begriff „Prognosefaktoren“ versteht man die bei Primärdiagnose vorliegenden

Determinanten, die mit dem rezidivfreien Überleben oder Gesamtüberleben in Abwesenheit

adjuvanter Therapien assoziiert sind [3].

Im Jahr 1988 wurde von der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et

d'Obstétrique, Internationale Vereinigung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe) ein

chirurgisches Staging-System vorgestellt, welches die international übliche Stadieneinteilung

nach dem TNM-System der UICC (Union internationale contre le cancer, Internationale

Vereinigung gegen Krebs) ergänzt. Das FIGO-Staging stützt sich auf pathologische

Untersuchungsbefunde, die im Rahmen von bestimmten chirurgischen Eingriffen zur

Diagnostik und Therapie des Endometriumkarzinoms erhoben werden können

(Peritonealzytologie, Hysterektomie, bilaterale Adnexektomie, bilaterale pelvine und

paraaortale Lymphonodektomie [LNE] und die Messung der myometranen Infiltration).

Umstritten ist, ob eine positive Peritonealzytologie, vor allem bei vorausgegangener

Hysteroskopie, eine eigenständige prognostische Bedeutung besitzt.

Tumorbiologisch plausible Prognosefaktoren wie Differenzierungsgrad, histologischer

Subtyp, Blut-/ Lymphgefäßbefall und die Tumorgröße sind jedoch nicht Bestandteil dieses

Stagingsystems, obwohl gezeigt werden konnte, dass auch diese Parameter prognostische

Bedeutung besitzen und bei der Entscheidung bezüglich der adjuvanten Therapie eine Rolle

spielen können. Auch die Bestimmung des Progesteronrezeptorstatus gilt als etablierter

Prognoseparameter. Der Nachweis von Progesteronrezeptoren korreliert allerdings eng mit

dem Differenzierungsgrad [27].

Es wurde wiederholt gezeigt, dass die Tiefe der myometranen Infiltration mit einem erhöhten

Risiko für eine Beteiligung von Lymphknoten, Rezidiven und Tod korreliert. Bestimmte

klinische Bedingungen führen jedoch zu Schwierigkeiten bei der genauen Beurteilung der

myometranen Infiltrationstiefe oder der prozentualen Infiltrationstiefe ins Myometrium

[48],[23]. Die Ermittlung der Infiltration ins Myometrium ist besonders bei

hochdifferenzierten Tumoren oder im Bereich der Tubenwinkel nicht immer einfach, da hier

Endo- und Myometrium oft eng und teilweise sägeblattartig verzahnt sind. Besonders

3

schwierig kann es sein, eine Myometriuminvasion von einer sogenannten „karzerisierten“

Endometriose (karzerisierte Adenomyosis uteri) zu unterscheiden [38].

Einen Ausweg aus den genannten Schwierigkeiten kann die Bestimmung einer „Tumorfreien

Distanz“ (TFD, siehe Abbildung) eröffnen. Dabei wird der Abstand vom tiefsten Punkt der

myometranen Infiltration zur Serosa als Prognosefaktor benutzt. Nach bisherigen

Erkenntnissen determiniert die Unterschreitung einer tumorfreien Distanz von 1 cm eine

ungünstige Prognose mit einem Maximum an Ausgewogenheit von Sensitivität und Spezifität

[48].

Abb. 1 Schematische Darstellung des Myometriums, modifiziert nach Horn, Riethdorf, 1999, Leitfaden für

die Präparation uteriner Operationspräparate [38]. A- Gesamtdicke Myometrium, B- Infiltrationstiefe ins Myometrium, C- Tumorfreie Distanz

Der Befall von Lymphknoten korreliert ebenfalls mit einer schlechten Prognose. Als

Prognosefaktoren für einen Lymphknotenbefall wiederum gelten myometrane

Infiltrationstiefe, Befall von Zervix oder Adnexe, histologischer Subtyp und

Differenzierungsgrad des Karzinoms [3].

Im Stadium I nach FIGO ist der Lymphknotenbefall mit folgenden Faktoren assoziiert:

niedriger Differenzierungsgrad (Grading), myometriale Invasion > 50 %, tumorfreie Distanz

< 1 cm, Tumordurchmesser in Uteruswand größer 2 cm. Alle anderen Stadien haben an sich

bereits ein höheres Metastasierungsrisiko [44, 56].

4

Tab. 1 Lymphknotenmetastasen in Bezug auf Myometriuminvasion und Grading (nach Creasman et al. 1998 und 2003) aus Fehr 2005: Das Endometriumkarzinom: Häufigkeit, Risikofaktoren, Diagnostik, Therapie, Onkologie 3/2005 [26].

Myometriuminvasion Grading Pelviner LK-Befall Paraaortaler LK-Befall

auf das Endometrium

beschränkt

G1 0,4-3,4% 0%

G2 0,5-3,6% 0,5-1,8%

G3 3-19% 2-10,8%

kleiner 50% G1 1,2-5,4% 0,2-0,8%

G2 3-11% 0,8-2,2%

G3 5,5-14,5% 2,4-7%

größer 50% G1 14,8-15,4% 3,5-5%

G2 15,7-16% 4,9-6%

G3 23,8-28% 10,2-10,8%

1.3 Diagnostik/Staging:

Das Standardverfahren zur Abklärung einer peri- bzw. postmenopausalen Blutung ist die

fraktionierte Abrasio (Cervix-Corpus-Kürretage) in Verbindung mit einer Hysteroskopie.

Findet sich ein Tumor, ist mit Hilfe der Vaginalsonographie ist eine Abschätzung der

Infiltrationstiefe möglich (Spezifität 65%, Sensitivität 85%) [50],[20].

Seit Einführung des FIGO-Stagings im Jahr 1988 wird – mit Ausnahme von primär zu

bestrahlenden Patientinnen – die Stadieneinteilung (Staging) nicht mehr klinisch, sondern

chirurgisch (d.h. postoperativ) durchgeführt. Diese chirurgische Stadieneinteilung setzt eine

Hysterektomie, beidseitige Adnexektomie und Lymphonodektomie (LNE) voraus. Die

Ausdehnung der Operation ist abhängig von den Prognosefaktoren histologischer Subtyp,

Infiltration ins Myometrium und Differenzierungsgrad des Tumors, sowie von individuellen

Risikofaktoren der Patientin [23].

5

Stadieneinteilung nach FIGO:

Abb. 2 Stadieneinteilung nach FIGO, gültig bis 31.12.2009;

nach Creasman, Odicino et al 2006, 26th Volume of Annual Report, Carcinoma of the corpus uteri. Staging uterine cancer. Primary tumor and metastases (FIGO) [18]

6

Tab. 2 Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO bis 31.12.2009, modifiziert nach Löning [50]

Stadium Tumorausbreitung

TNM FIGO

T1 I Tumor auf Corpus uteri begrenzt

T1a IA Tumor auf Endometrium begrenzt

T1b IB Tumor infiltriert maximal die innere Hälfte des Myometriums

T1c IC Tumor infiltriert mehr als die innere Hälfte des Myometriums

T2 II Tumor infiltriert Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus

T2a IIA Lediglich endozervikaler Drüsenbefall

T2b IIB Invasion des Zervixstromas

T3 od. N1 III Lokale und/oder regionäre Ausbreitung

T3a IIIA Tumor befällt Serosa und/oder Adnexe oder Tumorzellen in

Peritonealzytologie

T3b IIIB Vaginalbefall

N1 IIIC Befall von pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten

T4 IVA Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut

M1 IVB Fernmetastasen

Am 1. Januar 2010 wurde eine neue TNM/FIGO-Klassifikation für das Endometrium-

karzinom eingeführt. In der Kategorie T1/I gibt es wesentliche Änderungen. Die bisherigen

Kategorien T1a/IA und T1b/IB werden zu T1a/IA zusammengefasst und die bisherige

Kategorie T1c/IC wird zu T1b/IB. Die frühere Kategorie T2a/IIA mit einer Infiltration der

endozervikalen Drüsen, nicht jedoch des zervikalen Stromas, entfällt. Diese Kategorie wird in

der Kategorie T1/I subsumiert. Die bisherige Kategorie T2b/IIB mit Nachweis der Infiltration

ins Stromas der Cervix uteri wird zu T2/II. Neu ist ebenfalls die Kategorie T3c/III, die

nunmehr die Metastasierung in regionäre Lymphknoten mit berücksichtigt. T3c1/IIIC1

beinhaltet die Metastasierung in pelvine und T3c2/IIIC2 die Beteiligung der paraaortalen

Lymphknoten mit oder ohne gleichzeitige pelvine Lymphknotenmetastasierung. Alternativ

kann im TNM-System die Metastasierung in regionäre Lymphknoten als N1 verschlüsselt

werden.

In Übereinstimmung zur bisherigen Klassifikation sind als regionäre Lymphknoten (Lnn.) die

parazervikalen, parametranen, hypogastrischen Lymphknoten, die Lnn. iliacae communes und

Lnn. iliacae externae, die Lymphknoten präsakraler und lateral-sakraler Lokalisation sowie

die paraaortalen Lymphknoten definiert. Die geforderte Mindestanzahl entfernter/untersuchter

Lymphknoten wird mit 10 angegeben. Wird diese Zahl nicht erreicht und sind die

untersuchten Lymphknoten tumorfrei, soll trotzdem pN0 klassifiziert werden [37].

7

Tab. 3 Stadieneinteilung nach TNM/UICC und FIGO ab 01.01.2010 modifiziert nach Horn [37]

Stadium Tumorausbreitung

TNM FIGO

T1 I Tumor begrenzt auf Corpus uteri

T1a IA Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert weniger als die

Hälfte des Myometriums

T1b IB Tumor infiltriert die Hälfte oder mehr des Myometriums

T2 II Tumor infiltriert das Stroma der Cervix uteri, breitet sich aber nicht

jenseits des Uterus aus

T3 od. N1 III lokale und/oder regionäre Ausbreitung, wie nachfolgend

beschrieben

T3a IIIA Tumor befällt Serosa des Corpus uteri und/oder die Adnexe

(direkte Ausbreitung oder Metastase)

T3b IIIB Vaginalbefall und/oder Befall der Parametrien

(direkte Ausbreitung oder Metastase)

T3c od. N1 IIIC Metastasen in Becken- und/oder paraaortalen Lymphknoten

T3c1 IIIC1 Metastasen in Beckenlymphknoten

T3c2 IIIC2 Metastasen in paraaortalen Lymphknoten mit/ohne Metastasen in

Beckenlymphknoten

T4 IV Tumor infiltriert Blasen- und/oder Darmschleimhaut

1.4 Histologie:

Das Endometriumkarzinom wird in das endometrioide Typ I Karzinom und in das nicht-

endometrioide Typ II Karzinom unterteilt. Das Typ I Endometriumkarzinom ist

östrogenabhängig und bildet sich aus der atypischen Endometriumhyperplasie. Molekular-

genetische Eigenschaften sind Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Mutationen im PTEN-

und K-ras-Gen. Der typische Vertreter des Typ I Karzinoms ist das endometrioide

Endometriumkarzinom, welches häufig mit plattenepithelialer Differenzierung

vergesellschaftet ist. Wichtige Varianten des endometrioiden Endometriumkarzinoms sind

das sekretorische und das villoglanduläre Karzinom. Das Typ I Endometriumkarzinom gilt als

prognostisch günstig.

Dem gegenüber steht das prognostisch ungünstige Typ II Endometriumkarzinom, welches

sich östrogenunabhängig, meist aus atrophem Endometrium, herausbildet und Mutationen im

p53-Tumorsuppressor-Gen zeigt. Vertreter des Typ II Endometriumkarzinoms sind das seröse

8

und das klarzellige Karzinom. In 90% wird das p53-Tumorsuppressor-Gen exprimiert. Als

Vorläuferläsion gilt das endometriale intraepitheliale Karzinom (EIC) [69]. Das onkologische

Verhalten der Typ II Endometriumkarzinome mit hoher Malignität und frühzeitiger

Metastasierung ist dem der Ovarialkarzinome sehr ähnlich. Das seröse Endometriumkarzinom

ist dem serösen Ovarialkarzinom auch histomorphologisch ähnlich. Die operative und

adjuvante Therapie des serösen und klarzelligen Endometriumkarzinoms orientiert sich daher

an der des Ovarialkarzinoms [27].

Zusätzlich können die im Rahmen hereditärer Syndrome auftretenden Endometrium-

karzinome als Typ III abgegrenzt werden (BRCA-1-Syndrom, HNPCC-Syndrom, Cowden-

Syndrom).

Systematik der Tumortypisierung nach WHO-Klassifikation von 2003:

Endometrioides Adenokarzinom: 8380/3

Varianten:

Mit plattenepithelialer Differenzierung: 8570/3

Villoglanduläres endometrioides Adenokarzinom: 8262/3

Ziliarzelliges endometrioides Adenokarzinom: 8383/3

Sekretorisches endometrioides Adenokarzinom: 8382/3

Muzinöses Adenokarzinom: 8480/3

Seröses Adenokarzinom: 8441/3

Klarzelliges Adenokarzinom: 8310/3

Gemischtzelliges Adenokarzinom: 8323/3

Kleinzelliges Karzinom: 8041/3

Das endometrioide Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung beinhaltet sowohl

das Adenokankroid (gut differenzierte glanduläre Komponente, reife plattenepithelial

differenzierte Areale) als auch das adenosquamöse Karzinom (schlecht differenzierte

glanduläre Komponente, schlecht differenzierte plattenepitheliale Areale). Auf diese

Unterscheidung wurde in der aktuellen WHO-Klassifikation verzichtet.

9

Das gemischtzellige Adenokarzinom besteht aus Anteilen mit Typ I Charakter und solchen

mit Typ II Eigenschaften. Dabei ist die umfassende Bedeutung des Typ II Anteils noch

ungeklärt, ab 25% korreliert er mit einer schlechten Prognose [7].

Grading-Regeln nach aktueller WHO-Klassifikation [7]:

Endometrioides Adenokarzinom (einschließlich aller Varianten) und muzinöse

Adenokarzinome: Grading erfolgt nach den Anteilen nicht-plattenepithelialer solider

Strukturen (Areale mit plattenepithelialer Differenzierung und sog. Morula werden nicht

berücksichtigt). Bei Vorhandensein von „bizarren“ Kernatypien erhöht sich das Grading um

eine Stufe.

Grad 1: <= 5% solide Tumoranteile

Grad 2: 6-50% solide Tumoranteile

Grad 3: >50% solide Tumoranteile

Seröses und Klarzelliges Adenokarzinom: ex definitione G3

Kleinzellige und undifferenzierte Karzinome: ex definitione G4

Kein Grading für übrige Tumortypen, da Aussagekraft unklar.

Daneben existiert auch ein Modell für ein binäres Grading beim Endometriumkarzinom, in

welchem die Tumore anhand von prozentualem Anteil solider Strukturen, Invasionsmuster

und dem Vorhandensein von Nekrosen in „low grade“ und „high grade“ eingeteilt werden.

Demnach ist ein Endometriumkarzinom als „high grade“ einzustufen, wenn mindestens 2 der

folgenden 3 Kriterien erfüllt werden [46]:

• mehr als 50 % solide Tumoranteile,

• diffuses, infiltratives Wachstum

• das Vorhandensein von Tumorzellnekrosen

1.5 Metastasierung:

Die Metastasierung des Endometriumkarzinoms erfolgt vorrangig lymphogen, d.h. entlang

der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. Häufig sind Scheidenmetastasen und inguinale

Metastasen über das Ligamentum teres. Metastasen in Leber und Lunge treten erst viel später

auf. Das Typ II Karzinom metastasiert schon früh in die Bauchhöhle und gleicht dann in

seinem Metastasierungsmuster dem Ovarialkarzinom [44].

10

Abb. 3 Bedeutende Lymphabflusswege beim Endometriumkarzinom, modifiziert nach: Gynäkologie und

Geburtshilfe, Springer-Verlag, 2te Auflage, Seite 242 [64]

1.6 Therapie

1.6.1 Operative Therapie

Beim primären Endometriumkarzinom ist die operative Therapie die Methode der Wahl. Bei

inoperablen Patientinnen besteht die Indikation zur primären Strahlentherapie, welche in der

Regel aus perkutaner Radiatio und Brachytherapie (Afterloading) besteht [23].

Grundprinzipien der Operation:

• Spülzytologie aus dem Douglasraum, den paracolischen Rinnen und dem

subdiaphragmatischen Raum. Wenn vorhanden, zytologische Untersuchung des

Aszites

• Abdominelle Hysterektomie, ggf. Schnellschnitt zur Beurteilung von Tumorgröße und

Invasionstiefe bzw. tumorfreier Distanz

• Makroskopische Beurteilung der pelvinen und paraaortalen Lymphknoten

(intraoperatives Staging)

• Evtl. Entscheidung zur Lymphonodektomie an Hand von Prognoseparametern

Stadiengerechte Operation nach alter FIGO-Klassifikation [23]:

11

• Stadium Ia und Ib:

Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Lymphonodektomie abhängig

von Risikofaktoren.

• Stadium Ic:

Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie,

ggf. auch paraaortal

• Stadium IIa, IIb:

Erweiterte, radikale Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine

Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal

• Stadium IIIa:

Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, Omentektomie, pelvine

Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal

• Stadium IIIb:

je nach Befund, Operabilität und Allgemeinzustand der Patientin:

o (erweiterte, radikale) abdominelle Hysterektomie mit Adnexektomie bds.,

partielle/totale Kolpektomie, pelvine Lymphonodektomie, ggf. auch paraaortal,

oder

o Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der

Vagina, oder

o primäre Strahlentherapie: Kontakt- und Perkutanbestrahlung.

• Stadium IIIc:

Abdominelle Hysterektomie, Adnexektomie beidseits, pelvine Lymphonodektomie,

ggf. auch paraaortal

• Stadium IVa:

Homogene perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens, bei isoliertem Befall von

Blase und/oder Rektum: vordere und/oder hintere Exenteration

• Stadium IVb:

Wenn überhaupt, kombinierter Einsatz verschiedener Behandlungsmodalitäten

(Operation, Bestrahlung, Chemotherapie)

In der aktuellen S2k-Leitlinie wird die Lymphonodektomie in den FIGO Stadien Ia/b bei

einem Grading von 1 oder 2 als fakultativ angesehen [23]. Im Stadium I kann auf eine

Lymphonodektomie verzichtet werden, wenn folgende Bedingungen gegeben sind [44] [56]:

• endometrioides Karzinom mit und ohne plattenepitheliale Differenzierung

12

• FIGO Stadium Ia/b

• Differenzierungsgrad G1/2

• Tumordurchmesser in der Uteruswand kleiner 2 cm.

Dabei soll die Lymphonodektomie den aktuellen Leitlinien zufolge nicht als „Sampling“

(unsystematische Entnahme einzelner, klinisch auffälliger Lymphknoten) erfolgen, sondern

systematisch durchgeführt werden und die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten bis zum

Nierenstiel einbeziehen. Es sollen mindestens 15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten

entfernt werden. Inwiefern die Lymphonodektomie zusätzlich zum diagnostischen auch einen

therapeutischen Wert hat, ist noch immer umstritten.

Ist durch die präoperative fraktionierte Abrasio ein seröses oder klarzelliges Karzinom

gesichert worden, sollte zusätzlich die Omentektomie sowie die Entnahme multipler

Peritonealbiopsien (inklusive Zwerchfellkuppeln) erfolgen [23].

1.6.2 Adjuvante Therapie:

Für die adjuvante Therapie gibt es je nach Tumor und Ausmaß der Operation die Möglichkeit

der intravaginalen Brachytherapie (synonym: Afterloading, Kontaktbestrahlung) oder der

perkutanen Bestrahlung des kleinen Beckens [23].

Außer im Stadium Ia/G1 und G2 des endometrioiden Endometriumkarzinoms sollten alle

Frauen eine Brachytherapie des Scheidenstumpfes erhalten. Die Kontaktbestrahlung senkt die

Zahl der Rezidive im Scheidenstumpfbereich. Die Überlebensraten sind allerdings nicht

schlechter, wenn die Bestrahlung erst bei Auftreten eines Rezidivs erfolgt. Bei adäquat

operierten Patientinnen bringt die perkutane Radiatio keinen Vorteil hinsichtlich des

Überlebens. Es besteht allgemeiner Konsens sie nur dann durchzuführen, wenn eine

notwendige Lymphonodektomie unterlassen wurde, metastatisch befallene Lymphknoten

vorliegen oder das Karzinom lokal nicht im Gesunden entfernt wurde [44].

Der Nutzen einer Chemotherapie beim Endometriumkarzinom ist noch nicht abschließend

geklärt. In niedrigen Stadien scheint die adjuvante Chemotherapie des

Endometriumkarzinoms keinen überzeugenden Effekt zu haben, in höheren Tumorstadien

gibt es jedoch Belege für einen Zusatznutzen dieser Therapie. In einer Studie mit Patientinnen

mit optimal operierten Endometriumkarzinom der Stadien III und IV (keine hämatogenen

Metastasen) konnte ein Vorteil durch eine postoperative Chemotherapie (Adriamycin plus

Cisplatin) gegenüber einer Ganzabdomenbestrahlung mit Becken- und paraaortalem Boost

nachgewiesen werden. Dieser Effekt war auch bei Typ II Karzinomen zu verzeichnen. Durch

die postoperative Chemotherapie wurde im Vergleich zur postoperativen Radiotherapie das

progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben signifikant verbessert [66]. Auch

13

andere Studien mit fortgeschrittenen Karzinomen zeigten, dass eine postoperative

Chemotherapie mindestens genauso wirksam [51] oder sogar besser wirksam als eine

postoperative perkutane Strahlentherapie sein kann [71]. Hier liegen bisher aber nur wenig

belastbare Daten vor, weitere Studien sind dringend indiziert. Dies gilt insbesondere für die

Endometriumkarzinome mit hohem Risiko [22]. Es ist bemerkenswert, dass nach adjuvanter

Chemotherapie weniger Fernmetastasen, jedoch mehr Lokalrezidive auftreten. Bei der

postoperativen Strahlentherapie findet sich ein umgekehrtes Verhältnis. Daher liegt es nahe,

für entsprechende Risikofälle eine adjuvante sequenzielle Radio-Chemo- bzw. Chemo-

Radiotherapie einzusetzen [44]. In einer 2010 veröffentlichten Arbeit wurden die Daten

zweier randomisierter Studien (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 und MaNGO ILIADE-III),

welche die sequentielle postoperative Chemotherapie zusätzlich zur postoperativen

Radiotherapie mit der alleinigen postoperativen Radiotherapie bei Patienten mit erhöhtem

Risiko miteinander vergleichen, gepoolt und mit dem Ziel einer höhere statistischen

Aussagekraft ausgewertet. Darin zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben für

die Patientinnen, welche bei hohem Risiko zusätzlich zur postoperativen Bestrahlung eine

Chemotherapie erhielten. Jedoch gehörte die Lymphonodektomie in diesen Studien nicht zur

operativen Standardprozedur [36].

Eine adjuvante endokrine Therapie mit hochdosierten Gestagenen hat keinen gesicherten

Nutzen [23].

Empfehlungen zur adjuvanten Therapie beim Endometriumkarzinom:

Nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation und mit systematischer

Lymphonodektomie (15 pelvine und 10 paraaortale Lymphknoten):

• pT1a G1/2, pT1b G1; pN0: Keine adjuvante Therapie

• pT1a G3, pT1b G2/3, pT1c, pT2; pN0: Brachytherapie der Vagina

• pT3, pT4; pN0 sowie alle pN1:

Teletherapie ± Brachytherapie und/oder Chemotherapie

• Seröse und klarzellige Karzinome:


Adjuvante Therapie nach Hysterektomie mit bilateraler Adnexexstirpation,

ohne systematische Lymphonodektomie:

• pT1a G1/2 und pT1b G1 Nx/cN0: Keine adjuvante Therapie

14

• pT1b G2 Nx/cN0: Brachytherapie der Vagina

Falls ein komplettes operatives Staging nicht möglich ist:

• pT1a G3, pT1b G3 Nx/cN0:

Brachytherapie der Vagina, zusätzliche Teletherapie kann erwogen werden

• pT1c, pT2 Nx/cN0: Teletherapie ± Brachytherapie

• pT3/pT4a Nx/cN0 sowie alle cN1:


• Seröse und klarzellige Karzinome:


Modifiziert nach Emons [23].

1.6.3 Palliative Therapie

Eine endokrine Therapie mit Gestagenen oder Tamoxifen ist indiziert, wenn bei einem

Rezidiv oder bei Metastasen eines progesteronrezeptorpositiven Endometriumkarzinoms eine

Operation und/oder eine Strahlentherapie nicht mehr möglich sind. Bei Progress unter

endokriner Therapie und bei progesteronrezeptornegativen Endometriumkarzinomen besteht

die Indikation für eine palliative Chemotherapie. Wirksame Substanzen sind Adriamycin,

Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel und Docetaxel. Bisher konnte für eine palliative Chem-

otherapie beim Endometriumkarzinom bezüglich Lebensqualität und Symptomkontrolle kein

Vorteil gegenüber der alleinigen symptomatischen Behandlung nachgewiesen werden [23].

1.7 Prognose:

Die Fünfjahresüberlebensrate beim Endometriumkarzinom beträgt für alle Stadien 81%.

Pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen gelten dabei als härtester Prognosefaktor

bezüglich des Überlebens.

15

Tab. 4 5-Jahres-Überlebensraten nach Creasman et al. 2001, zitiert nach Baltzer [8] 5-Jahres-Überlebensraten

Grading

Tumorstadium G1 G2 G3

I 92% 86,9% 74%

II 85,7% 76,3% 58,1%

III 75,6% 63,5% 40,4%

IV 31,4% 25,7% 10%

Tab. 5 Rückfallraten (Lokalrezidiv, Fernmetastasen) nach Laffarque et al. 1999, zitiert nach Baltzer [8] Grading Rückfallrate

G1 3-13%

G2 8-15%

G3 21-41%

1.8 Nachsorge:

Die Nachsorge erfolgt rein klinisch und symptomorientiert. Die meisten Rezidive entstehen

im Bereich des Scheidenstumpfes, 80% in den ersten beiden Jahren. Sie können bei einer

rektovaginalen Untersuchung erkannt werden. Eine weiterführende bildgebende Diagnostik

ist nur bei symptomatischen Patientinnen erforderlich. 50% der Rezidive sind durch

Operation und/oder Bestrahlung heilbar. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine apparative

oder laborchemische Überwachung und damit eine Frühdiagnostik von Metastasen die

Überlebensraten verbessern [44], [24].

1.9 Screening

Bisher gibt es kein Screeningverfahren, welches in der Lage ist, die Sterblichkeit am

Endometriumkarzinom zu senken. Sowohl zytologische Abstriche als auch die vaginale

Sonografie sind bezogen auf eine asymptomatische Population zu ungenau. Wichtiger

erscheint deshalb die Aufklärung und Information von Patientinnen, die zur Verbesserung der

Früherkennung von Endometriumkarzinomen bei einer irregulären bzw. postmenopausalen

Blutung unbedingt eine gynäkologische Untersuchung durchführen lassen sollten [5].

16

1.10 Prävention und Prophylaxe:

Im Mittelpunkt der Prävention von Typ I Karzinomen steht die Ausschaltung einer längeren,

unopponierten Östrogenwirkung. Wegen des großen Einflusses auf den Östrogenstoffwechsel

besitzt die Einhaltung eines normalen Körpergewichtes und die Verhinderung eines

metabolischen Syndroms in allen Lebensabschnitten besondere Bedeutung auch für die

Entwicklung von Endometriumkarzinomen. Eine medikamentöse Prophylaxe scheint mit dem

selektiven Östrogenrezeptormodulator Raloxifen möglich zu sein, da Raloxifen eine

antagonistische östrogene Wirkung am Endometrium entfaltet [44].

17

2 Fragestellung

Im Rahmen dieser Arbeit sollen folgende Fragen beantwortet werden:

Frage 1: Ist es gerechtfertigt, bei Patientinnen mit „low risk“ Endometriumkarzinom auf die

systematische Lymphonodektomie zu verzichten?

Da Patientinnen mit „low risk“ Endometriumkarzinom (FIGO-Stadien IA/IB, G1/2,

Tumorgröße bis 2 cm, endometrioide Histologie) nur selten befallene Lymphknoten haben

und insgesamt eine sehr gute Prognose besitzen, ist die Lymphonodektomie in diesen Stadien

gemäß den „interdisziplinären Sk-2 Leitlinien für Diagnostik und Therapie beim

Endometriumkarzinom“ fakultativ. An der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und

Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald wurden solche Patientinnen demnach nicht

lymphonodektomiert. Da eine Zuordnung der Patientinnen zu „low risk“ intraoperativ nicht

immer möglich ist, gibt es eine Reihe von „low risk“ Patientinnen, welche trotzdem

lymphonodektomiert wurden. So ist es möglich beide Gruppen miteinander zu vergleichen.

Frage 2: Profitieren Patientinnen mit prä- bzw. intraoperativ auf den Uterus beschränktem

Endometriumkarzinom, bei denen der Operateur sich zu einer Lymphonodektomie

entschieden hat, von einer zusätzlichen paraaortalen Lymphonodektomie?

Die FIGO empfiehlt seit 1988 die komplette retroperitoneale Lymphonodektomie (sowohl

pelvin als auch paraaortal). An der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und

Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald wurden demgegenüber den Patientinnen im

Rahmen der Operation vorwiegend die pelvinen Lymphknoten entfernt. Erst seit ca. 2002 ist

die operative Standardprozedur beim Endometriumkarzinom um die paraaortale

Lymphonodektomie ergänzt worden. In dieser Arbeit soll untersucht werden, ob sich das

Outcome der Patientinnen durch die zusätzliche paraaortale Lymphonodektomie signifikant

verbessert hat.

Frage 3: Ist die Tumorfreie Distanz ein besser geeigneter Parameter als die Infiltrationstiefe

bezüglich der Entscheidung für bzw. gegen eine Lymphonodektomie?

Einige Arbeiten haben bereits gezeigt, dass die Tumorfreie Distanz eine höhere prognostische

Aussagekraft besitzt als die prozentuale Infiltrationstiefe. Es soll überprüft werden, ob diese

Ergebnisse an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

Universitätsmedizin Greifswald bestätigt werden können.

18

3 Material und Methoden

3.1 Datenerhebung

Für die Analyse wurden Patientinnen berücksichtigt, die zwischen 1995 und 2007 an der

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin

Greifswald an einem Endometriumkarzinom operiert wurden. Bei den meisten Patientinnen

wurde aufgrund von irregulären Blutungen eine Hysteroskopie in Verbindung mit einer

fraktionierten Abrasio durchgeführt.

Bei Tumorverdacht im Abradat erfolgte die primäre chirurgische Therapie des

Endometriumkarzinoms, soweit der Allgemeinzustand der Patientinnen dies zuließ. Die

Operation erfolgte gemäß den FIGO-Empfehlungen von 1988. Die Hysterektomie sowie

Adnexektomie beidseits wurden bei jeder Patientin durchgeführt wurde. Die Entscheidung für

bzw. gegen eine Lymphonodektomie wurde dabei sowohl von den Risikofaktoren als auch

vom körperlichen Zustand der Patientinnen abhängig gemacht. Die Bestimmung des

histologischen Subtyps sowie des Differenzierungsgrades erfolgte gemäß den „WHO-

Empfehlungen für Tumore des weiblichen Genitaltraktes“ aus dem Jahre 1993 und wurde

vom Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt.

Bei den Patientinnen wurden retrospektiv folgende Parameter mit Hilfe der Patientenakten

bestimmt: Operationsdatum, Alter zum Zeitpunkt der Operation, Stadieneinteilung nach

FIGO und TNM (alte Version, gültig bis 31.12.2009), Grading, Blut- und Lymphgefäßbefall,

histologischer Tumortyp, Infiltrationstiefe ins Myometrium in Prozent, Infiltrationstiefe ins

Myometrium in mm, Myometriumdicke in mm, Tumorfreie Distanz (von der Serosa bis zum

Punkt der tiefsten Infiltration) in mm, Tumorgröße in mm, größter Tumordurchmesser in mm,

Lymphknotenstatus, adjuvante Therapie (Afterloading, Perkutane Radiatio, Chemotherapie),

rezidiv-/metastasenfreies Überleben und Überlebenszeit.

Da die Tumorfreie Distanz am Präparat nicht immer direkt bestimmt wurde, erfolgte die

Berechnung der Tumorfreien Distanz zum Teil ausgehend von folgendem theoretischen

Modell: Wandstärke – Infiltrationstiefe = Tumorfreie Distanz.

Patientinnen mit folgenden Kriterien wurden aus der Studie ausgeschlossen:

• andere Tumorentitäten (z.B. Maligner Müllerscher Mischtumor, Karzinosarkome)

• Tumorstadien > pT1 sowie M1

• nicht primär operativ behandelte Patientinnen

• Primäre operative Versorgung an einem anderen Klinikum

19

• gynäkologische Zweitkarzinome (wenn sich die adjuvante Therapie dadurch von den

allgemeinen Empfehlungen für Endometriumkarzinome unterschied bzw. die

Patientinnen im Nachbeobachtungszeitraum an einem gynäkologischen

Zweitkarzinom verstorben sind).

Je nach histologischem Befund wurden die Patienten einem bestimmten Typ des

Endometriumkarzinoms zugeordnet. Typ I (östrogenabhängig) beinhaltet dabei das

endometrioide Endometriumkarzinom mit seinen Unterformen (endometrioid mit

plattenepithelialer Differenzierung, villoglandulär, sekretorisch und Flimmerepithelkarzinom)

sowie das muzinöse Endometriumkarzinom. Typ II (östrogenunabhängig) umfasst das seröse

und klarzellige Endometriumkarzinom. Typ III (östrogenunabhängig) beschreibt die

Endometriumkarzinome, die im Rahmen eines genetisch bedingten Karzinomsyndroms

auftreten (HNPCC, BRCA). Meist handelt es sich hierbei ebenfalls um endometrioide

Endometriumkarzinome. Da die vorliegende Stichprobe nur eine Patientin mit Typ III

Endometriumkarzinom enthielt, wurde diese gemeinsam mit den Typ I

Endometriumkarzinomen ausgewertet. Auch die beiden Patientinnen mit Carcinofibromen

wurden in der Gruppe der Typ I Patientinnen ausgewertet.

Da in vielen älteren pathologischen Berichten der genaue Tumorsubtyp nur unzureichend

klassifiziert wurde, sind alle Karzinome noch einmal mit Hilfe des pathologischen Institutes

der Universitätsmedizin Greifswald gemäß den aktuellen WHO-Kriterien eingeordnet

worden.

Die Tumorgröße wurde meist in 3 Dimensionen bestimmt, von denen der größte Durchmesser

ausgewählt wurde.

Als „low risk“ Endometriumkarzinome wurden Karzinome mit folgende tumorbiologischen

Eigenschaften bezeichnet: pT1a/b (nach alter TNM/FIGO-Klassifikation), endometrioide

Histologie, Tumorgröße bis 2 cm. Die übrigen Karzinome wurden als „high risk“

Endometriumkarzinome bezeichnet (Vgl. [56]).

Als pelvine Lymphknoten gelten die Lymphknoten folgender Stationen: Lnn. iliaci comm. lat.

rechts und links, Rosenmüller-Lymphknoten (Lymphknoten am Eingang zum Femoralkanal),

Lnn. iliaci ext. rechts und links und Lnn. obt. rechts und links. Auch die Lymphknoten

folgender Stationen wurden den pelvinen Lymphknoten zugeordnet: sakral, (prä-)peritoneal,

Lig. infundibulum pelvis. Als paraaortale Lymphknoten gelten die Lymphknoten entlang der

Aorta bis zum Nierenstiel.

20

Bezüglich de Metastasierung wurde zwischen Mx und M1 unterschieden, da eine Staging-

Untersuchung in Hinblick auf Fernmetastasen beim Endometriumkarzinom nicht vorgesehen

ist und Mx demnach eine treffendere Bezeichnung ist als M0.

Die Daten wurden mit Hilfe der Patientinnen- und Poliklinikakten der Klinik und Poliklinik

für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald erhoben. Angaben

zur adjuvanten Strahlentherapie erfolgten zusätzlich mit Hilfe der Abteilung für

Strahlentherapie des Medizinischen Versorgungszentrums (MVZ) Greifswald.

Auch Patientinnen, die zur Tumornachsorge nicht in die Klinik und Poliklinik für

Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald kamen, wurden durch

Fragebögen an den jeweiligen Hausarzt oder niedergelassenen Gynäkologen erfasst

(Fragebogen im Anhang).

Als Lokalrezidiv galten Rezidive im Bereich des Scheidenstumpfes und des kleinen Beckens.

Alle anderen Formen wurden als Fernmetastase eingeordnet. Die Nachsorge beim

Endometriumkarzinom erfolgt symptomorientiert. Als Zeitpunkt des Eintretens eines

Rezidivs oder von Fernmetastasen gilt deshalb das erste zurückverfolgbare Auftreten von

Symptomen bzw. die erste apparative Diagnostik, die einen Verdacht auf ein Rezidiv oder

Fernmetastasen ergibt.

Patientinnen wurden auch dann als „am Endometriumkarzinom verstorben“ klassifiziert,

wenn ihr Tod therapieassoziiert war, z.B. beim perioperativen Eintritt eines tödlichen

Myokardinfarkts bzw. einer tödlichen Lungenarterienembolie.

Die Daten wurden mit Hilfe des Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel®

zusammengetragen.

3.2 Statistische Methoden

Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Programm SAS® Version 9 bzw.

SAS® Enterprise Version 4.

Zum Vergleich der unterschiedlichen operativen Verfahren wurden die Patientinnen anhand

des verwendeten Operationsverfahrens in Gruppen eingeteilt. Die Vergleichbarkeit der

gebildeten Gruppen hinsichtlich biographischer und tumorbiologischer Grundparameter

wurde mittels Fishers exaktem Test für kategoriale Werte und dem Wilcoxon- bzw. Kruskal-

Wallis-Test für stetige Parameter untersucht. Rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben

der verschiedenen Patientengruppen wurden anschließend mittels Kaplan-Meier-Schätzung

bestimmt. Zum Vergleich von Überlebenszeiten verschiedener Gruppen diente der log-rank-

Test.

21

Es wurden zunächst Patientinnen untersucht, welche an einem „low risk“

Endometriumkarzinom erkrankt waren. Hierbei wurden die beiden Operationsverfahren mit

und ohne Lymphonodektomie miteinander verglichen.

Im Anschluss daran wurden alle lymphonodektomierten Patientinnen („low risk“ und „high

risk“ Endometriumkarzinom) in eine Gruppe mit pelviner Lymphonodektomie und eine

Gruppe mit pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie unterteilt und hinsichtlich ihrer

tumorbiologischen Parameter und ihrer errechneten Überlebenszeiten miteinander verglichen.

Signifikante Unterschiede zwischen beiden Patientinnengruppen hinsichtlich einiger

grundlegender tumorbiologischer und therapieassoziierter Parameter gaben jedoch Anlass zu

einer erweiterten Analyse, für deren Durchführung die lymphonodektomierten Patientinnen in

klinisch relevante Subgruppen eingeteilt wurden (Patientinnen mit Typ I

Endometriumkarzinom; Patientinnen mit „high risk“ Endometriumkarzinom).

In einem weiteren Schritt wurden bestimmte Charakteristika auf ihre prognostische

Bedeutung für den klinischen Verlauf von Patientinnen mit Endometriumkarzinom im

Stadium pT1 untersucht. Zunächst wurde eine univariate Analyse für folgende Charakteristika

durchgeführt: Myometriuminfiltration, Tumorfreie Distanz, Tumorgröße, Blutgefäßbefall,

Lymphgefäßbefall, Tumortyp, Risiko („low risk“ vs. „high risk“) und Lymphknotenstatus.

Diese Charakteristika wurden auf ihre prognostische Bedeutung für folgende klinischen

Endpunkte untersucht: Tod am Endometriumkarzinom, Lokalrezidiv und Fernmetastasen.

Die univariate Analyse potenzieller Prognoseparameter erfolgte mittels Odds Ratio und

Fishers exaktem Test zur Ermittlung des p-Wertes. Die Betrachtung wurde zunächst für alle

Patientinnen, im Anschluss daran für die Subgruppen der Patientinnen mit Typ I

Endometriumkarzinom und mit Typ II Endometriumkarzinom durchgeführt.

Im Rahmen einer univariaten Analyse bleiben eventuelle Abhängigkeiten der untersuchten

Parameter hinsichtlich ihrer Auswirkung auf den beobachteten Endpunkt unerkannt. Mit einer

statistisch aufwändigen multivariaten Analyse wurde deshalb versucht, unabhängige

Prognosefaktoren für die genannten Endpunkte zu isolieren. Für die multivariate Analyse

potenzieller Prognoseparameter wurden Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalysen verbunden

mit abbauenden Verfahren für 3 bzw. 5 Nachbarn verwendet, die von Herrn Dr. Wodny vom

Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Universität Greifswald erstellt wurden.

Diese Methodik zählt zu den algebraischen Verfahren und untersucht, welche

Parameterkombinationen es mit der kleinstmöglichen Fehleranzahl ermöglichen, Patienten

mit unbekannter Gruppenzugehörigkeit vorab definierten Gruppen zuzuordnen. Dabei können

unterschiedlich viele benachbarte Werte zur Entscheidungsfindung hinzugezogen werden.

22

Aufgrund der hohen Anzahl von fehlenden Daten (missing values) in der Stichprobe wurde

zunächst anhand von Skalarprodukten analysiert, auf welche Parameter bei der Analyse

verzichtet werden muss, um eine möglichst hohe Anzahl von vollständigen Datensätzen zu

erhalten. Diese Analyse erfolgte mit einem eigens entwickelten Programm von Herrn Dr.

Jäger vom Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Universität Greifswald. Die

Gesamtstichprobe wurde so von 217 auf 114 reduziert.

Die Erstellung von Diagrammen erfolgte ebenfalls mit SAS® Enterprise Version 4.

3.3 Methodenkritik

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Arbeit. Der Großteil der

zusammengetragenen Informationen ist durch Aktendurchsicht erstanden. Nicht

dokumentierte Daten konnten somit zum größten Teil nicht mehr ermittelt werden und gingen

als „Missing Data“ in die Tabelle ein. Der Einteilung der Tumore in verschiedene

histologische Subgruppen liegen keine konkreten Messwerte sondern die subjektive

Einschätzung des befundenden Pathologen zugrunde. Sobald ein Endometriumkarzinom

seröse bzw. klarzellige Anteile aufwies, wurde es unabhängig vom prozentualen Anteil als ein

solches gewertet.

Gemäß den aktuellen Leitlinien wurde bei fast alle Patientinnen eine fraktionierte Abrasio im

Rahmen der Diagnostik durchgeführt, bei welcher ein Teil des Tumors unter Umständen

bereits entfernt wurde. Somit kann die gemessene Tumorgröße am Operationspräparat kleiner

als die ursprüngliche Größe sein.

Die retrospektiv erhobenen Daten beziehen sich auf den Zeitraum von 1995 bis 2007. Die in

dieser Zeit erfolgten Änderungen der Datendokumentation (Wechsel der befundenden

Pathologen, verbesserte Dokumentation in den Akten, ausführlichere pathologische Berichte)

fließen als mögliche Fehlerquelle in die Datenauswertung ein. Des Weiteren ist in diesem

Zeitraum ein Wechsel der operativen Standardprozedur erfolgt. Seit 2002 wurde in

zunehmendem Maße zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie auch die paraaortale

Lymphonodektomie durchgeführt. Vermutlich wurden jedoch gerade im Übergangsstadium

vermehrt die Patienten mit schlechterer Prognose ausführlicher lymphonodektomiert als

solche mit günstiger Prognose (selection bias). Auch das Vorgehen, die Tumorgröße am

Operationspräparat in die Entscheidung für oder gegen eine Lymphonodektomie einfließen zu

lassen, hat sich erst im Laufe der letzten Jahre etabliert.

23

In der vorliegenden Arbeit sind historische Veränderungen der operativen Praxis die

Grundlage für einen Vergleich verschiedener operativer Verfahren. Da sich jedoch nicht

ausschließlich die operative Praxis, sondern auch andere äußere Einflussgrößen (s. o.)

geändert haben, sind die Patientengruppen hinsichtlich der untersuchten tumorbiologischen

Eigenschaften nicht homogen. Auch hier wird die Aussagekraft der Ergebnisse eingeschränkt.

Eine weitere Störgröße ist der Umstand, dass bei manchen Patienten eine Lymphonodektomie

trotz Indikation aufgrund von patientenbezogenen Gründen (Adipositas per magna, erhöhte

Blutungsneigung, erhöhtes operatives Risiko) nicht durchgeführt werden konnte. Diese

Patienten hatten schon von vorn herein eine schlechtere Prognose.

Die Tumorfreie Distanz wurde an vielen dieser Arbeit zu Grunde liegenden pathologischen

Präparaten nicht direkt gemessen, sondern nachträglich durch eine Rechenoperation aus den

zur Verfügung stehenden Messwerten „Wanddicke“ und „Infiltration ins Myometrium“

bestimmt. Allein durch die Tatsache, dass diese beiden Parameter nicht notwendigerweise an

einer identischen Stelle im Präparat gemessen wurden, musste bereits eine relativ große

methodische Schwankungsbreite um den nicht mehr ermittelbaren wahren Wert in Kauf

genommen werden. In der Literatur wird die Bestimmung der tumorfreien Distanz am

Präparat als weniger fehlerbehaftet und besser reproduzierbar als die Bestimmung der

Infiltrationstiefe beschrieben. Da in dieser Arbeit die tumorfreie Distanz in der Mehrzahl der

Fälle berechnet wurde, fand dieser potentielle Vorteil im Studiendesign wenig

Berücksichtigung.

Da die Prognose des Endometriumkarzinoms nach einer Operation in einem niedrigen

Tumorstadium sehr gut ist, ist auch bei langen Nachbeobachtungzeiten mit einer geringen

Anzahl von Rezidiven oder karzinombedingten Todesfällen zu rechnen. Daher sind große

Patientenkollektive zur Beurteilung von Parametern hinsichtlich ihrer prognostischen

Aussagekraft notwendig. Die Patientenzahl, die für die vorliegende Arbeit berücksichtigt

werden konnte, beträgt jedoch nur 217. Hinzu kommt, dass nicht alle recherchierten

Patientinnen bei der Bestimmung aller Prognoseparameter berücksichtigt werden konnten, da

einige tumorbiologische Eigenschaften trotz intensiver Aktendurchsicht nicht dokumentiert

waren.

24

4 Ergebnisse

4.1 Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv

In der vorliegenden Arbeit wurden die Unterlagen von über 350 am Endometriumkarzinom

operierten Patientinnen der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

Universitätsmedizin Greifswald aus dem Zeitraum von 1995 - 2007 analysiert. In diesem

Kollektiv wurden diejenigen Patientinnen ermittelt, die ein UICC Tumorstadium pT1

aufwiesen (217 Patientinnen).

Das Alter dieser Patientinnen betrug im Median 63 Jahre. 91,24% aller

Endometriumkarzinome konnten dem östrogenabhängigen Typ I zugeordnet werden, während

8,29% der Karzinome entweder als serös oder klarzellig eingestuft wurden und damit dem

östrogenunabhängigen Typ II angehörten. Die Tumorstadien verteilten sich wie folgt: pT1a

20,28 %, pT1b 58,99 %, pT1c 10,60 %.

41,47% aller Patientinnen konnten anhand von bestimmten Tumoreigenschaften (pT1a/b

G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2cm) der Gruppe mit einem niedrigen

Risiko für Lymphknotenbefall („low risk“) zugeordnet werden, während die übrigen 51,61 %

der Patientinnen ein hohes Risiko für Lymphknotenbefall besaßen („high risk“).

Bei 100 Patientinnen (46,08 %) wurde auf eine Lymphonodektomie gänzlich verzichtet. Eine

alleinige pelvine Lymphonodektomie wurde bei 41,94% aller Patientinnen durchgeführt, eine

pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei 11,98%.

Bei der pathologischen Untersuchung der Operationspräparate fanden sich

Blutgefäßeinbrüche bei 7 Patientinnen (3,23%), Lymphgefäßeinbrüche bei 3 Patientinnen

(1,38%).

84,79% der Endometriumkarzinom-Patientinnen erhielten im Anschluss an die operative

Therapie eine Afterloading-Therapie, 6,91% eine perkutane Radiatio. Nur 4,61% aller

Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie.

Die Nachbeobachtungszeit betrug für das rezidivfreie Überleben (rezidivfrei: frei von

Lokalrezidiv und Fernmetastasen) im Median 4,84 Jahre. Für das Gesamtüberleben wurde

eine Nachbeobachtungszeit von im Median 5,14 Jahren erreicht. Bei 10 Patientinnen trat ein

Lokalrezidiv auf, bei 6 Patientinnen Fernmetastasen (bei 3 Patientinnen gleichzeitiges

Vorkommen beider Endpunkte). Insgesamt starben 14 Patientinnen innerhalb der

Nachbeobachtungsperiode, davon 10 am Endometriumkarzinom. (Einzelheiten siehe Tabelle

6).

25

Tab. 6 Übersicht über das gesamte Patientenkollektiv Parameter Median min-max

Alter bei OP (Jahre) 63 38-86

Tumorgröße (mm) 20 1-70

Tumorfreie Distanz (mm) 12 2-30

Infiltrationstiefe (mm) 3 0-26

Wandstärke (mm) 15 5-35

Follow-up Zeitraum

Rezidivfreies Überleben (Jahre)

Gesamtüberleben (Jahre)

4,84

5,14

0,01-14,40

0,01-14,40

Parameter n %

Tumorstadium nach UICC (nach alter Klassifikation)

pT1a

pT1b

pT1c

44

128

45

20,28

58,99

20,60

Grading

G1

G2

G3

19

156

42

8,76

71,89

19,35

Histologischer Befund

endometrioid

mit plattenepithelialer Differenzierung

muzinös

serös

klarzellig

keine Angabe

179

18

1

14

4

1

82,49

8,29

0,46

6,45

1,84

0,46

Histologischer Typ

Typ I

Typ II

keine Angabe

198

18

1

91,24

8,29

0,46

Risiko

„low risk“

„high risk“

keine Angabe

90

112

15

41,47

51,61

6,91

26

Tumorgröße

bis 2 cm

> 2 cm

keine Angabe

120

74

23

55,30

34,10

10,60

Tumorfreie Distanz

bis 10 mm

> 10 mm

keine Angabe

120

74

23

55,30

34,10

10,60

Befall von Blutgefäßen

ja

nein

7

210

3,23

96,77

Befall von Lymphgefäßen

ja

nein

3

214

1,38

98,62

Lymphonodektomie

keine Lymphonodektomie

pelvine Lymphonodektomie

pelvine und paraaortale Lymphonodektomie

100

91

26

46,08

41,94

11,98

Adjuvante Afterloading-Therapie

ja

nein

keine Angabe

184

27

6

84,79

12,44

2,76

Adjuvante perkutane Radiatio

ja

nein

keine Angabe

15

195

7

6,91

89,96

3,23

Adjuvante Chemotherapie

ja

nein

keine Angabe

10

200

7

4,61

92,17

3,23

Gesamtüberleben

Tod

Tod am Endometriumkarzinom

203

14

10

93,55

6,45

4,61

Rezidivfreies Überleben

Lokalrezidiv

Fernmetastasen

keine Angabe

10

6

15

4,61

2,76

6,91

Zehn Patientinnen erkrankten im Verlauf der Nachbeobachtungszeit an einem Rezidiv. Von

diesen zehn Patientinnen waren sechs ursprünglich an einem Typ I Karzinom erkrankt,

27

während bei drei Patientinnen ein seröses Endometriumkarzinom diagnostiziert worden war.

Eine dieser Patientinnen hatte ein Carcinofibrom. Bei den Patientinnen mit Typ I

Endometriumkarzinom oder Carcinofibrom, welche ein Rezidiv erlitten, betrug die

Tumorfreie Distanz in vier von fünf Fällen weniger als 1 cm. Die Infiltration ins Myometrium

betrug in drei von sieben Fällen mehr als 50%.

Bei 9 von 10 Patientinnen, die später ein Rezidiv erlitten, wurde eine Lymphonodektomie

durchgeführt. Bei einer Patientin wurden befallene pelvine Lymphknoten bereits im Rahmen

der operativen Primärtherapie (pelvine Lymphonodektomie) entdeckt. Bei 8 Patientinnen

wurde im Rahmen der operativen Therapie kein Lymphknotenbefall festgestellt. Bei einer

Patientin, die später ein Rezidiv erlitt, war trotz „high risk“ Einstufung auf eine

Lymphonodektomie verzichtet worden.

Von den sechs Patientinnen, die im Verlauf der Nachbeobachtungszeit Fernmetastasen

erlitten, wiesen waren vier an einem Typ I Endometriumkarzinom und zwei an einem Typ II

Endometriumkarzinom erkrankt. Vier der 6 Patientinnen wurden lymphonodektomiert, alle

hatten einen negativen Lymphknotenstatus.

Graphische Darstellung wichtiger Details

Abb. 4 Alter zum OP-Zeitpunkt Abb. 5 Einteilung nach histologischem Subtyp

gemäß WHO „Klassifikation für maligne Tumore des weiblichen Genitaltraktes“, 2003 83103: klarzelliges Adenokarzinom 84803: muzinöses Adenokarzinom 83803: endometrioides Adenokarzinom

(EAK) 84413: seröses Adenokarzinom 85703: EAK mit plattenepithelialer

Differenzierung

28

Abb. 6 Einteilung nach Risiko

1: „low risk“; 2: „high risk“ Abb. 7 Einteilung nach Tumorstadium pT

(nach UICC)

Abb. 8 Verteilung des Grading auf Tumorstadien bei Typ I Patientinnen

4.2 Einfluss einer Lymphonodektomie auf das Outcome von Patientinnen

mit „low risk“ Endometriumkarzinom

Der Nutzen einer Lymphonodektomie bei Patientinnen mit niedrigem Risiko („low risk“) für

einen Lymphknotenbefall (pT1a/b G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2cm)

konnte bisher nicht belegt werden. Die Leitlinien der FIGO für eine stadiengerechte operative

Therapie des Endometriumkarzinoms empfehlen eine Lymphonodektomie im FIGO-Stadium

Ia/b erst bei Vorliegen von Risikofaktoren („high risk“).

Da diese Empfehlungen aus historischen oder individuellen patientenabhängigen Gründen in

der operativen Praxis der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

Universitätsmedizin Greifswald nicht immer befolgt wurden oder befolgt werden konnten,

gibt es Patientinnen, die trotz eines geringen Risikos für einen Lymphknotenbefall

29

lymphonodektomiert wurden. Daher ist aus dem analysierten Patientengut ein retrospektiver

Vergleich beider Vorgehensweisen (Lymphonodektomie oder Verzicht auf

Lymphonodektomie) bei Patientinnen mit niedrigem Risiko für einen Lymphknotenbefall

(„low risk“ Patientinnen) möglich.

Insgesamt 90 Patientinnen aus dem analysierten Krankengut wiesen ein geringes Risiko für

Lymphknotenbefall auf. 27 Patientinnen wurden aus verschiedenen Gründen trotzdem

lymphonodektomiert, so dass eine Einteilung in „low risk“ Patientinnen ohne

Lymphonodektomie vs. „low risk“ Patientinnen mit Lymphonodektomie durchgeführt und

beide Gruppen hinsichtlich chirurgisch-pathologischer Parameter und potenzieller

Überlebensvorteile miteinander verglichen werden konnte. Bei keiner der

lymphonodektomierten „low risk“ Patientinnen wurde ein Lymphknotenbefall festgestellt.

Tab. 7 Übersicht über „low risk“ Patientinnen

* p ist signifikant (<0,05) Lymphonodektomie

nicht durchgeführt

n=63

Lymphonodektomie

durchgeführt

n=27

p-Wert

Parameter Median min-max Median min-max

Alter bei OP (Jahre) 61 42-82 58 38-72 0,2028

Tumorgröße (mm) 15 1-20 12 3-20 0,4894

Tumorfreie Distanz (mm) 15,5 8,5-27,5 11 5,0-20,5 0,0018*

Infiltrationstiefe (mm) 1 0-10 4 0-9 0,0075*

Wandstärke (mm) 20 10-30 15 10-27,5 0,0002*

Follow-up Zeitraum


(Jahre)


5,2

5,25

0,02-12,7

0,02-12,7

5,90

6,37

0,02-14,4

0,08-14,4

0,0746

0,4704

Parameter n % n %

Tumorstadium nach UICC

(alte Klassifikation)

pT1a

pT1b

26

37

41,27

58,73

6

21

22,22

77,78

0,0976

Grading

G1

G2

13

50

20,63

79,37

2

25

7,41

77,78

0,2153

30


endometrioid

mit plattenepithelialer

Differenzierung

muzinös

61

2

0

96,83

3,17

0

25

2

0

92,59

7,41

0

0,5804

Tumorfreie Distanz

bis 10 mm

> 10 mm

keine Angabe

2

38

23

3,17

60,32

36,51

5

11

11

18,52

40,74

40,74

0,0161*


ja

nein

keine Angabe

46

15

2

73,02

23,81

3,17

26

1

0

96,30

3,70

0

0,0184*


ja

nein

keine Angabe

2

59

2

3,17

93,65

3,17

0

27

0

0

100

0

1,0000

Hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens konnten keine

signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden. Die

statistischen Analyse grundlegender Parameter zeigte jedoch signifikante Unterschiede

zwischen beiden Gruppen hinsichtlich Infiltrationstiefe (1 vs. 4 cm), Tumorfreier Distanz

(15,5 vs. 11 mm), Wandstärke (20 vs. 15 mm) und Durchführung einer adjuvanten

Afterloading-Therapie (73,02% vs. 96,30%). Alle übrigen Parameter waren gleichmäßig auf

beide Gruppen verteilt. Fernmetastasen und Gefäßeinbrüche wurden bei keiner Patientin

beobachtet. Bei keiner Patientin wurde eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt (siehe

Tabelle 7).

31

Tab. 8 Überlebenszeitanalyse bei „low risk“ Patientinnen Lymphonodektomie

nicht durchgeführt Lymphonodektomie

durchgeführt

Outcome n % n % p-Wert

Gesamtüberleben

Tod am Endometrium-Ca.

Tod aus anderer Ursache

überlebt

1

1

61

1,59

1,59

96,82

1

0

26

3,70

0

96,30

0,5124


Lokalrezidiv

ja

nein

keine Angabe

0

57

6

0

90,48

9,52

1

25

1

3,70

92,59

3,70

0,3095

log-rank-Test p-Wert

Gesamtüberleben

krankheitsspezifisches Überleben


0,9704

0,5721

0,1025

4.3 Einfluss einer zusätzlichen Entfernung der paraaortalen Lymphknoten

bei der Lymphonodektomie

4.3.1 Betrachtung aller lymphonodektomierten Patientinnen mit einem pT1

Tumorstadium

Fällt bei der Operation eines Endometriumkarzinoms die Entscheidung zur

Lymphonodektomie, muss deren Ausmaß festgelegt werden. Neben der Entfernung der

pelvinen Lymphknoten (pelvine Lymphonodektomie, PLNE) wird außerdem die zusätzliche

Entfernung der paraaortalen Lymphknoten empfohlen (pelvine und paraaortale

Lymphonodektomie, PALNE). Die aktuelleren Leitlinien plädieren dafür, bei einer Indikation

zur Lymphonodektomie eine systematische ausgedehnte Lymphknotenentfernung (PALNE)

bei Patientinnen auch in niedrigeren Tumorstadien durchzuführen [23]. Dem stehen Risiken

wie z.B. eine verlängerte OP-Dauer entgegen.

Die operative Praxis an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

Universitätsmedizin Greifswald spiegelt diesen Wandel der Anschauung bezüglich der

32

Lymphonodektomie wider. Von 217 Patientinnen im Tumorstadium pT1, die an der Klinik

und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald

operiert wurden, wurde bei insgesamt 117 Patientinnen eine Lymphonodektomie

durchgeführt. Bei 91 Patientinnen wurden nur die pelvinen Lymphknoten entfernt. Bei 26

Fällen aus der zweiten Hälfte des in dieser Arbeit analysierten Zeitraums (nach 2002) wurde

zusätzlich zur pelvinen auch die paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt. Die folgenden

Tabellen zeigen zunächst die grundlegenden Eigenschaften beider Patientinnengruppen und

beschreiben anschließend das klinische Ergebnis dieser beiden unterschiedlichen

Vorgehensweisen bei Patientinnen in einem niedrigen Tumorstadium.

Tab. 9 Übersicht über lymphonodektomierte Patientinnen

* p ist signifikant (<0,05). pelvine

Lymphonodektomie

n=91

pelvine und

paraaortale

Lymphonodektomie

n=26

p-Wert



Tumorgröße (mm) 24,5 3-64 30 15-70 0,0423*

Tumorfreie Distanz (mm) 10 2-20,5 9,5 2-26 0,9418

Infiltrationstiefe (mm) 5 0-23 4 0-26 0,9082

Wandstärke (mm) 15 5-35 15 8-30 0,3934

Anzahl entfernter Lymphknoten 27 2-78 41,5 19-106 <0,0001*

Follow-up Zeitraum


(Jahre)


4,38

5,44

0,01-14,40

0,04-14,40

3,94

4,25

0,36-6,37

0,04-6,99

0,7561

0,0733

Parameter n % n %

Tumorstadium nach UICC (nach

alter Klassifikation)

pT1a

pT1b

pT1c

8

56

27

8,79

61,54

29,67

5

10

11

19,23

38,46

42,31

0,757

Grading

G1

G2

G3

2

69

20

2,30

75,82

21,98

2

9

15

7,69

34,62

57,69

0,0003*

33

Histologischer Typ

Typ I

Typ II

keine Angabe

83

7

1

91,21

7,69

1,10

19

7

0

73,08

26,92

0

0,0149*

Risiko

„low risk“

„high risk“

keine Angabe

25

61

5

27,47

67,03

5,49

2

21

3

7,89

80,77

11,5

0,5670


ja

nein

2

89

2,20

97,80

4

22

15,38

84,62

0,0216*


ja

nein

1

90

1,10

98,90

2

24

7,69

92,31

0,1237

Tumorgröße

bis 2 cm

> 2 cm

keine Angabe

41

41

9

45,05

45,05

9,89

10

12

4

38,46

46,15

15,38

0,8117

Tumorfreie Distanz

bis 10 mm

> 10 mm

keine Angabe

21

23

47

23,08

25,27

51,65

7

7

12

26,92

26,92

46,15

1,0000

Infiltrationstiefe bzgl. Wandstärke

bis 50%

> 50%

64

27

70,33

29,67

15

11

57,69

42,31

0,2424

Anzahl Patientinnen mit befallenen

Lymphknoten

3 3,30 2 7,69 0,3077


ja

nein

keine Angabe

87

3

1

95,60

3,30

1,10

21

4

1

80,77

15,38

3,85

0,0392*


ja

nein

keine Angabe

4

85

2

4,40

93,41

2,20

3

22

1

11,54

84,62

3,85

0,1768


ja

nein

keine Angabe

2

87

2

2,20

95,60

2,20

6

19

1

23,08

73,08

3,85

0,0013*

34

Tab. 10 Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Patientinnen pelvine

Lymphonodektomie pelvine und paraaortale

Lymphonodektomie


Gesamtüberleben



überlebt

6

1

84

6,59

1,10

92,31

1

0

25

3,85

0

96,15

1,0000


Lokalrezidiv

ja

nein

keine Angabe

Fernmetastasen

ja

nein

keine Angabe

6

80

5

2

84

5

6,59

87,91

5,49

2,20

92,3

5,49

3

22

1

2

23

1

11,54

84,62

3,85

7,69

88,46

3,85

0,4185

0,2182


Gesamtüberleben



Fernmetastasenfreies Überleben

0,6265

0,7419

0,6559

0,2840

Bei der statistischen Analyse grundlegender tumorbiologischer und therapieassoziierter

Parameter fiel auf, dass sich beide Gruppen in wesentlichen Punkten deutlich voneinander

unterschieden. Signifikante Unterschiede wurden beobachtet für Grading, histologischen Typ,

Blutgefäßbefall, Tumorgröße (24,5 vs. 30 mm), adjuvante Chemotherapie (2,2% vs. 23,08%)

und Afterloading-Behandlung (95,6% vs. 80,77%). Selbstverständlich ergab sich eine höhere

Anzahl entfernter Lymphknoten in der Gruppe, die ausgedehnt lymphonodektomiert wurde

(27 vs. 41,5; siehe Tabelle 8).

4.3.2 Pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bei Typ I Patientinnen

Bei insgesamt 102 Patientinnen mit Typ I Endometriumkarzinom im Tumorstadium pT1 nach

UICC wurde von 1995 bis 2007 an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und

Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald eine Lymphonodektomie durchgeführt. Bei

83 dieser Patientinnen wurde eine alleinige pelvine Lymphonodektomie durchgeführt

35

(entfernte Lymphknoten im Median 26). In den übrigen 19 Fällen wurde die pelvine

Lymphonodektomie mit einer paraaortalen Lymphonodektomie kombiniert (entfernte

Lymphknoten im Median 42).

Tab. 11 Übersicht über lymphonodektomierte Typ I Patientinnen

* p ist signifikant (<0,05) pelvine

Lymphonodektomie

n=83

pelvine und

paraaortale

Lymphonodektomie

n=19

p-Wert



Tumorgröße (mm) 25 3-64 30 15-70 0,0540

Tumorfreie Distanz (mm) 10 2-20 8 2-26 0,8233


Wandstärke (mm) 15 5-35 17 8-30 0,0624

Anzahl entfernter Lymphknoten 26 2-78 42 19-106 <0,0001*

Follow-up Zeitraum


(Jahre)


3,56

5,34

0,01-14,40

0,04-14,40

4,02

4,10

0,62-6,37

0,04-6,37

0,8364

0,1599

Parameter n % n %

Tumorstadium nach UICC (nach

alter Klassifikation)

pT1a

pT1b

pT1c

6

51

26

7,23

61,45

31,33

2

8

9

10,53

42,11

47,37

0,2303

Grading

G1

G2

G3

2

68

13

2,41

81,93

15,66

2

9

8

10,53

47,37

42,11

0,0043*


endometrioid

mit platten-

epithelialer Diff.

muzinös

75

7

1

90,36

8,43

1,20

16

3

0

84,21

15,79

0

0,5060

36

Risiko

„low risk“

„high risk“

keine Angabe

25

54

4

30,12

65,06

4,82

2

14

3

10,53

73,68

15,79

0,1427


ja

nein

2

81

2,41

97,59

3

16

15,79

84,21

0,0436*


ja

nein

1

82

1,20

98,80

2

17

10,53

89,47

0,0883

Tumorgröße

bis 2 cm

> 2 cm

keine Angabe

37

40

6

44,58

48,19

7,23

5

11

3

26,32

57,89

15,79

0,2755

Tumorfreie Distanz

bis 10 mm

> 10 mm

keine Angabe

18

21

44

21,69

25,30

53,01

7

4

8

36,84

21,05

42,11

0,4962


bis 50%

> 50%

57

26

68,67

31,33

10

9

52,63

47,37

0,1932


Lymphknoten

3 3,61 1 5,26 0,5676


ja

nein

keine Angabe

79

3

1

95,18

3,61

1,20

16

2

1

84,21

10,53

5,26

0,2194


ja

nein

keine Angabe

4

77

2

4,82

92,77

2,41

2

16

1

10,53

84,21

5,26

0,2451


ja

nein

keine Angabe

1

80

2

1,20

96,39

2,41

2

16

1

10,53

84,21

5,26

0,0842

37

Tab. 12 Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten Typ 1 Patientinnen pelvine


Lymphonodektomie


Gesamtüberleben



überlebt

6

0

77

7,23

0

92,77

1

0

18

5,26

0

94,74

1,0000


Lokalrezidiv

ja

nein

keine Angabe

Fernmetastasen

ja

nein

keine Angabe

5

73

5

2

76

5

6,02

87,95

6,02

2,41

91,57

6,02

1

17

1

1

17

1

5,26

89,47

5,26

5,26

89,47

5,26

1,0000

0,4676


Gesamtüberleben




0,8997

0,8997

0,6375

0,7421

Signifikante Unterschiede hinsichtlich Grading (G1: 2,41% vs. 10,53%) und Befall von

Blutgefäßen (2,41% vs. 15,79%) zwischen beiden unterschiedlich extensiv

lymphonodektomierten Gruppen konnten auch bei Beschränkung auf die Subgruppe der Typ I

Patientinnen nicht eliminiert werden. Bezüglich des klinischen Ergebnisses der beiden

unterschiedlich ausgedehnten Lymphonodektomie-Verfahren ergab sich auch für Patientinnen

mit Typ I Endometriumkarzinom kein signifikanter Unterschied.

4.3.3 Paraaortale Lymphonodektomie bei lymphonodektomierten „high risk“

Patientinnen

Die Bezeichnung „high risk“ beinhaltet alle Patientinnen, die nicht die folgenden

Voraussetzungen erfüllten: pT1a/b, G1/2, endometrioide Histologie, Tumorgröße bis 2cm.

Insgesamt 112 Patientinnen im UICC-Stadium pT1 wurden als „high risk“ eingestuft, von

denen 82 lymphonodektomiert wurden. Bei 61 Patientinnen wurde eine alleinige pelvine

38

Lymphonodektomie (PLNE) durchgeführt, während in 21 Fällen zusätzlich die paraaortalen

Lymphknoten entfernt wurden (PALNE). Die folgende Tabelle zeigt die Charakteristika

dieser Patientinnen.

Tab. 13 Übersicht über lymphonodektomierte „high risk“ Patientinnen

* p ist signifikant (<0,05) pelvine

Lymphonodektomie

n=61

pelvine und

paraaortale

Lymphonodektomie

n=21

p-Wert



Tumorgröße (mm) 27,5 5-64 30 15-70 0,2590

Tumorfreie Distanz (mm) 8 2-17 8 2-15 0,6733


Wandstärke (mm) 15 5-35 15 8-30 0,8843

Anzahl entfernter Lymphknoten 28,5 2-78 41 28-97 0,0002*

Follow-up Zeitraum


(Jahre)


3,56

5,22

0,01-14,2

0,04-14,2

3,42

4,39

0,36-6,37

0,04-6,99

0,8998

0,1549

Parameter n % n %

Tumorstadium nach UICC

pT1a

pT1b

pT1c

1

33

27

1,64

54,10

44,26

4

6

11

19,05

28,57

52,38

0,01*

Grading

G1

G2

G3

0

41

20

0

67,21

32,79

2

4

15

9,52

19,05

71,43

<0,0001*

Histologischer Typ

Typ I

Typ II

54

7

88,52

11,48

14

7

66,67

33,33

0,0393*


ja

nein

2

59

3,28

96,72

4

17

19,05

80,95

0,0350*

39


ja

nein

1

60

1,64

98,36

2

19

9,52

90,48

0,1597

Tumorgröße

bis 2 cm

> 2 cm

keine Angabe

16

41

4

26,23

67,21

6,56

8

12

1

38,10

57,14

4,76

0,4021

Tumorfreie Distanz

bis 10 mm

> 10 mm

keine Angabe

15

10

36

24,59

16,39

59,02

7

3

11

33,33

14,29

52,38

0,7094


bis 50%

> 50%

34

27

55,74

44,26

10

11

47,62

52,38

0,6147


Lymphknoten

3 4,92 2 9,52 0,5984


ja

nein

keine Angabe

58

2

1

95,08

3,28

1,64

17

4

0

80,95

19,05

0

0,0366*


ja

nein

keine Angabe

4

55

2

6,56

90,16

3,28

3

18

0

14,29

85,71

0

0,3712


ja

nein

keine Angabe

2

57

2

3,28

93,44

3,28

6

15

0

28,57

71,43

0

0,0034*

40

Tab. 14 Überlebenszeitanalyse bei lymphonodektomierten „high risk“ Patientinnen pelvine


Lymphonodektomie


Gesamtüberleben



überlebt

5

1

55

8,2

1,64

90,16

1

0

20

4,76

0

95,24

1,0000


Lokalrezidiv

ja

nein

keine Angabe

Fernmetastasen

ja

nein

keine Angabe

5

53

3

2

56

3

8,20

86,89

4,92

3,28

91,80

4,92

3

17

1

2

18

1

14,29

80,95

4,76

9,52

85,71

4,76

0,4155

0,2699


Gesamtüberleben




0,6404

0,7950

0,5976

0,3439

Auch bei Betrachtung ausschließlich der „high risk“ Patientinnen zeigten sich für die

unterschiedlich ausgedehnten Lymphonodektomien keine signifikanten Unterschiede

hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens. In der Subgruppe der

„high risk“ Patientinnen wird allerdings deutlich, dass die einer ausgedehnten

Lymphonodektomie zugeführten Patientinnen sich in wesentlichen tumorbiologischen und

Therapie-assoziierten Parametern von den weniger extensiv operierten Patientinnen

unterschieden (s. Tabelle 13). In der Zusammenschau aller Befunde wurden Patientinnen mit

ungünstigen Prognoseparametern eher ausgedehnt lymphonodektomiert.

41

4.4 Berechnungen zur Bestimmung von Prognoseparametern

4.4.1 Univariate Analyse mittels Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert

4.4.1.1 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für alle Patientinnen:

Bei der Betrachtung aller Patientinnen ergab sich für den Endpunkt „Tod am

Endometriumkarzinom“ kein signifikanter prognostischer Nutzen der gewählten

Charakteristika. Ein nicht signifikanter Trend hin zu einem schlechteren Überleben zeichnete

sich ab beim Vorliegen folgender Parameter: Myometriuminvasion > 50%, Tumorgröße >

2 cm und bei „high risk“ Patientinnen. Schwach ausgeprägt war dieser Trend auch für den

Parameter Tumortyp erkennbar.

Für den Endpunkt „Lokalrezidiv“ konnten in der univariaten Analyse signifikante

Prognoseparameter bestimmt werden. Mit einer signifikant erhöhten Odds ratio für das

Auftreten eines Lokalrezidivs verbunden waren bei den betrachteten Patientinnen die

Parameter Tumortyp II (Odds ratio 5,0) und „high risk“ (Odds ratio 7,6). Ein deutlicher Trend

hin zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Lokalrezidiven wurde für

folgende Charakteristika beobachtet: Myometriuminvasion > 50%, Tumorgröße > 2 cm,

Blutgefäßbefall und positiver Lymphknotenstatus. Eine Tumorfreie Distanz > 1 cm scheint

vor dem Auftreten von Lokalrezidiven zu schützen (nicht signifikant).

Für den Endpunkt „Fernmetastasen“ wurden signifikante Odds ratios für die Parameter

Tumorgröße > 2 cm und „high risk“ bestimmt. Numerischer Wert und Konfidenzintervall

konnten jedoch wegen Nullzellen in der Vierfeldertafel nicht berechnet werden. Ein Trend hin

zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Fernmetastasen wurde für

folgende Charakteristika beobachtet: Myometriuminvasion > 50%, Blutgefäßbefall und

Tumortyp II.

42

Tab. 15 Odds Ratio und p-Werte für alle Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang) n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel * p ist signifikant (< 0,05)

Endpunkt Parameter Odds Ratio Konfidenzintervall p-Wert

Myometriuminvasion > 50 % 2,6992 (0,7279; 10,0088) 0,2217

Tumorfreie Distanz > 1cm 1,3333 (0,1341; 13,2587) 1,0000

Tumorgröße > 2cm 2,1014 (0,5458; 8,0910) 0,3059

Blutgefäßbefall n.b. 1,0000

Lymphgefäßbefall n.b. 1,0000

Tumortyp II 1,2353 (0,1476; 10,3405) 0,5892

„high risk“ 2,9333 (0,5941; 14,4824) 0,3037

Tod am

Endometrium-

karzinom

Positive Lymphknoten n.b. 1,0000



Tumorgröße > 2cm 2,5547 (0,6947; 9,3951) 0,1850

Blutgefäßbefall 4,1556 (0,4385; 39,3797) 0,2655


Tumortyp II 5,1143 (1,1979; 21,8353) 0,0469 *

“high risk“ 7,6082 (0,9441; 61,3156) 0,0446 *

Lokalrezidiv

Positive Lymphknoten 3,0625 (0,3050; 30,7535) 0,3501


Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. 0,0999

Tumorgröße > 2cm n.b. 0,0027 *

Blutgefäßbefall 7,6400 (0,7483; 78,0064) 0,1674


Tumortyp II 5,5938 (0,9502; 32,9306) 0,0917

“high risk“ n.b. 0,0357 *

Fernmetastasen


4.4.1.2 Bestimmung von Odds Ratio und p-Wert für Typ I und Typ II Patientinnen:

Der Versuch, die untersuchten Prognosefaktoren in einer weiteren univariaten Analyse auf die

Untergruppen Typ I und Typ II Patientinnen anzuwenden, führte zu einem weitgehenden

Verlust der vorher beobachteten Signifikanz. Lediglich für den Parameter Tumorgröße > 2 cm

wurde in beiden Untergruppen ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Fernmetastasen beobachtet.

43

Tab. 16 Odds ratio und p-Werte für Typ I Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang) n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel * p ist signifikant (<0,05)




Tumorgröße > 2cm 1,5672 (0,3790; 6,4796) 0,7139



“high risk“ 3,0000 (0,5893; 15,2712) 0,2791

Tod am

Endometrium-

karzinom




Tumorgröße > 2cm 4,0574 (0,7634; 21,5657) 0,1142



“high risk“ 6,0000 (0,7066; 50,9465) 0,1184

Lokalrezidiv

Positive Lymphknoten 5,8000 (0,5075; 66,2820) 0,2308


Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. 0,0967




“high risk“ n.b. 0,1212

Fernmetastasen


44

Tab. 17 Odds ratio und p-Werte für Typ II Patientinnen (Vierfeldertafeln: s. Anhang) n.b.: nicht berechenbar aufgrund von Nullzellen in der Vierfeldertafel * p ist signifikant (<0,05)


Myometriuminvasion > 50 % n.b. 1,0000

Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. n.b.

Tumorgröße > 2cm n.b. 0,2143


Lymphgefäßbefall n.b. n.b.

Tod am

Endometrium-

karzinom

Positive Lymphknoten n.b. n.b.



Tumorgröße < 2cm 2,2500 (0,1304; 38,8105) 1,0000



Lokalrezidiv



Tumorfreie Distanz > 1cm n.b. n.b.




Fernmetastasen


4.4.2 Multivariate Analysen mittels Nächste-Nachbarn-Diskriminanzanalyse

verbunden mit abbauenden Verfahren

Als Prognoseparameter hinsichtlich des krankheitsspezifischen Überlebens wurden folgende

Parameter untersucht: Alter bei OP, Tumorstadium, Grading, Histologischer Typ, Risiko,

Tumorgröße, Wandstärke, Blutgefäßbefall, Lymphgefäßbefall und Lymphonodektomie.

Leider konnte eine multivariate Analyse nicht erfolgreich durchgeführt werden, da die Anzahl

von Rezidiven bzw. Todesfällen nach Entfernung aller unvollständigen Daten zu gering war.

4.5 Einzelfalldarstellungen:

Drei Patientinnen mit Besonderheiten sollen herausgegriffen werden. Eine Patientin litt an

einem HNPCC-Syndrom und erkrankte an einem pT1N1(2/29)Mx endometrioiden

Endometriumkarzinom. Sie erhielt sowohl Chemotherapie als auch perkutane Radiatio und

45

Afterloading und war während der Nachbeobachtungszeit von insgesamt 27 Monaten rezidiv-

und fernmetastasenfrei.

Zwei Patientinnen litten an einem Endometriumkarzinom mit Teildifferenzierung im Sinne

eines Carcinofibroms. Eine der beiden Patientinnen mit Carcinofibrom (pT1c N0 (0/8) Mx

G2) wurde adjuvant mit perkutaner Radiatio und Afterloading therapiert und erkrankte ca. 2

Jahre postoperativ an einem Rezidiv mit Ummauerung des Retroperitoneums. Die andere

Patientin (pT1b N0 (0/27) Mx G3) erhielt eine adjuvante Chemotherapie und Afterloading

und blieb während des Nachbeobachtungszeitraumes von ca. 3 ¾ Jahren rezidivfrei.

46

5 Diskussion

5.1 Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im UICC-

Tumorstadium pT1

Bei den analysierten klinischen Verläufen von 217 Patientinnen im UICC-Tumorstadium pT1

wurde nur teilweise eine Lymphonodektomie durchgeführt. Hinsichtlich des

Gesamtüberlebens und des tumorfreien Überlebens konnte in dieser retrospektiven Arbeit

kein signifikanter Vorteil für die lymphonodektomierten Patientinnen belegt werden.

Da sich ein präoperatives Staging des Endometriumkarzinoms bezüglich des prognostisch

bedeutsamen Vorliegens von Lymphknoten- und Fernmetastasen als unsicher erwies,

empfiehlt die FIGO seit 1988 ein intraoperatives Staging. Dieses chirurgische Staging

beinhaltet die Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie, bilaterale pelvine und

paraaortale Lymphonodektomie sowie Gewinnung einer Peritonealzytologie. Insbesondere

bei Frauen mit Endometriumkarzinomen im Stadium I nach FIGO, welche auf das Corpus

Uteri beschränkt sind und ein relativ geringes Risiko für einen Lymphknotenbefall aufweisen,

wird die obligate Durchführung einer Lymphonodektomie im Rahmen der operativen

Tumorentfernung jedoch kontrovers diskutiert.

Gegen die Durchführung einer Lymphonodektomie in diesen Fällen spricht die Sorge vor

einer chirurgischen Übertherapie, die keinen prognostischen Vorteil, jedoch ein erhöhtes

Risiko für das Auftreten von peri- und postoperativen Komplikationen mit sich bringt [16].

Auf der anderen Seite ermöglicht die Entdeckung einer extrauterinen Tumorausbreitung bei

Patientinnen mit einem vermeintlich niedrigen Tumorstadium die korrekte Zuordnung zu

einem höheren Tumorstadium und damit z.B. die Zuteilung zu einer die Prognose

verbessernden adjuvanten Therapie im Anschluss an die Operation [28]. Umgekehrt kann eine

adjuvante Therapie bei Patientinnen mit hohem Risiko für einen Lymphknotenbefall

vermieden werden, wenn der Nachweis eines negativen Lymphknotenstatus erbracht werden

kann [12], [65].

Leider hat sich gezeigt, dass mit Hilfe von prä- und intraoperativ zu gewinnenden

Erkenntnissen keine zuverlässige Entscheidung über den Nutzen einer Lymphonodektomie

getroffen werden kann.

Das präoperative Grading entspricht nur bedingt dem postoperativen Grading, 15-25% aller

Patientinnen mit Endometriumkarzinom und präoperativem Grading G1 werden im

endgültigen histologischen Befund höher gestuft [10, 19, 61].

47

Auch die intraoperative palpatorische Beurteilung der Lymphknoten ist zur Abschätzung

einer potenziellen metastatischen Infiltration sehr ungenau. Einer Studie aus dem Jahr 1996

zufolge sind 65% aller befallenen Lymphknoten kleiner als 10 mm, während 29% aller

negativen Lymphknoten mindestens 10 mm groß sind [67]. Auch bildgebende Verfahren wie

z.B. das PET-CT können trotz verbesserter Detektionsmöglichkeiten von extrauteriner

Ausbreitung keine vergleichbare Trefferquote aufweisen wie die systematische

Lymphonodektomie mit anschließender histologischer Aufarbeitung [39].

Um den Stellenwert einer Lymphonodektomie bei Patientinnen mit einem

Endometriumkarzinom in einem niedrigen Tumorstadium zu klären, wurden zwei prospektive

Studien durchgeführt, in welchen die Patientinnen in eine Gruppe mit Lymphonodektomie

(LNE) und eine Gruppe ohne Lymphonodektomie randomisiert wurden. Beide Studien mit

insgesamt knapp 2000 Patientinnen konnten keinen Überlebensvorteil für die Patientinnen mit

Lymphonodektomie zeigen [43] [63].

In der ASTEC-Studie wurden 1408 Patientinnen mit präoperativ auf den Uterus beschränktem

Endometriumkarzinom in eine LNE-Gruppe und eine Nicht-LNE-Gruppe randomisiert und

im Mittel 37 Monate nachbeobachtet. Die Patientinnen der LNE-Gruppe erhielten soweit

möglich eine systematische pelvine Lymphonodektomie und, nach Ermessen des Operateurs,

eine paraaortale Lymphonodektomie. In der Nicht-LNE-Gruppe wurden die paraaortalen

Lymphknoten intraoperativ beurteilt. Die Entfernung von makroskopisch auffälligen

paraaortalen Lymphknoten lag ebenfalls im Ermessen des Operateurs. Trotz Randomisierung

gab es Unterschiede hinsichtlich histologischem Subtyp und Invasionstiefe zwischen beiden

Gruppen. Die adjuvante Therapie war leider nicht standardisiert. Die ASTEC-Studie wurde

mit einer Power von 90% und einem Signifikanzniveau von 5% geplant. 1400 Patientinnen

wurden als notwendig erachtet um einen Unterschied von 10% hinsichtlich des

Fünfjahresüberlebens nachzuweisen. Insgesamt konnte kein Überlebensvorteil für die

Patientinnen mit Lymphonodektomie gezeigt werden, jedoch kam es in der LNE-Gruppe

häufiger zu postoperativen Komplikationen.

In der Studie von Panici wurden 514 Patientinnen mit präoperativem FIGO I-

Endometriumkarzinom und bewiesener Invasion ins Myometrium (ausgenommen pT1b G1)

in eine Gruppe mit pelviner Lymphonodektomie (PLNE) und eine Gruppe ohne

Lymphonodektomie randomisiert. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 49 Monate. In

der PLNE-Gruppe wurde es dem Operateur überlassen, ggf. zusätzlich paraaortale

Lymphknoten zu entfernen. In der Nicht-LNE-Gruppe war das Entfernen von makroskopisch

verdächtigen Lymphknoten erlaubt. Beide Gruppen hatten ähnliche Risiken bezüglich Rezidiv

48

und Tod, jedoch war die adjuvante Therapie auch hier nicht standardisiert. Die Studie wurde

mit einer Power von 80% und einem Signifikanzniveau von 5% geplant, sodass die

Stichprobe 524 Patientinnen umfassen musste, um einen Unterschied von 8% hinsichtlich des

5-Jahresüberlebens festzustellen. Insgesamt konnten keine Unterschiede hinsichtlich

progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben zwischen beiden Gruppen nachgewiesen

werden (intention-to-treat-Analyse: log rank 0,68 und 0,50; per-protocol-Analyse: log rank

0,34 und 0,55). Postoperative Komplikationen traten in der PLNE-Gruppe signifikant

häufiger auf (81 vs. 34, p = 0,0001) [63].

Eine Metaanalyse beider Studien aus dem Jahre 2010 kommt ebenfalls zu dem Schluss, dass

die Lymphonodektomie keinen therapeutischen Effekt beim frühen Endometriumkarzinom

besitzt [58]. Allerdings werden beiden Studien bezüglich ihrer kurzen

Nachbeobachtungszeiten, der inhomogenen Durchführung der Lymphonodektomie in beiden

Studienarmen und der fehlenden Standardisierung der adjuvanten Therapie kritisiert [73],[22].

Neben diesen beiden wichtigen prospektiven Studien existiert eine Fülle von retrospektiven

Studien mit meist wesentlich kleineren Fallzahlen, die den Nutzen einer Lymphonodektomie

beim „low risk“ Endometriumkarzinom untersuchen. Einige davon befürworten den Verzicht

auf eine Lymphonodektomie bei diesen Karzinomen [13, 17, 34, 56, 59], während andere eine

selektive bzw. systematische Lymphonodektomie für alle Patientinnen mit

Endometriumkarzinom fordern [2, 10, 15, 16, 28, 29, 31, 49, 61].

Da es noch nicht eindeutig geklärt ist, ob die Lymphonodektomie bei Patientinnen mit „low

risk“ Endometriumkarzinom zu einem Überlebensvorteil führt, oder ob die meisten

Patientinnen eher an anderen Begleiterkrankungen versterben als am Endometriumkarzinom

[12], scheint es sinnvoll, noch weitere Argumente bei der Entscheidung für oder gegen eine

Lymphonodektomie zu berücksichtigen. Zum Beispiel argumentiert Cohn 2007, dass die

Durchführung einer systematischen Lymphonodektomie bei allen Patientinnen mit

Endometriumkarzinom im Stadium I im Vergleich zur intraoperativen Schnellschnitt-

Diagnostik und zum Verzicht auf ein Screening für Lymphknotenbefall im amerikanischen

Gesundheitssystem die kosteneffektivste Behandlungsalternative darstellt [15]. Wenn diese

Daten auf das deutsche Gesundheitssystem übertragbar sind, so würden auch ökonomische

Aspekte für eine systematische Lymphonodektomie bei allen Endometriumkarzinom-

Patientinnen sprechen. Es sollte dann jedoch auch gewährleistet sein, dass eine solche

Ausdehnung des operativen Eingriffes nicht zu anderen langfristigen Beeinträchtigungen der

Gesundheit der Patientinnen führt. Aber auch dieser Gesichtspunkt wird kontrovers diskutiert.

Hidaka beschreibt 2007 eine erhöhte Rate von peri- und postoperative Komplikationen sowie

49

eine erhöhte Morbidität für Patientinnen, bei denen eine Lymphonodektomie durchgeführt

wurde [33]. Auch andere Autoren sehen eine Verbindung zwischen der Durchführung einer

Lymphonodektomie und einem erhöhten Risiko für Komplikationen und Morbidität (höherer

Verbrauch von Blutkonserven, längere Krankenhausaufenthalte, häufiger Lymphödeme,

Lymphzysten und Darmverletzungen) [2, 16]. Offen bleibt, wie gut einzelne Komplikationen

zu beherrschen sind, und ob sie langfristige Beeinträchtigungen für die Patientinnen nach sich

ziehen. Ein wichtiger Aspekt ist außerdem die starke Assoziation des Endometriumkarzinoms

mit Adipositas. Die Entscheidung für oder gegen eine Lymphonodektomie wird in der Praxis

somit häufig vom Habitus der Patientin mitbestimmt [21]. Eine interessante neue Entwicklung

ist in laparoskopischen Verfahren zu sehen, die wahrscheinlich die peri- und postoperativen

Komplikationen der Lymphonodektomie vermindern und ggf. die Laparotomie als

Standardverfahren zur operativen Versorgung von Endometriumkarzinom-Patientinnen

ersetzen können [45].

Auch bei einer Betrachtung der Tumorbiologie lassen sich sowohl Argumente für als auch

gegen eine Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom in einem frühen Tumorstadium

erheben. Die Arbeitsgruppe um Jutta Engel vom Tumorregister München vertritt die

Hypothese, dass lokale, regionale und distante Metastasen solider Tumore selbst nicht

metastasieren. Engel und Mitarbeiter erkennen die prognostische Bedeutung eines positiven

Lymphknotenstatus an, betrachten ihn jedoch nur als Indikator für eine fortgeschrittene

Erkrankung und nicht als Ursache der damit assoziierten, schlechteren Prognose [40].

Onkochirurgisch ist es sinnvoll, im Sinne einer Verringerung der Tumorlast vergrößerte

befallene Lymphknoten zusammen mit dem Primärtumor zu entfernen, da diese

Lymphknoten ihre Aufgabe als Immunabwehrstationen nicht mehr wahrnehmen und nur zur

tumorinduzierten Immunsuppression beitragen. In frühen Tumorstadien, bei klinisch

inapparenten Lymphknoten, stellt es tumorbiologisch gesehen eine Schwächung der

Immunabwehr dar sämtliche regionale Lymphknoten zu entfernen und eine systematische

Lymphonodektomie durchzuführen, in der vagen Annahme, dadurch die Heilungschancen zu

verbessern. Interessanterweise wurde in der weiter oben bereits vorgestellten ASTEC-Studie

eine etwas höhere Rezidivrate für lymphonodektomierte Patientinnen ermittelt (14% vs.

11%), wofür es keine offensichtliche Erklärung zu geben schien [43]. Auch in der hier

vorgestellten Analyse ließ sich ein Trend aufzeigen, dass lymphonodektomierte Patientinnen

häufiger Lokalrezidive erlitten (3,7% vs. 0%). Diese Beobachtung erreichte zwar keine

statistische Signifikanz, bestätigt aber die Ergebnisse von Kitchener im Rahmen der ASTEC-

Studie. Im Licht der vorgestellten tumorbiologischen Überlegungen stellt sich somit die

50

Frage, inwiefern eine Entfernung sämtlicher Lymphknoten beim „low risk“

Endometriumkarzinom die körpereigene Immunabwehr schwächen und das Auftreten von

Rezidiven unter Umständen sogar begünstigen kann.

Trotz der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten zu diesem Thema ist es also bisher

nicht gelungen, eine abschließende Bewertung der Lymphonodektomie beim „low risk“

Endometriumkarzinom zu treffen. Diese Problematik spiegelt sich auch in der aktuellen S2-

Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) sowie der

Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) wider, in der die Durchführung einer

Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im Stadium pT1a/1b G1/2 als fakultativ

bezeichnet und somit der individuellen Entscheidung des Operateurs überlassen wird.

5.2 Paraaortale Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom

Eine weitere kontrovers geführte Debatte betrifft die Frage nach dem Ausmaß, in dem eine

Lymphonodektomie erfolgen soll. Genügt ein Lymphknoten-Sampling, oder soll eine

komplette Lymphonodektomie erfolgen? Ist es ausreichend die pelvinen Lymphknoten zu

entfernen, oder bietet eine zusätzliche paraaortale Lymphonodektomie einen

Überlebensvorteil? Und wenn ja, welche Patientinnen profitieren davon?

In der vorliegenden Arbeit konnte kein signifikanter Hinweis darauf gefunden werden, dass

die 26 paraaortal und pelvin lymphonodektomierten Patientinnen einen Überlebensvorteil

gegenüber den Patientinnen hatten, die isoliert pelvin lymphonodektomiert wurden. Jedoch

zeigte sich ein Trend dahingehend, dass mehr Frauen ein Lokalrezidiv (11,54% vs. 6,59%)

bzw. Fernmetastasen (7,69% vs. 2,2%) erleiden, wenn zusätzlich zu den pelvinen auch die

paraaortalen Lymphknoten entfernt wurden. Die Unterteilung in Subgruppen („high risk“

Karzinome, Typ 1 Karzinome) und anschließende Analyse der Überlebenszeiten erbrachte

ebenfalls keinen signifikanten Hinweis auf die Überlegenheit der kombinierten pelvinen und

paraaortalen Lymphonodektomie gegenüber der isolierten pelvinen Lymphonodektomie.

Chan et al. konnte in einer retrospektiven Arbeit aus dem Jahre 2006 anhand von 12.333

Frauen zeigen, dass „intermediate risk“ und „high risk“ Endometriumkarzinom-Patientinnen

von einer Lymphonodektomie profitieren. Dabei schien das Überleben umso besser zu sein, je

mehr Lymphknoten entfernt wurden [13].

Der prognostische Nutzen einer systemischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie

bei Patientinnen mit positiven Lymphknoten wurde in mehreren retrospektiven Studien belegt

[30, 55]. Nun stellt sich die Frage, ob eine paraaortale Lymphonodektomie auch bei

51

Patientinnen mit unbekanntem oder negativem Lymphknotenstatus eine Verbesserung des

Überlebens bewirkt.

Die SEPAL-Studie aus dem Jahre 2010 ist eine retrospektive Studie, in welcher sich beide

Studienarme hinsichtlich einer zusätzlichen paraaortalen Lymphonodektomie unterscheiden.

Hier wurde gezeigt, dass der Überlebensvorteil durch eine zusätzliche paraaortale

Lymphonodektomie bei Patientinnen mit mittlerem bis hohem Risiko statistisch signifikant

ist, während bei Patientinnen mit niedrigem Risiko (FIGO IA/B, G1/2, kein LVSI) kein

solcher Vorteil festgestellt werden konnte. Die SEPAL-Studie wird bezüglich ihrer

adjuvanten Therapie kritisiert, welche sich in beiden Studienarmen voneinander unterschied

[73]. Auch Mariani beschreibt in seiner Arbeit aus dem Jahre 1999 einen Überlebensvorteil

für Hochrisikopatienten durch die Durchführung der paraaortalen Lymphonodektomie [55].

Fujimoto konnte in einer Studie aus dem Jahre 2007 zeigen, dass eine zusätzliche paraaortale

Lymphonodektomie die Rezidivhäufigkeit bei Patientinnen mit positiven Lymphknoten

reduziert, auch wenn sich dadurch die OP-Dauer und der intraoperative Blutverlust erhöhen.

Bei niedrigem Tumorstadium verbessert die paraaortale Lymphonodektomie das Überleben

nicht (Fujimoto 2007).

Aalders bestätigt in seiner Arbeit den diagnostischen Nutzen der paraaortalen

Lymphonodektomie, bezweifelt allerdings deren therapeutischen Nutzen. Auch wenn die

Patientinnen aufgrund von Informationen, die im Rahmen der paraaortalen

Lymphonodektomie generiert wurden, eine andere adjuvante Therapie erhielten, so sei nicht

sicher, dass sich dadurch auch das Überleben der Patientinnen verbessert [1].

Der Befall von paraaortalen Lymphknoten gilt als der Parameter, welcher mit der

schlechtesten Prognose assoziiert ist [60]. Dabei gelten positive pelvine Lymphknoten und der

Befall von Blut-/Lymphgefäßen als unabhängige Prognoseparameter hinsichtlich des

paraaortalen Lymphknotenbefalls [17, 35, 54, 62]. 47% aller Patientinnen mit positiven

pelvinen Lymphknoten haben auch positive paraaortale Lymphknoten. In 8-29% der Fälle

treten isolierte paraaortale Lymphknotenmetastasen bei negativen pelvinen Lymphknoten auf

[52, 53, 74].

Ein weiterer Diskussionspunkt ist das Ausmaß der paraaortalen Lymphonodektomie. Mariani

et al. zeigten in ihrer Arbeit aus dem Jahre 2008, dass bei 77 % der Patientinnen mit positiven

paraaortalen Lymphknoten die Metastasen oberhalb der A. mesenterica inferior lokalisiert

waren. Bei 28 % der Patientinnen konnte ein Befall der gonadalen Venen und dem

umgebenden Bindegewebe nachgewiesen werden.

52

Die vorgestellten Befunde belegen auf jeden Fall den diagnostischen Nutzen einer

zusätzlichen paraaortale Lymphonodektomie. Auf der anderen Seite zieht jedoch gerade die

paraaortale Lymphonodektomie häufig gastrointestinale Beschwerden nach sich, welche

jedoch gewöhnlich konservativ therapiert werden können [25].

5.3 Tumorfreie Distanz als Prognoseparameter

Im Rahmen der hier durchgeführten retrospektiven Analyse des Krankheitsverlaufs von

Endometriumkarzinom-Patientinnen der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und

Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald in einem niedrigen Tumorstadium konnten

etablierte Prognosefaktoren für einen ungünstigen Verlauf, wie Tumorgröße,

Myometriuminvasion, das Vorliegen einer „high risk“ Konstellation, Blut- und

Lymphgefäßbefall, zumindest im Trend bestätigt werden. Signifikant erhöhte odds ratios in

der univariaten Analyse wurden, trotz der zahlenmäßig kleinen und heterogenen

Patientinnenpopulation, für das Auftreten von Lokalrezidiven (Parameter Tumortyp II, „high

risk“ Konstellation) und für das Auftreten von Fernmetastasen (Parameter Tumorgröße >

2 cm, „high risk“ Konstellation) ermittelt.

Ein besonderes Augenmerk galt dabei dem Parameter „Tumorfreie Distanz“ (TFD), der in

letzter Zeit besonders als Alternative zur Bestimmung der Myometriuminvasion diskutiert

wird. Bereits 1978 erschien eine Arbeit von Lutz et al., die sich mit der Tumorfreien Distanz

und der damit verbundenen Risikoeinschätzung von Endometriumkarzinom-Patientinnen

beschäftigte.

Zwar gilt die Bestimmung der Invasionstiefe des Endometriumkarzinoms ins Myometrium als

traditioneller Prognoseparameter, der durch zahlreiche Studien belegt wurde [6, 11, 17, 47,

57, 60, 75]. Die Unterteilung des Stadium I in die Untergruppen a, b und c nach FIGO bzw.

A, B und C nach UICC ist darauf begründet. Die genaue Bestimmung der

Myometriuminvasion am Präparat ist jedoch mit einigen Problemen verknüpft.

Schwierigkeiten bietet zum einen die exakte Festlegung der äußeren Grenze des Tumors.

Hinzu kommt, dass der Übergang von Endometrium zu Myometrium im Bereich des Tumors

selten genau erkennbar ist und Leiomyome die Bestimmung der Wandstärke erschweren

können. So liegt es nahe, die tumorfreie Distanz zur Serosa zu bestimmen um diese Probleme

zumindest teilweise vermeiden zu können [72]. Besonders schwierig wird die Bestimmung

der myometranen Invasionstiefe, wenn die endomyometrane Übergangszone verbreitert ist

oder das Karzinom in Endometriumausläufern (endometrial „tongues“) oder Adenomyosis-

53

Herden etabliert ist [32]. Eine im Jahre 2007 erschienene Arbeit von Ali et al. untersuchte die

Reproduzierbarkeit der Bestimmung der myometranen Infiltrationstiefe bei endometrioiden

Endometriumkarzinomen und fand in 29 % der Fälle Diskrepanzen. Dabei wurde die

Myometriuminvasion häufig überschätzt. Diskrepanzen traten vor allem auf bei irregulärem

endomyometralem Übergang, exophytischen Tumoren, Adenomyosis und ausgeprägten

Leiomyomen [4].

Aktuelle Arbeiten zur Tumorfreien Distanz wurden von der Arbeitsgruppe des Ohio State

University College of Medicine and Public Health publiziert. Dabei handelt es sich um eine

retrospektive Arbeit aus dem Jahre 2003 [48] und eine prospektive Arbeit aus dem Jahre 2008

[70]. In der Arbeit von Lindauer wurde bei 153 Patientinnen im FIGO-Stadium I bis IV

retrospektiv die TFD bestimmt und hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung mit der

Myometriuminvasion verglichen. Dabei stellte sich die TFD in univariaten Analysen als

besserer Prädiktor hinsichtlich des Überlebens heraus. Als Prognoseparameter für das

Auftreten von Rezidiven erreichte sogar lediglich die TFD Signifikanz. Auch in der

multivariaten Analyse zeigte sich die TFD als einziger signifikanter Prädiktor für Rezidive.

Als kritischer Cut-off wurde eine TFD von 1 cm ermittelt. In der darauf folgenden

prospektiven Studie von Schwab konnten diese Ergebnisse jedoch nicht bestätigt werden. In

multivariaten Analysen stellte jetzt sich nur die Myometriuminvasion als signifikanter

Prognoseparameter bezüglich Rezidiv und Überleben dar. Eine weitere retrospektive Arbeit

aus dem Jahre 2010 mit 1042 Patientinnen kommt zu dem Schluss, dass die tumorfreie

Distanz das rezidivfreie Überleben besser vorhersagt, während die Invasion ins Myometrium

der bessere Prognosefaktor für das Gesamtüberleben ist (Van Vugh, 2010). Eine retrospektive

Arbeit aus dem Jahre 1994 von Kaku et al . [42] unterstützt die Kernaussagen der Arbeiten

von Lindauer und Van Vugh. Verglichen wurden verschiedene Möglichkeiten zur

Bestimmung der myometranen Invasion. Die Bestimmung der TFD korrelierte in

multivariaten Analysen am besten mit dem Überleben. Ingesamt kann festgehalten werden,

dass retrospektive Analysen eine prognostische Bedeutung der TFD nahelegen, diese in der

einzigen prospektiven Arbeit jedoch bisher nicht belegt werden konnte.

Eine Ursache hierfür könnte in der mit 99 Patienten recht kleinen Patientenzahl der

prospektiven Studie zu suchen sein. Da das endometrioide Endometriumkarzinom

grundsätzlich eine gute Prognose hat und zu wenig Rezidiven führt, sind größere

Patientenzahlen und längere Nachbeobachtungszeiten notwendig, um Unterschiede

hinsichtlich des Überlebens und der Rezidivhäufigkeit signifikant werden zu lassen.

Außerdem stellt sich die Frage, inwiefern die TFD bei Endometriumkarzinomen vom Typ II

54

prognostisch relevant ist, da bei diesem histologischen Subtyp nur wenig Übereinstimmung

zwischen Tiefe der myometranen Infiltration und der extrauterinen Ausbreitung gefunden

wird [14].

In der eigenen Arbeit konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen

Tumorfreier Distanz und Prognose nicht belegt werden.

55

6 Zusammenfassung

Der Stellenwert der Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im Stadium 1 nach

UICC ist eine noch immer kontrovers diskutierte Frage.

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern bei Patientinnen, welche aufgrund

bestimmter histopathologischer Parameter der Gruppe der „low risk“ Endometriumkarzinome

zugeordnet werden können, auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden kann. Außerdem

sollte das notwendige Ausmaß der Lymphonodektomie (pelvin vs. pelvin und paraaortal)

erforscht werden.

Informationsquellen für diese retrospektive Analyse waren zum einen das Archiv der Klinik

und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald und

das Archiv der Klinik für Strahlentherapie der Universitätsmedizin Greifswald. Komplettiert

wurden die Informationen durch Fragebögen an die betreuenden niedergelassenen

Gynäkologen zu Themen des weiteren Überlebens. Die statistische Auswertung erfolgte

mittels SAS® Enterprise Version 4.

In dieser Arbeit konnte kein Überlebensvorteil für die Durchführung einer

Lymphonodektomie bei Patientinnen mit niedrigem Risiko eines Lymphknotenbefalls („low

risk“) ermittelt werden.

Auch das Ausmaß der Lymphonodektomie hatte an dem in dieser Arbeit untersuchtem

Kollektiv keinen Einfluss auf das Überleben, weder für Patientinnen mit dem prognostisch

günstigerem Typ I Endometriumkarzinom noch für Patientinnen mit hohem Risiko für

Lymphknotenbefall („high risk“).

Auch größere, randomisierte Studien (z.B. ASTEC-Studie mit 1408 Patientinnen) haben

bisher einen Überlebensvorteil für die Lymphonodektomie beim Endometriumkarzinom im

niedrigen Stadium nicht belegen können. Jedoch weisen auch diese Studien methodische

Schwächen auf, so dass die Frage nach dem möglichen Nutzen einer Lymphonodektomie bei

diesen Patientinnenkollektiven noch immer nicht mit Sicherheit beantwortet werden kann.

Eine große retrospektive Studie, die den Einfluss des Ausmaßes der Lymphonodektomie auf

das Überleben der Patientinnen untersucht (SEPAL-Studie), konnte zeigen, dass die

zusätzliche paraaortale Lymphonodektomie bei Patientinnen mit hohem Risiko für

Lymphknotenbefall („high risk“) signifikant zum längeren Überleben beiträgt, während dieser

Effekt bei Patientinnen mit niedrigem Risiko für Lymphknotenbefall („low risk“) nicht

aufgezeigt werden kann.

56

Etablierte Prognosefaktoren für einen ungünstigen Verlauf, wie Tumorgröße,

Myometriuminvasion, das Vorliegen einer „high risk“ Konstellation, Blut- und

Lymphgefäßbefall, konnten in dieser Arbeit zumindest im Trend bestätigt werden. Ein

besonderes Augenmerk richtete sich dabei auf einen relativ neuen Prognoseparameter, die

„Tumorfreie Distanz“. Da eine direkte Messung der Tumorfreien Distanz nicht Bestandteil

der routinemäßigen Aufarbeitung der pathologischen Präparaten war, wurde der Parameter in

dieser Arbeit häufig durch eine mathematische Operation (Tumorfreie Distanz = Wandstärke

– Infiltration ins Myometrium) angenähert. Auch wegen der geringen Zahl an erreichten

Endpunkten konnte jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der so

ermittelten Tumorfreien Distanz und der Prognose des Endometriumkarzinoms in einem sehr

niedrigen Tumorstadium gefunden werden.

Sicher bedarf es weiterer randomisierter Studien, welche die Schwächen und Probleme

vorausgegangener Arbeiten möglichst vermeiden. Letztendlich ist es jedoch nicht selten die

Patientin mit ihren individuellen (körperlichen) Voraussetzungen, welche die konsequente

Umsetzung operativer Studienprotokolle in der Praxis nicht bzw. nur eingeschränkt

ermöglicht.

Zusammenfassend hat die Entfernung von Lymphknoten bei Patientinnen mit

Endometriumkarzinom wohl keinen gesicherten Einfluss auf das Überleben. Die Kenntnis des

Lymphknotenstatus unterstützt den Kliniker jedoch bei der Entscheidung für oder gegen eine

adjuvante Therapie.

57

7 Literaturverzeichnis

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63

8 Anhang

8.1 Vierfeldertafeln

Berechnungsgrundlage für Tab.15

Endpunkt: Tod am Endometriumkarzinom nicht am Endometrium-

karzinom verstorben Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

Myometriuminvasion < 50% 166 96,51 6 3,49

Myometriuminvasion > 50% 41 91,11 4 8,88

nicht am Endometrium-

karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

Tumorfreie Distanz < 1cm 36 97,3 1 2,7

Tumorfreie Distanz > 1cm 81 96,43 3 3,57


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

Tumorgröße < 2cm 116 96,7 4 3,3

Tumorgröße > 2cm 69 93,24 5 6,76


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

kein Blutgefäßbefall 200 95,24 10 4,76

Blutgefäßbefall 7 100 0 0

64


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

kein Lymphgefäßbefall 204 93,46 10 6,54

Lymphgefäßbefall 3 100 0 0


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

Tumortyp I 189 95,45 9 4,55

Tumortyp II 17 94,44 1 5,56



karzinom

Parameter n % n %

low risk 88 97,78 2 2,22

high risk 105 93,75 7 6,25


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

neg. Lymphknoten 105 93,75 7 6,25

pos. Lymphknoten 5 100 0 0

Endpunkt: Lokalrezidiv lokalrezidivfrei Lokalrezidiv

Parameter n % n %



65

lokalrezidivfrei Lokalrezidiv

Parameter n % n %




Parameter n % n %

Tumorgröße < 2cm 108 96,43 4 3,57

Tumorgröße > 2cm 63 91,3 6 8,7


Parameter n % n %


Blutgefäßbefall 5 83,33 1 16,67


Parameter n % n %

kein Lymphgefäßbefall 190 95 10 5



Parameter n % n %

Tumortyp I 176 96,17 7 3,83

Tumortyp II 15 83,33 3 16,67

66


Parameter n % n %

low risk 82 98,8 1 1,2

high risk 97 91,51 9 8,49


Parameter n % n %



Endpunkt: Fernmetastasen fernmetastasenfrei Fernmetastasen

Parameter n % n %



fernmetastasenfrei Fernmetastasen

Parameter n % n %


Tumorfreie Distanz > 1cm 79 100 0 0


Parameter n % n %

Tumorgröße < 2cm 112 100 0 0

Tumorgröße > 2cm 63 91,3 6 8,7

67


Parameter n % n %


Blutgefäßbefall 5 83,33 1 16,67


Parameter n % n %

kein Lympfgefäßbefall 194 97 6 3



Parameter n % n %

Tumortyp I 179 97,81 4 2,19

Tumortyp II 16 88,89 2 11,11


Parameter n % n %

low risk 83 100 0 0

high risk 100 94,34 6 5,66


Parameter n % n %



68



karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %





karzinom

Parameter n % n %




karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

Tumorgröße < 2cm 105 96,33 4 3,67

Tumorgröße > 2cm 67 94,37 4 5,63


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %



69


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %




karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

low risk 88 97,78 2 2,22

high risk 88 93,62 6 6,38



karzinom

Parameter n % n %




Parameter n % n %




Parameter n % n %



70


Parameter n % n %

Tumorgröße < 2cm 99 98,02 2 1,98

Tumorgröße > 2cm 61 92,42 5 7,58


Parameter n % n %




Parameter n % n %




Parameter n % n %

low risk 82 98,8 1 1,2

high risk 82 93,18 6 6,82


Parameter n % n %



71


Parameter n % n %




Parameter n % n %




Parameter n % n %


Tumorgröße > 2cm 62 93,94 4 6,06


Parameter n % n %




Parameter n % n %



72


Parameter n % n %

low risk 83 100 0 0

high risk 84 95,45 4 4,55


Parameter n % n %





karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %


Myometriuminvasion > 50% 3 100 0 0


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

Tumorfreie Distanz < 1cm 3 100 0 0




karzinom

Parameter n % n %


Tumorgröße > 2cm 2 66,67 1 33,33

73


karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %




karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %




karzinom verstorben

Tod am Endometrium-

karzinom

Parameter n % n %

neg. Lymphknoten 13 100 0 0



Parameter n % n %




Parameter n % n %



74


Parameter n % n %

Tumorgröße < 2cm 9 81,82 2 18,18

Tumorgröße > 2cm 2 66,67 1 33,33


Parameter n % n %




Parameter n % n %




Parameter n % n %




Parameter n % n %



75


Parameter n % n %

Tumorfreie Distanz < 1cm 3 100 0 0



Parameter n % n %


Tumorgröße > 2cm 1 33,33 2 66,67


Parameter n % n %




Parameter n % n %




Parameter n % n %



76

8.2 Fragebogen

77

9 Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine

anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.

Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen

Einrichtung vorgelegt worden.

Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine

Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.

Datum Unterschrift

78

10 Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die mich bei der Erstellung

dieser Arbeit unterstützten. Mein besonderer Dank gilt

• Herrn Prof. Dr. med. Günter Köhler für das Bereitstellen des Themas und die

Betreuung meiner Promotion

• Herrn Dr. rer. nat. Bernd Jäger und Herrn Dr. rer. med. Michael Wodny für die

fachliche und menschliche Unterstützung bei statistischen Fragestellungen

• Frau Dr. med. Frauke Steinmüller für ihre Beratung bei pathologisch-anatomischen

Fragestellungen

• dem Archiv der Universitätsmedizin Greifswald und der Klinik für Strahlentherapie

und Radioonkologie der Universitätsmedizin Greifswald für die freundliche

Zusammenarbeit

• meinen Eltern für ihre langjährige Unterstützung und ihr Verständnis

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Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und ... · Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor Univ.- Prof. Dr. Marek Zygmunt) der Universitätsmedizin