Autoimmun betegségekAutoimmun betegségekés a veseés a vese

Debreceni Egyetem, Reumatológiai Tanszék, DebrecenDebreceni Egyetem, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

Dr. Szűcs GabriellaDr. Szűcs Gabriellaegyetemi docensegyetemi docens

Autoimmun betegségek és a vese

Dr Szűcs GabriellaDEOEC Belgyógyászati Intézet

Reumatológiai Tanszék

Kötőszöveti betegség - alaptünetek

Polyarthritis Raynaud jelenség Sicca tünetcsoport Bőrtünetek – vasculitis? (RA, SS, SLE, MCTD,

vasculitisek) Proteinuria, haematuria – milyen nephropathia? Polyneuropathia Antifoszfolipid sy-ra utaló tünetek Ismétlődő serositisek Leukopenia Alveolitis/pulmonalis fibrosis/pulmonalis

hypertonia

SzisztémásLupusErythematosus(SLE)

-Gyulladásos aktivitás-thrombosis

SzisztémásSclerosis(SSc)

- vascularis eltérések- fibrosis

Kevert kötőszövetibetegség (MCTD)

Polymyositis/Dermatomyositis

Sjögren-s (SS)VasculitisekRheumatoid arthritis

Szisztémás autoimmun betegségek

Veseérintettség típusai Veseérintettség típusai SLESLE-ben-ben

Immunkomplex glomerulonephritisImmunkomplex glomerulonephritis

EgyébEgyéb» Tubulo-interstitialis nephritisTubulo-interstitialis nephritis» Vascularis betegségekVascularis betegségek» Atheroscleroticus eltérésekAtheroscleroticus eltérések» Analgeticum nephropathiaAnalgeticum nephropathia

C. Molino et al. / European Journal of Internal Medicine 20 (2009) 447–453

A lupus nephritis ISN/RPS A lupus nephritis ISN/RPS klasszifikációjaklasszifikációja

Weening JJ et al. J Am Soc. Nephrol 15: 241-50, 2004

Class I. Minimális mezangiális nephritisClass II. Mezangiális proliferatív lupus nephritisClass III. Fokális lupus nephritis (a glomerulusok <50%-át involválja)

A. Aktív léziók: fokális proliferatív GNA/C. Aktív és krónikus léziók: fokális proliferatív és szklerotizáló GNC. Krónikus inaktív léziók glomeruláris hegesedéssel: fokális szklerotizáló GN.

Class IV. Diffúz lupus nephritis (a glomerulusok >50%-át involválja)diffúz szegmentális (IV-S): involvált glomerulusok állományának csak egy része érintett diffúz globális GN (IV-G): a glomerulusok egésze érintett.

IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (C), IV-S (C),

Class V. Membranózus lupus nephritis(lehet együtt + Class III vagy IV típusú eltérés)

Class VI. Szklerotizáló glomerulonephritis ( 90% sclerosis aktív szöveti jelek nélkül)

Az SLE terápiájaAz SLE terápiája

IndukcióIndukció FenntartóFenntartó SzupportívSzupportív

• Remisszió• Response failure

• Hosszútávú remisszió• Relapsus

•Major•Minor

• Tüneti terápia • Addícionális ISU hatások• Mellékhatás kontroll• Szövetkárosodás csökkentése

Túlélés növeléseTúlélés növelése

Életminőség javításaÉletminőség javítása

Lupus nephritis gyanúja

Vesebiopszia

Proliferatív GN Membranosus GN

Rizikófelmérés

Súlyos

Rizikófelmérés

SúlyosEnyhe-közepes Enyhe-közepes

Indukció,Havonta pulzus

CYC+MP(p.o. CYC)

IndukcióAZA (ha enyhe)

MMF(enyhe-közepes)

Indukcióiv. MP+ iv. CYC

MMFCSAAZA

IndukcióSzteroid

AZACSAMMF

Megfelelő válasz

Megfelelő válasznem

FenntartóAZAMMF

(iv. CYC)

Fenntartó

AZAMMF

Fenntartóiv. CYC

AZACSAMMF

FenntartóAZACSAMMF

NIH – protokollEuro-Lupus protokoll

• Indukció:• corticosteroid• cyclophosphamid

• Fenntartó:• azatioprin• MMF

Az SLE kezelésének főbb állomásai

1950 1970 1975 2000

Steroid CYC, CYC/Aza, CYC variációk* Új fejlesztések+ MTX, CsA, MMF Chloroquin Aza

Célja

Hatékonyság növelésToxicitás csökkentés

IVIG, PlasmapheresisIVIG, Plasmapheresis

Célzott terápiák

Rahman A, Isenberg D.A. Mechanism of disease. SLE. N Engl J Med, 2008;358: 929-39.

+ Komplement blokád, ko-stimuláció blokkolása, a citokin és kemokin kaszkád befolyásolása, FcgR blokkolás, génmanipulációk, autológ őssejt transzplantáció.

rituximab epratuzumab efalizumab

belimumab

abatacept

atacicept

SLEDAI

» Acut convulsio 8» Pszichózis 8» „Organic brain” sy 8» Látászavar (retina vasculitis) 8» Agyidegtünet (sensoros, motoros) 8» Lupus fejfájás 8» Cerebrovascularis laesio 8» Vasculitis (cutan, ulcus, gangraena) 8» Myositis 4» Arthritis 4» Szemcsés vvt cylindruria 4» Haematuria 4» Proteinuria 4» Pyuria 4» Friss exanthema 2» Alopecia 2» Nyálkahártya fekély 2» Pleuritis 2» Pericarditis 2» Alacsonykomplement 2» Magas anti-DNA szint 2» Láz (alapbetegség) 1» Thrombopenia 1» Leukopenia 1

Gondozás

új szervi manifesztációk felmérése

aktivitás követése

SLE – LNbiomarker aktivitási marker

Arthritis Res Ther. 2009 Oct 14;11(5):R154.Relationship between anti-dsDNA, anti-nucleosome and

anti-alpha-actinin antibodies and markers of renal disease in patients with lupus nephritis: a prospective longitudinal study.

Manson JJ, Ma A, Rogers P, Mason LJ, Berden JH, van der Vlag J, D'Cruz DP, Isenberg DA, Rahman A.

Anti-nucleosoma antitest

Anti-dsDNA antitest

Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:60-6. Correlation between clinical activity and serological markers in a wide cohort of patients

with systemic lupus erythematosus: an eight-year prospective study. Villegas-Zambrano N, Martínez-Taboada VM, Bolívar A, San Martín M, Alvarez L, Marín MJ,

López-Hoyos M.

Lupus flare

Renal flare

Meyer OC et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:R87

Lupus nephritis

BiomarkerAktivitási marker

Anti-C1qantitest

Anti-dsDNAantitest

SLE LN

Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:243-51. Relevance of anti-C1q autoantibodies to lupus nephritis. Tsirogianni A, Pipi E, Soufleros K.

Aktivitás - CRP

SLE

» Serositis - » Lupus nephritis – normal v. » Infectio - (>60 mg/l)

Renal involvement in the antiphospholipid antibody syndromeChike M Nzerue, Karlene Hewan-Lowe, Silvia Pierangeli and E Nigel Harris

Antifoszfolipid szindróma (APS)

•Veseartéria thrombosis• Vesevéna thrombosis

Katasztrofális APS• veseérintettség: 78%

Szisztémás vasculitisek

1. Nagyerek vasculitisei

» óriássejtes (temporalis)

arteritis

» Takayasu arteritis

2. Közepes erek vasculitisei

» polyarteritis nodosa

» Kawasaki betegség

3. Kiserek vasculitisei

» Wegener granulomatosis (WG)

» Churg-Strauss syndroma (CSS) ANCA-asszociált

» mikroszkópos polyangitis (MPA)

» Schönlein-Henoch purpura

» esszenciális cryoglobulinaemiás vasculitis

» bőr leukocytoclasticus vasculitis

PAN

MPA

CSS

WG

AAV

ANCA-asszociált vasculitisek

ANCA szerepe Aktivitás követés?

» C-ANCA 48% relapsus» Relapsusok 51%-ban: titer

emelkedés

» ELISA! 0

102030405060708090

100

P-ANCAC-ANCA

MPA CSS

Szen

ziti

vitá

s %

ANCA-asszociált vasculitisek kezelése

Indukciós terápia – cél: remisszió fenntartó terápia

A betegség súlyosságának és kiterjedtségének felmérése:

lokalizált és/vagy korai, generalizált vasculitis kifejezett szervi

érintettséggel, súlyos/életveszélyes állapot.

AAV diagnózisa

Súlyosság felmérése

Pred + CPH Pred+CPH+plazmacsere

Lokalizált/koraiKreatinin <150 μM

Pred + MTX vagy CPH

Remisszió

Váltás AZA vagy MTX (LEF, MMF)Pred csökkentés

AZA/MTX csökkentés

GeneralizáltKreatinin <500 μM

Súlyos/életveszélyesKreatinin >500 μM

Lapraik C, Watts R, Bacon P, Carruthers D, Chakravarty K, D’Cruz D, Guillevin L, Harper L, Jayne D, Luqmani R, Mooney J, Scott D, on behalf of the BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007; 46: 1615-1616.

Keogh et al. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report

of a prospective, open-label pilot trial, Am J Respir Crit Care Med 173

(2006), pp. 180–187.

Keogh et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in 11

patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-

associated vasculitis, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 262–268.

Stasi et al. Long-term observation of patients with anti-neutrophil

cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab,

Rheumatology (Oxford) 45 (2006), pp. 1432–1436

AAV

SLE

-Gyulladásos aktivitás-thrombosis

SSc

- vascularis eltérések- fibrosis

MCTD

PM/DMSSVasculitisekRA

Szisztémás autoimmun betegségek

Szisztémás sclerosis

Az immunrendszer aktivációja

Vascularis endothel aktivációEndothel károsodás, érocclusio

Fibroblast proliferáció, fokozott collagen és intercellularis matrix szintézis

FIBROSIS

Scleroderma renalis

manifesztációja Renin szint Endothelin-1 Endothel károsodás Intima proliferáció Vasopsasmus, occlusio Csökkent veseperfusio

Scleroderma renalis crisis - SRC

Első leírás: 1863

» (Rodnan GP, Benedek TG. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma). Ann Intern Med (1962) 57:305–19

SRC klasszifikációja

Újonnan jelentkező

hypertonia: >150/85

Hgmm 2x 24 óra alatt

Dokumentált

vesefunkció romlás –

legalább 30% (eGFR)

– ismételt kontroll

+ egy az alábbiak közül:

Microangiopathiás haemolyticus anaemia

Retinopathia - acut hypertensiv crisis

Újonnan észlelt microscopos haematuria

Pulmonalis oedema

Oliguria vagy anuria

Vesebiopszia – típusos eltérések

Vesebiopsia – egyéb ok kizárása

SRC – kiindulási RR

Denton et al. Rheumatology, 2009. 48:32-35.

TÚLÉLÉS

Kaplan-Meier:1 éves: 82%, 3 éves: 71%5. éves: 59%10 éves: 47%

SRC - Terápia

ACE-gátlók – captopril, enalapril, quinapril ARB Ca-csatorna blokkolók Iv prostacyclin analóg Dialízis

Nem agresszív vérnyomáscsökkentés!!!

Statin terápia? Vesetranszplantáció

Rheumatoid arthritis

Extraarticularis tünetek

Szisztémás RA: 10%

• Rheumatoid csomók (20-30%)

• Izomgyengeség és –atrophia

• Rheumatoid vasculitis

• Pleuropulmonalis manifesztáció (ffiak !)

• Szivbetegség (ritka, fôleg pericarditis)

• Neurológiai eltérések

• Szem (episcleritis, scleritis, szekunder Sjögren sy)

• Osteoporosis (szekunder, ill. steroid)

RA - vesemanifesztáció Glomerulonephritis

» leggyakoribb: membranosus, mesangialis (IgA és IgM depositumok – RF titer ), mesangioproliferativ GN

» Ritkább: focalis proliferativ GN, minimal change» immune complex és ANCA mechanizmus

interstitial nephritis Vasculitis Szekunder amyloidosis – nephrosis sy. Gyógyszerfüggő nephropathia (NSAID, DMARD,

biologikum) Accelarált arteriosclerosis

Dilemmák

Sjögren-sy v. SLE vesemanifesztáció

SS – chr. tubulointerstitialis nephritis SLE – acut glomerulonephritis

Szupportív terápiaSteroid kezelés

Steroid terápiaKombinált ISU kezelés (Class III/IV)Biológiai terápia

Scleroderma v. SLE vesemanifesztáció

SSc – obliterativ vasculopathiaVasodilatator kezelés – ACE-gátlóSteroid nem!

SLE – acut glomerulonephritisImmunszuppresszív terápiaSteroid!

Köszönöm a figyelmet!