Újabb célpontok autoimmun-

kötőszöveti megbetegedésekben

Dr Szűcs Gabriella

DEOEC

Reumatológiai Tanszék

SLE -Gyulladásos aktivitás -thrombosis

SSc - vascularis eltérések - fibrosis

MCTD

PM/DM SS RA Vasculitisek

TERÁPIA

1. Általános eljárások -UV fény kerülése

-fényvédõ használata

-provokáló gyógyszerek mellõzése

-hidegtől való védelem

-műkönny

2. GYógyszeres kezelés -NSAID-ok

- tüneti -szteroidok

- bázis -antimaláriás szerek

-immunszuppresszív szerek

-antikoaguláns kezelés

-biológiai terápia

3. Egyéb eljárások: -IVIG

-plasmapheresis

-szervtranszplantáció

Citokinek és receptoraik •IL-17 család: autoimmunitás •IL-12 család: T-sejt differenciálódás •IL-15 •B-sejt növekedési faktorok •Lymphotoxin Sejt-recruitment •Chemokinek, chemokin receptorok •Adhéziós molekulák, vascularis növekedési faktorok

Sejt-célú terápiák •B-sejt depléció •T-sejt moduláció •Synoviocyta moduláció Intracellularis folyamatok •Mitogén-aktivált protein kinázok (MAPK) •Tirozin kinázok •Lipid kinázok – posphatidilinositol 3 kinase

CÉLPONTOK

SLE -Gyulladásos aktivitás -thrombosis

SSc - vascularis eltérések - fibrosis

SLE - Az immunreguláció zavara

APC/

B sejt T sejt

ICAM-1

ICAM-2

ICAM-3

CD40

CD22

CD72

MHCII

MCHI

CD58

CD59

CD80 (B7-1)

CD86 (B7-2)

CD20

Cd54

VCAM

LFA-1

CD40L

CD5

CD4

CD3/TCR

CD8

CD2

CD28

CTLA-4

CD43

CD11a/18 VLA-4

SLE B-sejt depletio Anti-CD20 Anti-CD22

B-cell survival faktor

inhibitorok BAFF/BLyS, APRIL, BF-

R3 Anti-cytokine therapy Anti-IL-6 Anti-IL-1 Anti-TNF-α Anti-IL-10 Anti-interferons Kostimuláció gátlás B7-CD28 CD40-CD40 ligand

B- and T-cell tolerogens Abetimus sodium (LJP-

394) Anti- -2 glycoprotein I

(LJP 1082) Anti-DNA peptide

toleragen (TV4710) Edratide Complement blokád Anti-C5a (eculizumab) Immunoablation -HSCT

rituximab

epratuzumab efalizumab

belimumab

abatacept

atacicept

SLE - Rituximab

Anolik et al. 2006

–Komplett remisszió: anti-DNA+, ENA - betegek

Ng et al. 2006

–anti-DNA+, ENA – betegek : kevesebb flare

–Anti-Sm+, anti-RNP+ : több flare

Késői fázisú vizsgálatok lupus nephritisben:

– standard terápia ± rituximab

T. Dorner, J. Kaufmann, W.A. Wegener, N. Teoh, D.M. Goldenberg and

G.R. Burmester, Initial clinical trial of epratuzumab (humanized anti-

CD22 antibody) for immunotherapy of systemic lupus erythematosus,

Arthritis Res Ther 8 (2006), p. R74.

BAFF/BLyS: -B-sej érés

-B-sejt túlélés

-B-sejt rescue – apoptosis nincs

-Receptora:

-TACI -BCMA -BAFF-R

Briobacept: BR3-Fc 2 BAFF-R +Fc

SLE - Belimumab

Keringő BLyS ~ SLE aktivitás Anti-BLyS mAb (human) Furie et al.

– 449 aktív SLE-s beteg – Összetett végpontban nem volt szignifikáns

különbség (BILAG, SLEDAI stb) 52 hétnél – Serológiai aktív betegek : 46% 56%

respons rate

BLISS 52 és BLISS 76 placebo-kontrollált, kettős vak vizsgálatok

SLE - Atacicept

BAFF és APRIL (proliferációt indukáló ligand) gátló fúziós protein (TACI –analóg)

Dall, Era et al. 2006

– Fázis 1b: kettős vak, placebo kontrollált

– Enyhe és közepes SLE aktivitás – 49 beteg

– Eredmény:

Totál és érett B –sejt szám csökkenés – dózisfüggő

IgG szint csökkenés

RG Moreno: B-cell depletion in autoimmune diseases: Advances in autoimmunity Autoimmunity Reviews Volume 8, Issue 7, June 2009, Pages 585-590

RG Moreno: B-cell depletion in autoimmune diseases: Advances in autoimmunity Autoimmunity Reviews Volume 8, Issue 7, June 2009, Pages 585-590

Pijpe et al. Changes in salivary gland

immunohistology and function after rituximab

monotherapy in a patient with Sjogren's syndrome

and associated MALT lymphoma, Ann Rheum Dis 64

(2005), pp. 958–960.

Pijpe et al. Rituximab treatment in patients with

primary Sjogren's syndrome: an open-label phase II

study, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 2740–2750.

Seror et al. Tolerance and efficacy of rituximab and

changes in serum B cell biomarkers in patients with

systemic complications of primary Sjogren's

syndrome, Ann Rheum Dis 66 (2007), pp. 351–357.

S.D. Steinfeld, L. Tant, G.R. Burmester, N.K. Teoh, W.A. Wegener, D.M. Goldenberg and O. Pradier, Epratuzumab (humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjogren's syndrome: an open-label phase I/II study, Arthritis Res Ther 8 (2006), p. R129

Keogh et al. Rituximab for refractory Wegener's

granulomatosis: report of a prospective, open-label

pilot trial, Am J Respir Crit Care Med 173 (2006), pp.

180–187.

Keogh et al. Induction of remission by B lymphocyte

depletion in 11 patients with refractory

antineutrophil cytoplasmic antibody-associated

vasculitis, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 262–268.

Stasi et al. Long-term observation of patients with

anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated

vasculitis treated with rituximab, Rheumatology

(Oxford) 45 (2006), pp. 1432–1436

SLE -Gyulladásos aktivitás -thrombosis

SSc - vascularis eltérések - fibrosis

SSc

HSCT

Egyéb biológiai terápia

Solubilis IL2-receptor szint korrelál:

bőr érintettséggel

betegség progressziójával

mortalitással

IL-2 - CD69+ és CD3 + T sejtek aktivációja

Citokinszekréció fokozott fibroblast aktiváció

Basiliximab: IL-2 receptor -lánca (CD 25) elleni

monoclonalis antitest

Basiliximab terápia

• 43 éves nőbeteg, 3 éve dcSSc

• Konvencionális th

(prostacyclin, Ca csat.blokkoló,

Iv. pulzus Cyc, prednisolon,

ACE-gátló)

•basiliximab 6 hónapig

•Effektivitás: bőrtünetek

(mRSS:24 19), DLCO javult

Scherer et al: Targeting activated T cells: successful use of anti-CD25 monoclonal antibody basiliximab in a patient with systemic sclerosis. Ann Dis Rheum 2006. 65:1245-7.

SSc

ET

Endotelin-1 hatásai

Proliferáció

•Vascularis simaizom

sejtek

•fibroblastok

Vasoconstrikció •Direkt

•Egyéb vasoconstrictor rendszerek

aktiválása

Hypertrophia

•Cardialis/vascularis

Gyulladás

•Vascularis permeabilitás

•Neutrophil/hízósejt infiltratio

•Cellularis adhézió

•Citokin produkció

Fibrosis

•Fibroblas

proliferáció

•Kollagén szintézis

•Extracellularis

matrix szintézis

Statin

Statinok hatásai

Cholesterin szintézis

Egyéb lipid intermedierek szintézise

Endotel védelem

Endotel precursor sejtek

mobilizálása

Gyulladásgátlás Fibrosis gátlás

SSc

SSc Fokozott apoptosis érzékenység

Type 2 alveolaris epithel sejtek

Endothel sejtek

Csökkent apoptosis

Myofibroblastok

Hepatocyta growth factor (HGF) – gátolja a TGF - epithel signált

Keratinocyta növekedési faktor – véd

NO – véd (sildenafil hatás)

Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma

(PPAR-) agonisták (glitazonok) – fibrosis gátlás

Protein kinase inhibitorok

Fibrosis terápia SSc-ben

Drug

Mechanisms of action

Interferon-γ

IFN-γ translocates YBox protein-1 into the nucleus where the later interacts with the IFN-γ response element within the proximal promoter region of COL1A2 → ↓COL1A2

YB-1 interferes with TGF-β/Smad3 signaling

Pirfenidone ↓Profibrotic cytokines involved in development of pulmonary fibrosis

Anti-TGF-β Abs(CAT 192)

Block the profibrotic effects of TGF-β

Relaxin ↓Collagen synthesis and secretion by fibroblasts, ↑collagenase expression, modest ↓ of tissue inhibitor of metalloproteinases

Halofuginone

Synthesizes a transcription factor that specifically inhibits gene expression of collagen type a1(I)/

Counteracts TGF-β mediated phosphorylation of Smad3

Imatinib mesylate

Inhibits tyrosine kinase receptors such as PDGFR, limits fibroblast proliferation

Dasatinib/Nilotinib

Inhibits the effects of c-abl and PDGF/Dasatinib inhibits Src kinases

Compound

Mechanism of action

Anti-IL4 ↓IL-4 4 in tight-skin mice

SKL-2841 Dual antagonist of MCP-1 and MIP-1

IL-12 encoding plasmid ↓Skin thickness, ↓antinuclear antibodies, ↓IL-4 in tight-skin mice

Trichostatin A Histone deacetylase inhibitor → blockage of epigenetic processes leading to ↑collagen production by fibroblasts

Src kinases inhibitors (PADMQ and SU6656)

↓COL1A1, COL1A2, fibronectin 1 mRNA in SSc and healthy skin fibroblasts and ↓fibrosis in bleomycin-treated mice.

LAP (latency associated peptide) Inactivation of mature functional TGF-β1, prevents skin thickening in Scl GVHD mice, ↓cutaneous CTGF mRNA in vivo

P144 A topically applied TGF-β inhibitor: ↓fibroblast Smad2/3 phosphorylation, ↓CTGF, ↓a-smooth muscle actin (+) myofibroblasts in bleomycin-treated mice

SB-525334 ALK5 inhibitor: ↓Smad2/3 nuclear translocation, ↓CTGF-expressing cells, ↓myofibroblast proliferation, ↓type I collagen. Attenuates lung fibrosis in mice

SIS3 Specific Smad3 inhibitor → attenuates the effects of TGF-β1, ↓collagen type I production and transdifferentiation to myofibroblasts

Camptothecine (CPT) (topotecane/irinotecane)

Inhibits topoisomerase I, a possible direct regulator of collagen type I transcription. Alternatively CPT activates NF-kβ → ↓COL1A2 gene transcription

Paclitaxel At a low dose modulates TGF-β/Smad signaling (↓Smad2 and 3 phosphorylation) → ↓fibrosis. It does not adversely affect angiogenesis. At high doses, it induces SSc-like changes

Chondroitin sulfate ↓Collagen gene transcription in human dermal fibroblasts

CpG oligodeoxynucleotides Stimulation of a Th1 response (↑IFN-γ, ↑IL-12, ↓IL-4), ↓autoantibody production

Köszönöm a figyelmet!