BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Kolestasis

2.1.1 Definisi

Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk ke dalam duodenum

dalam jumlah yang normal. Secara klinis, kolestasis dapat didefinisikan sebagai

akumulasi zat-zat yang diekskresi ke dalam empedu seperti bilirubin, asam

empedu dan kolesterol di dalam darah dan jaringan tubuh. Berdasarkan

rekomendasi North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology

and Nutrition (NASPGHAN), kolestasis apabila kadar bilirubin direk lebih dari 1

mg/dl bila bilirubin total kurang dari 5 mg/dl, sedangkan bila kadar dari bilirubin

total lebih dari 5 mg/dl, kadar bilirubin direk lebih dari 20% dari bilirubin total

(Benchimol dkk., 2009; Bhatita, 2014).

2.1.2 Epidemiologi

Kasus kolestasis yang dijumpai pada masyarakat jika dibandingkan antara

laki-laki dan perempuan, perbandingannya relatif sama. Beberapa penelitian

menunjukan perempuan memiliki peluang yang lebih tinggi dibandingkan laki-

laki, rasio atresia bilier pada bayi perempuan dan bayi laki-laki adalah 2:1

(Benchimol dkk., 2009; Nazer, 2010).

Kolestasis dapat terjadi pada semua orang tanpa dibatasi usia, tetapi bayi-bayi

yang baru lahir masih merupakan golongan usia yang paling sering mengalami

kolestasis. Kejadian kolestasis meningkat pada bayi-bayi dengan usia kehamilan

kurang bulan dan bayi berat lahir rendah, karena berhubungan dengan gangguan

dari fungsi hati. Faktor risiko lain yang berhubungan dengan kolestasis adalah:

bayi-bayi yang mengalami sepsis berulang dan pemberian nutrisi secara parenteral

(Nazer, 2010).

Berdasarkan penelitian yang ada, diperoleh data insiden kolestasis sebagai

berikut: kolestasis + 1:2.500 kelahiran hidup, atresia billier 1:19.065 kelahiran

hidup. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1.

Penelitian yang dilaksanakan di King College Hospital England antara tahun

1970-1990, melaporkan penyebab kolestasis dapat dirinci sebagai berikut: atresia

bilier sebanyak 35%, hepatitis neonatal 30%, defisiensi α-1 antitripsin 17%,

sindroma Alagille 6%, kista duktus koledokus 3% (Benchimol dkk., 2009; Tufano

dkk., 2009)

Penelitian di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo (Surabaya) antara

tahun 1999-2004, dari 19270 penderita rawat inap didapat 96 penderita dengan

neonatal kolestasis. Neonatal hepatitis 68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista

duktus koledukus 5 (5,2%), kista hati 1 (1,04%), dan sindroma inspissated-bile 1

(1,04%) (Arief, 2012).

2.1.3 Klasifikasi

Berdasarkan lokasi anatominya kolestasis dapat dibagi menjadi 2 yaitu:

kolestasis intrahepatik dan kolestasis ekstrahepatik.

a. Kolestasis intrahepatik

Kolestasis intrahepatik bisa juga disebut dengan kolestasis hepatoseluler.

Kolestasis intrahepatik merupakan 68% dari kasus kolestasis. Kolestasis

intrahepatik terjadi karena kelainan pada hepatosit atau elemen duktus biliaris

intrahepatik. Hal ini mengakibatkan terjadinya akumulasi, retensi serta regurgitasi

bahan-bahan yang merupakan komponen empedu seperti bilirubin, asam empedu

serta kolesterol ke dalam plasma, dan selanjutnya pada pemeriksaan

histopatologis akan ditemukan penumpukan empedu di dalam sel hati dan sistem

biliaris di dalam hati (Bisanto, 2011; Ermaya, 2014).

b. Kolestasis ekstrahepatik

Kolestasis ekstrahepatik merupakan 32% dari kasus kolestasis dan sebagian

besar adalah atresia bilier. Kolestasis ekstrahepatik terdapat penyumbatan atau

obstruksi saluran empedu ekstrahepatik. Penyebab utama kolestasis tipe ini adalah

proses imunologis, infeksi virus terutama Cytomegalo virus, Reo virus tipe 3,

asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan genetik. Akibat dari penyebab

tersebut maka akan terbentuk kelainan berupa nekroinflamasi, yang pada akhirnya

menyebabkan kerusakan dan pembuntuan saluran empedu ekstrahepatik (Arief,

2012; Ermaya, 2014).

Atresia bilier merupakan salah satu contoh kolestasis ekstrahepatik dan

merupakan penyebab yang paling sering ditemukan. Deteksi dini kolestasis

ekstrahepatik yang disebabkan oleh atresia bilier merupakan langkah yang sangat

penting, karena metode pengobatan untuk atresia biler adalah dengan pembedahan

hepatik-portoenterostomi yang biasa dikenal dengan nama operasi Kasai, operasi

ini kurang efektif apabila umur pasien sudah lebih dari 2 bulan (Lee dkk., 2010).

2.1.4 Etiologi

Etiologi kolestasis dapat dilihat pada Tabel 2.1

Tabel 2.1 Etiologi kolestasis Kolestasis Ekstrahepatik

Atresia bilier ekstrahepatik

Kista duktus koledokus

Perforasi spontan duktus biliaris komunis

Inspissated bile syndrome

Caroli syndrome

Hepatoseluler

Infeksi

Hepatitis virus

Sifilis

Infeksi TORCH

Varicela

Leptospirosis

Infeksi HIV

Sepsis

Tuberkulosis

Infeksi saluran kemih

Cytomegalo virus (CMV)

Kelainan metabolik

Kelainan metabolisme asam amino (tirosinemia)

Kelainan metabolisme lemak (penyakit Gaucher, penyakit Niemann-Pick, Sindrom Wolman)

Kelainan metabolisme karbohidrat (galaktosemia, intoleransi fruktosa herediter, glycogen

storage disease)

Kelainan metabolisme asam empedu

Kelainan metabolik bilirubin (Dubin-Johnson syndrome, Rotor syndrome)

Kelainan mitokondria

Defisiensi alfa-1 antitripsin

Trisomi 18,21

Kelainan endokrin

Hipotiroid

Hipopituitarisme

Sumber: Walsh dkk., 2009

2.1.5 Patogenesis

Kolestasis intrahepatik diakibat oleh gangguan sintesis dan atau sekresi asam

empedu akibat kelainan sel hati, saluran biliaris intrahepatik serta mekanisme

transportasinya di dalam hati. Patogenesis kolestasis intrahepatik tersebut dapat

dijabarkan lebih lanjut sebagai berikut: (Putra dan Karyana, 2010; Bisanto, 2011)

a. Gangguan transporter (Na+

K+ATP-ase dan Na

+ bile acid co-transporting

protein NCTP)

b. Berkurangnya transport intraseluler yang diakibatkan oleh perubahan

keseimbangan kalsium atau kelainan mikrotubulus akibat toksin atau

pengguanaan obat.

c. Sekresi asam empedu primer yang berkurang atau terbentuknya asam

empedu atipik di kanalikulus yang berpotensi untuk mengakibatkan

kolestasis dan kerusakan sel hati.

d. Meningkatnya permeabilitas jalur paraselular sehingga terjadi regurgitasi

bahan empedu akibat lesi pada tight junction.

e. Gangguan pada saluran biliaris intrahepatik.

2.1.6 Manifestasi klinis

Bayi ikterus sampai usia dua minggu pada umumnya disebabkan oleh

peningkatan bilirubin indirek dan mencapai kadar puncak pada usia 5-7 hari. Bayi

yang mengalami peningkatan kadar biliribin direk akan mengalami ikterus setelah

usia dua minggu. Manifestasi klinis yang dapat dijumpai pada pasien kolestasis

adalah ikterus atau kulit dan mukosa berwarna ikterus yang berlangsung lebih dari

dua minggu, urin berwarna lebih gelap, tinja warnanya lebih pucat atau fluktuatif

sampai berwarna dempul (akholik) (Arief, 2012; Oswari, 2014).

Pemeriksaan fisik pasien kolestasis dapat dijumpai hepatomegali,

splenomegali, gagal tumbuh, dan wajah dismorfik. Tanda lain yang dapat

dijumpai pada pasien dengan kolestasis adalah hipoglikemia yang biasanya

ditemukan pada penyakit metabolik, hipopituitarisme atau kelainan hati yang

berat, perdarahan oleh karena defisiensi vitamin K, hiperkolesterolemia,

xanthelasma, sedangkan kasus asites masih jarang ditemukan (Bisanto, 2011;

Ermaya, 2014).

2.1.7 Diagnosis

Kolestasis dicurigai apabila terdapat warna ikterus pada kulit atau mukosa

yang tidak menghilang setelah minggu ke-3 kehidupan, pada bayi kurang bulan

dan lebih dari dua minggu pada bayi cukup bulan (Girard dan Lacaille, 2008).

Untuk mendiagnosis kolestasis dapat dilakukan beberapa langkah seperti:

2.1.7.1 Anamnesis

Riwayat ikterus lebih dari 14 hari, keluarga pasien yang menderita kolestasis,

lahir prematur atau berat lahir rendah, riwayat kehamilan dengan infeksi TORCH,

hepatitis B, infeksi intrapartum, pemberian nutrisi parenteral, sepsis dan ISK. Bayi

dengan atresia bilier biasanya lahir dengan berat badan yang normal, sedangkan

pada bayi dengan kolestasis intrahepatik lahir dengan berat badan lahir rendah

(Arief, 2012).

2.1.7.2 Pemeriksaan fisik

Ikterus merupakan tanda yang paling sering dijumpai pada pasien dengan

kolestasis, dan merupakan pertanda awal untuk mendiagnosis kolestasis. Pada

umumnya gejala ikterik akan muncul pada pasien apabila kadar bilirubin sekitar 7

mg/dl (Girard dan Lacaille, 2008; Benchimol dkk., 2009).

Pemeriksaan abdomen bisa ditemukan adanya hepatomegali, apabila

didapatkan kosistensi hepar keras, tepi tajam, dan permukaan noduler, hal tersebut

dapat diperkirakan hepar sudah mengalami fibrosis atau sirosis. Hepar yang teraba

pada daerah epigastrium maka dapat dicerminkan sebagai sirosis. Rasa nyeri tekan

pada palpasi merupakan mekanisme peregangan dari kapsula Glissoni yang

disebabkan karena edema. Pasien dengan kolestasis dapat dijumpai juga adanya

splenomegali, perdarahan yang disebabkan oleh defisiensi vitamin K, urin

berwarna gelap seperti teh, tinja warnanya pucat (akholik), sampai bisa

didapatkan pasien dengan gagal tumbuh (Kader dan Balistreri, 2011; Arief, 2012).

2.1.7.3 Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan penunjang sangat penting dilakukan untuk mengetahui tipe

kolestasis. Pada pemeriksaan penunjang terdapat beberapa metode pemeriksaan

yang mencakup: pemeriksaan laboratorium, ultrasonografi, biopsi hati dan

kolangiografi intraoperatif (Benchimol dkk., 2009; Bisanto, 2011; Ermaya, 2014).

A. Pemeriksaan laboratorium

a. Pemeriksaan kadar bilirubin merupakan pemeriksaan laboratorium rutin

yang dilakukan untuk pasien dengan kolestasis, dengan mengetahui hasil

dari komponen bilirubin kita dapat membedakan antara kolestasis dengan

hiperbilirubinemia fisiologis. Dikatakan kolestasis apabila didapatkan

kadar billirubin direk lebih dari 1 mg/dl bila billirubin total kurang dari 5

mg/dl atau kadar billirubun direk lebih dari 20% apabila kadar billirubin

total lebih dari 5 mg/dl.

b. Peningkatan kadar SGOT/SGPT >10 kali dengan peningkatan gamma GT

<5 kali, lebih mengarah ke suatu kelainan hepatoseluler, sedangkan

apabila dari hasil laboratorium didapatkan peningkatan SGOT/SGPT <5

kali dengan peningkatan gamma GT >5 kali, hal ini lebih mengarah

kepada kolestasis ekstrahepatik.

c. Aminotransferase serum meningkat lebih dari 2-4 kali nilai normal, maka

hal ini menunjukkan adanya proses infeksi.

d. Pemeriksaan alkali phosphatase yang biasanya meningkat pada pasien

yang mengalami kolestasis.

e. Serum lipoprotein-X meningkat pada kolestasis yang disebabkan oleh

obstruksi.

f. Peningkatan kolesterol, penurunan kadar albumin, masa protrombin

biasanya normal tetapi mungkin memanjang, yang dapat dikoreksi dengan

vitamin K.

g. Kadar gula darah pasien bisa didapatkan hipoglikemia, untuk mendeteksi

kelainan yang berhubungan dengan metabolik.

h. Pemeriksaan TORCH untuk menelusuri terhadap kemungkinan adanya

infeksi Toksoplasma, Cytomegalo virus, Rubella, dan Herpes.

i. Pemeriksaan FT4 dan TSH.

j. Pemeriksaan biakan bakteri (biakan urin dan darah).

k. Pemeriksaan hepatitis B dan pemeriksaan kadar α-1 antitripsin.

Khusus untuk pemeriksaan tinja biasa disebut dengan pemeriksaan tinja 3

porsi (dilihat tinja akholik pada tiga periode dalam sehari). Kolestasis

ekstrahepatik hampir selalu menyebabkan manifestasi berupa tinja akholik (Girard

dan Lacaille, 2008; Tufano dkk., 2009; Oswari, 2014).

Cara pemeriksaan tinja tiga porsi ini adalah :

a. Porsi I diambil pada pukul 06.00 – 14.00

b. Porsi II diambil pada pukul 14.00 – 22.00

c. Porsi III diambil pada pukul 22.00 – 06.00

Ketiga sampel tinja tersebut dimasukan ke dalam wadah yang berwarna gelap

kemudian setiap harinya dievaluasi apabila sudah terkumpul tiga sampel. Apabila

dalam beberapa hari pemeriksaan didapatkan hasil tinja yang berwarna dempul,

maka kemungkinan besar pasien tersebut mengalami kolestasis ekstrahepatik.

Pada pasien dengan kolestasis intrahepatik biasanya hasil pemeriksaan tinja yang

diperiksa hasilnya normal.

B. Ultrasonografi

Pemeriksaan ultrasonografi (USG) merupakan salah satu teknik pemeriksaan

untuk mendeteksi kolestasis pada pasien. Dengan pemeriksaan USG dapat

diketahui ukuran, keadaan hati, dan kandung empedu. Pemeriksaan ini relatif

murah harganya dengan teknik yang sangat sederhana, serta efektifitasnya

mencapai 80%. Ultrasonografi dapat mendeteksi adanya tanda triangular cord

dibagian atas percabangan vena porta. Ultrasonografi memiliki sensitivitas 85%,

spesifisitas 100%, dan akurasi 95% untuk mendiagnosis atresia bilier

ekstrahepatik (Oswari, 2007; Bisanto, 2011).

Sebelum dilakukan pemeriksaan USG pasien harus dipuasakan minimal

selama 4 jam. Kemudian, setelah pemeriksaan USG yang pertama pasien

diberikan minum dan diperiksa USG kembali. Panjang kandung empedu yang

normal akan tampak ≥1,5 cm, sedangkan pada 60% pasien atresia bilier

ektrahepatik tidak akan tampak (Bisanto, 2011).

Pada pasien dengan kolestasis intrahepatik, pada saat pasien dipuasakan akan

terlihat kandung empedu yang normal dan pada umumnya akan terisi cairan

empedu sehingga mudah terlihat dengan pemeriksaan USG. Setelah pasien

diberikan minum, kandung empedu akan mengalami kontraksi sehingga

ukurannya akan lebih kecil dan tidak terlihat dengan pemeriksaan USG.

Kolestasis ekstrahepatik yang disebabkan oleh atresia bilier terjadi karena adanya

proses obstruksi di hati, sehingga pada saat pasien dipuasakan kandung empedu

tidak dapat dilihat dengan pemeriksaan USG. Keadaan lain yang mengarah

kemungkinan atresia bilier, apabila saat puasa kandung empedu terlihat ukurannya

kecil dan setelah diberikan minum ukurannya tidak terjadi perubahan (Benchimol,

2009; Oswari, 2014).

C. Biopsi hati

Biopsi hati merupakan cara yang paling akurat untuk mendiagnosis bayi

dengan kolestasis. Berdasarkan data-data yang didapatkan dari penelitian

sebelumnya, pasien kolestasis yang disebabkan oleh atresia bilier dapat dideteksi

sekitar 90%-95% dengan biopsi hati. Pada atresia bilier dapat ditemukan

gambaran proliferasi duktus biliaris, bile plug, portal track edema, dan fibrosis.

Sedangkan pada pasien dengan hepatitis neonatal idiopatik dengan metode ini

akan didapatkan gambaran pembengkakan sel difus, transformasi giant cell, dan

nekrosis hepatoseluler fokal (Oswari, 2007).

D. Kolangiografi intraoperatif

Kolangiografi merupakan prosedur yang tidak selalu dikerjakan pada

kolestasis, karena merupakan prosedur yang sulit dan berbahaya, tetapi tingkat

akurasinya sangat tinggi sekitar 98% untuk mendiagnosis atresia bilier.

Pemeriksaan dengan metode kolangiografi intraoperatif sangat tergantung

terhadap hasil histopatologi hati. Apabila dari hasil histopatologi hati mengarah

pada atresia bilier atau hasil yang diperoleh masih belum bisa untuk

menyingkirkan atresia bilier, maka diperlukan tindakan laparatomi eksplorasi.

Pada saat dilakukan laparatomi, pemeriksaan langsung terhadap keadaan kandung

empedu dan sistem bilier sangat diperlukan untuk melihat adanya obstruksi pada

sistem bilier (Oswari, 2007; Bisanto, 2011).

Kolestasis yang disebabkan oleh atresis bilier, kandung empedunya terlihat

kecil dan fibrotik diikuti fibrosis difus sistem bilier ekstrahepatik. Kolangiografi

dilakukan untuk menentukan patensi sistem bilier, sebuah jarum atau kateter

diinsersikan ke kandung empedu, kemudian disuntikan zat kontras sambil diamati

dengan fluoroskopi untuk menentukan luasnya obstruksi dan variasi anatominya.

Variasi anatomi yang umum dipakai adalah menurut Japanese Society Of

Pediatric Surgeon, yang membagi keadaan ini menjadi 3 tipe. Tipe 1 atresia

meliputi terutama duktus biliaris komunis, tipe 2 atresia bilier naik sampai

keduktus hepatikus komunis dan tipe 3 atresia bilier mengenai seluruh sistem

bilier ekstrahepatik (Oswari, 2007).

2.1.8 Penatalaksanaan

Secara garis besar tata laksana pasien dengan kolestasis terbagi menjadi dua

bagian, yaitu:

2.1.8.1 Penatalaksanaan kausal

Terapi spesifik kolestasis sangat tergantung dari penyebabnya. Kolestasis

ekstrahepatik yang disebabkan oleh atresia bilier, tindakan operasi Kasai dan

transpalantasi hati merupakan cara yang efektif untuk tata laksananya. Tindakan

operasi Kasai efektif bila dikerjakan pada umur <6 minggu dengan angka

keberhasilan mencapai 80-90%, apabila dilakukan pada umur 10-12 minggu

angka keberhasilannya hanya sepertiga saja. Tata laksana kolestasis intrahepatik

dengan medikamentosa sesuai dengan penyebab merupakan tata laksana yang

tepat (Benchimol, 2009; Putra dan Karyana, 2010; Bisanto, 2011).

2.1.8.2 Penatalaksanaan suportif

Tata laksana suportif kolestasis bertujuan untuk menunjang pertumbuhan dan

perkembangan seoptimal mungkin. Tata laksana suportif meliputi: (Oswari, 2007;

Putra dan Karyana, 2010, Bisanto, 2011).

A. Medikamentosa

Pemberian medikamentosa pada kolestasis bertujuan untuk meningkatkan

aliran empedu. Medikamentosa yang biasanya diberikan antara lain:

a. Asam ursodeoksikolat

Obat ini umumnya digunakan sebagai agen pilihan pertama pada pruritus

yang disebabkan kolestasis. Disamping itupula obat ini berfungsi sebagai

hepatoprotektor. Dosis yang diberikan adalah: 10–20 mg/kgBB/Hari.

b. Kolestramin

Obat ini dapat digunakan untuk menghilangkan gatal-gatal dan

menghalangi sirkulasi enterohepatik. Dosis: 0,25-0,5 g/kgbb/hari.

B. Nutrisi

Kekurangan energi protein (KEP) sering terjadi sebagai akibat dari kolestasis.

Penurunan eksresi asam empedu menyebabkan gangguan pada lipolisis

intraluminal, solubilisasi dan absorbsi trigliserid rantai panjang. Bayi dengan

kolestasis membutuhkan asupan kalori yang lebih tinggi dibanding bayi normal

untuk mengejar pertumbuhan. Untuk menjaga tumbuh kembang bayi seoptimal

mungkin dengan terapi nutrisi, digunakan formula khusus dengan jumlah kalori

120-150% dari kebutuhan normal serta vitamin, mineral dan trace element:

a. Kebutuhan kalori umumnya dapat mencapai 130-150% kebutuhan bayi

normal sesuai dengan berat badan ideal. Kebutuhan protein 2-3

gr/kgbb/hari.

b. Vitamin yang larut dalam lemak: vitamin A 5000-25000 IU/hari, vitamin

D Calcitriol 0,05-0,2 ug/kgbb/hari, vitamin E 25-50 IU/kgbb/hari, dan

vitamin K 2-5 mg (IM) selama 3 hari berturut-turut apabila pasien dengan

pemanjangan faal hemostasis, pasien tanpa pemanjangan faal hemostasis

berikan vitamin K 2-5 mg (IM) setiap 2-3 minggu.

C. Dukungan psikologis dan edukasi keluarga terutama penderita dengan

kelainan hati yang progresif yang memerlukan transplantasi hati (Oswari,

2007; Putra dan Karyana, 2010; Bisanto, 2011).

2.1.9 Prognosis

Prognosis pasien kolestasis sangat tergantung dari jenis kolestasis. Prediktor

untuk prognosis buruk adalah: ikterus hebat yang berlangsung lebih dari 6 bulan,

tinja dempul, riwayat penyakit dalam keluarga, hepatomegali persisten, dan

terdapatnya inflamasi hebat pada hasil biopsi hati. Pada pasien atresia bilier ada

beberapa faktor yang berpengaruh untuk hasil yang baik, diantaranya: pengalaman

operator, sentral rujukan, luasnya kerusakan hati pada saat operasi dan frekuensi

kolangitis. Pada sindrom hepatitis neonatal akibat infeksi mempunyai prognosis

lebih baik dibandingkan dengan atresia bilier atau sindrom hepatitis neonatal

akibat metabolik maupun genetik. Hal ini dihubungkan dengan tersedianya

antimikroba spesifik. Angka kesembuhan kolestatik intrahepatik akibat infeksi

berkisar 60-80% (Putra dan Karyana, 2010; Bisanto, 2011).

2.2 Infeksi Saluran Kemih

2.2.1 Definisi dan klasifikasi

Infeksi saluran kemih merupakan salah satu penyebab infeksi yang sering

terjadi pada anak-anak dengan demam. Infeksi saluran kemih didefinisikan

dengan adanya pertumbuhan bakteri lebih dari 105 koloni/ml urin (Larcombe,

2010). Infeksi saluran kemih juga didefinisikan sebagai kolonisasi patogen di

sepanjang saluran kemih: ginjal, ureter, kandung kemih, dan uretra. Berdasarkan

sumber infeksinya ISK diklasifikasikan sebagai pielonefritis (ginjal), sistitis

(kandung kemih), dan uretritis (uretra) (Chang dan Shortliffe, 2006).

Infeksi saluran kemih bagian bawah pada anak-anak dapat menyebabkan

morbiditas. Apabila penanganan ISK bawah terlambat, akan terjadi penyebaran

menjadi ISK atas yang dapat menimbulkan kerusakan ginjal dan terjadi penyakit

kronis seperti hipertensi dan insufisiensi ginjal setelah dewasa (Chishti dkk.,

2009; Bay dan Anacleto, 2010; Saadeh dan Matoo, 2011).

Pada anak-anak dapat terjadi infeksi pertama dan infeksi rekuren. Infeksi

rekuren dibedakan menjadi bakteriuria yang belum teratasi, persistensi bakteri,

dan reinfeksi. Bakteriuria yang tidak teratasi dapat disebabkan oleh terapi

antimikroba yang tidak adekuat sehingga terjadi resistensi uropatogen yang tidak

responsif lagi terhadap terapi. Pada kasus dengan persistensi bakteri, nidus infeksi

di saluran kemih tidak tereradikasi karena uropatogen berada di lokasi yang

terlindung dari terapi antimikroba, biasanya pada pasien dengan kelainan anatomi

(infeksi kalkuli urinarius, nekrosis papillus), terdapat korpus alienum (stent

uretra), atau kateterisasi uretra yang tidak steril. Sedangkan reinfeksi ditandai

dengan patogen yang berbeda antara infeksi terdahulu dengan infeksi baru (Chang

dan Shortliffe, 2006).

2.2.2 Epidemiologi

Infeksi saluran kemih yang simtomatis biasanya terjadi pada satu tahun

pertama kehidupan. Dalam 16 tahun usia kehidupan, lebih dari 11,3% anak

perempuan dan 3,6% anak laki-laki akan mengalami ISK, dan sering terjadi

rekurensi infeksi tersebut (Epp dkk., 2010; Larcombe, 2010). Insiden ISK

berdasarkan jenis kelamin dan usia dapat dilihat pada Tabel 2.2.

Tabel 2.2 Insiden ISK berdasarkan umur dan jenis kelamin Umur ( tahun ) Perempuan (%) Laki-laki (%)

<1 0,7 2,7

1-5 0,9 – 1,4 0,1 – 0,2

6-16 0,7 – 2,3 0,04 – 0,2

18-24 10,8 0,83

Sumber: Chang dan Shortliffe, 2006.

2.2.3 Etiologi dan Patogenesis

Infeksi saluran kemih dapat disebabkan oleh koloni di saluran kemih,

disamping itupula ISK juga bisa disebabkan oleh bakteri dari saluran cerna. Pada

neonatus, ISK sekunder oleh grup Streptococcus B lebih sering terjadi

dibandingkan pada kelompok dewasa. Penyebab ISK non-bakteri tersering adalah

Adenovirus (sistitis hemoragika) dan Candida sp (Chang dan Shortliffe, 2006;

Chishti dkk, 2009.). Uropatogen penyebab ISK tercantum pada Tabel 2.3.

Tabel 2.3 Agen penyebab infeksi saluran kemih Organisme Gram Negatif

Escherichia coli Organisme paling sering, penyebab > 80% UTI

pertama.

Spesies Klebsiela Organisme kedua tersering, ditemukan pada bayi

muda. 16% bakteremia pada anak memiliki anomali

saluran kemih yang melandasi.

Spesies Proteus Lebih sering pada laki-laki. Penyebab ISK

nosokomial ketiga.

Spesies Enterobacter Penyebab < 2% ISK. Kebanyakan merupakan

nosokomial

Spesies Pseudomonas Penyebab < 2% ISK. Patogen Gram negative non

enteric paling sering

Organisme Gram Positif

Spesies Enterococcus Jarang pada usia >30 hari. Patogen Gram positif

tersering, > 5% ISK

Staphylococcus koagulase

negative

Jarang pada anak-anak. Bila sangat dicurigai ke arah

ISK, ganti terapi antibiotika atau ulangi biakan urin.

Golongan Staphylococcus

saprophyticus

Jarang pada usia pubertas. >15% penyebab ISK

pada wanita

Staphylococcus aureus Jarang pada usia > 30 hari

Grup Streptococcus B Jarang pada anak-anak Sumber: Chishti dkk, 2009.

Beberapa faktor risiko non-anatomi turut berperan dalam patogenesis

terjadinya ISK seperti: konstipasi, sindroma gangguan fungsi berkemih, dan

paparan terhadap iritan kandung kemih. Faktor risiko lain yang dapat

menyebabkan terjadinya ISK adalah (Chang dan Shortliffe, 2006; Chishti dkk.,

2009):

a. Neonatus dan bayi, disebabkan karena pada bulan-bulan awal

kehidupannya neonatus berisiko tinggi terhadap ISK dan belum

sempurnanya pembentukan sistem imun. Beberapa hasil penelitian

menunjukkan pemberian ASI melindungi dari terjadinya ISK pada tujuh

bulan awal kehidupan.

b. Bayi laki-laki yang tidak disirkumsisi, pada bagian kulup biasanya

didapatkan uropatogen dalam jumlah banyak yang berpotensi untuk naik

ke saluran kemih dan menimbulkan ISK.

c. Kolonisasi dari feses dan perineum, uropatogen tersebut akan naik ke

saluran kemih.

d. Abnormalitas anatomi, biasanya terjadi pada anak <5 tahun, bila tidak

segera dikoreksi akan menjadi sumber rekurensi ISK. Pada kelainan

kongenital akan terjadi pembersihan yang tidak adekuat pada saluran

kemih. Pada anak dengan malformasi saluran kemih, ISK bawah akan

dapat menyebar hingga menjadi ISK atas, biasanya diberikan pengobatan

antimikroba profilaksis jangka panjang, dan berisiko untuk terjadi

resistensi multi obat.

e. Abnormalitas fungsional, ketidakmampuan mengosongkan kandung kemih

menyebabkan retensi urin, stasis urin, dan pembersihan bakteri yang tidak

optimal sehingga terjadi ISK. Kateterisasi rutin untuk mengosongkan

kandung kemih dapat membantu mengatasi, tetapi berisiko terhadap

masuknya bakteri ke saluran kemih.

Anak perempuan berisiko lebih tinggi mengalami ISK dibandingkan anak

laki-laki pada usia kurang dari satu tahun, dikarenakan anatominya. Pada anak

perempuan, periuretra dan area vagina yang lembab memudahkan pertumbuhan

uropatogen. Panjang uretra yang lebih pendek memudahkan terjadinya infeksi

asenden ke saluran kemih. Pada saat uropatogen mencapai kandung kemih,

uropatogen menyebar naik ke ureter kemudian ginjal. Mekanisme yang lain yaitu;

infeksi nosokomial karena instrumentasi, penyebaran secara hematogen pada

infeksi sistemik, imunokompromais, dan penyebaran langsung karena fistula dari

saluran cerna atau vagina (Chang dan Shortliffe, 2006).

2.2.4 Diagnosis

2.2.4.1 Gejala dan Tanda

Demam merupakan gejala yang sering muncul pada anak dengan ISK (Bay

dan Anacleto, 2010). Pada bayi gejala dan tanda cenderung tidak spesifik,

sedangkan pada anak yang lebih besar akan didapat gejala nyeri pada perut atau

pinggang, sering BAK, nyeri BAK, enuresis, dan hematuria. Infeksi yang

disebabkan oleh virus, jamur, dan inflamasi pada genitalia eksterna (vulvitis dan

vaginitis) juga dapat disertai dengan sering BAK dan nyeri BAK. (WHO, 2005).

Pada anak yang dicurigai ISK perlu ditanyakan apakah memiliki riwayat

BAK sedikit-sedikit, pernah ISK sebelumnya, demam yang tidak diketahui

penyebabnya, terdiagnosis ada kelainan ginjal sejak dalam kandungan,

terdiagnosis memiliki kelainan ginjal setelah lahir, adanya riwayat refluks

vesikoureter atau penyakit ginjal di keluarga, konstipasi, gangguan fungsi

berkemih, kandung kemih membesar, ada massa di abdomen, adanya tanda lesi

spinal, adanya gangguan pertumbuhan dan hipertensi (NICE, 2007).

Pada ISK atipik akan didapatkan gejala penyakit berat, BAK sedikit-sedikit,

massa pada perut atau kandung kemih, peningkatan kreatinin, septikemia,

kegagalan terapi dalam 48 jam setelah pemberian antibiotika yang sesuai, dan

adanya infeksi oleh patogen non E. coli. Sedangkan pada ISK rekuren didapatkan

dua kali atau lebih serangan ISK atas; atau satu kali serangan ISK atas ditambah

satu atau lebih serangan ISK bawah; atau tiga kali atau lebih serangan ISK bawah.

Gejala dan tanda ISK pada pasien anak sesuai umur, dapat dilihat pada Tabel 2.4

(NICE, 2007).

Tabel 2.4 Gejala dan tanda pada bayi dan anak dengan ISK Kelompok Umur Gejala dan Tanda

Paling sering Jarang

Bayi ≤ 3 bulan

Demam,

muntah-muntah,

lemas, dan rewel

Sulit makan, gagal

tumbuh

Nyeri perut, ikterik,

hematuria, BAK

tidak tertahan

Bayi dan

anak ≥ 3

bulan

Belum

dapat

berbicara

Demam

Nyeri perut, nyeri

pinggang, muntah-

muntah, sulit makan

Lemas, rewel,

hematuria, BAK tak

tertahan, gagal

tumbuh

Bayi dan anak

≥ 3 bulan

Dapat

berbicara

Sering BAK,

nyeri saat BAK

Gangguan berkemih,

nyeri perut, nyeri

pinggang.

Demam, lemas,

muntah-muntah,

hematuria, urin

keruh

Sumber: NICE, 2007

2.2.4.2 Pemeriksaan penunjang

a. Pemeriksaan laboratorium

Diagnosis ISK ditegakkan berdasarkan adanya piuria dan minimal 50.000

koloni/ml uropatogen tunggal dalam sampel urin (AAP, 2011). Pada bakteriuria

asimtomatis akan didapatkan pertumbuhan organisme tunggal, biasanya >100.000

koloni/ml dari sampel urin anak yang tidak memiliki gejala piuria (Saadeh dan

Matoo, 2011).

Anak dengan bakteriuria asimtomatis tidak perlu diberikan antibiotika. Pada

bayi dan anak dengan gejala khas ISK dilakukan pemeriksaan urin mikroskopis

dan biakan, kemudian diberikan antibiotika. Bila gejalanya tidak khas ISK, namun

anak menunjukkan gejala penyakit berat, urin mikroskopis dan biakan diambil,

dan keadaan penyakitnya segera diatasi. Bila gejalanya tidak khas ISK, namun

menunjukkan gejala penyakit sedang maupun ringan, pemeriksaan urin

mikroskopis dan biakan urin tetap dilakukan, sedangkan pemberian antibiotika

hanya dilakukan bila pemeriksaan mikroskopis positif (Chang dan Shortliffe,

2006; NICE, 2007).

Pemeriksaan urin menggunakan sampel urin yang tidak terkontaminasi. Pada

anak yang lebih besar diambil urin porsi tengah setelah meatus uretra dibersihkan.

Apaila tidak memungkinkan untuk pengambilan urin dengan cara non-invasif,

pemasangan kateter atau dilakukan aspirasi suprapubik dapat dikerjakan. Aspirasi

suprapubik merupakan metode paling baik, yang dapat dilakukan dengan panduan

USG agar diketahui adanya urin di kandung kemih (Epp dkk., 2010). Diagnosis

ISK berdasarkan cara pengumpulan sampel urin, dapat dilihat pada Tabel 2.5

Tabel 2.5 Diagnosis ISK dengan biakan urin

Metode Jumlah koloni (CFU/ml) Kemungkinan infeksi (%)

Aspirasi suprapubik Ada pertumbuhan >99%

Kateterisasi >105

95%

104 - 10

5 Mungkin infeksi

Urin porsi tengah > 104 anak laki-laki Mungkin infeksi

≥ 105 anak perempuan (3 spesimen)

95%

≥ 105 anak perempuan (2 spesimen)

90%

≥ 105 anak perempuan (1 spesimen)

80%

Sumber: Hellerstein, 1982

Pemeriksaan baku emas untuk diagnosis ISK adalah ditemukannya

uropatogen pada biakan urin. Pada biakan urin yang digunakan adalah urin

sebelum diberikan antimikroba. Pemeriksaan biakan urin dilakukan pada bayi dan

anak dengan diagnosis pielonefritis akut/ ISK atas, memiliki gejala penyakit

sedang hingga berat, berusia kurang dari tiga tahun, pada pemeriksaan

mikroskopis urinnya didapatkan nitrit dan leukosit esterase positif, memiliki

riwayat ISK sebelumnya, memiliki infeksi yang tidak membaik setelah diobati,

atau bila gejala klinis dan tes dipstik tidak sesuai. Apabila urin harus dibiakan,

tetapi belum dapat dibiakan dalam 4 jam dari waktu pengumpulan, urin harus

diawetkan dengan asam boraks segera (NICE, 2007).

Biakan urin membutuhkan minimal 24 jam untuk inkubasi, sehingga untuk

memulai terapi empiris lebih sering digunakan pemeriksaan mikroskopis urin.

Pada pemeriksaan mikroskopis akan tampak bakteri hingga 3 x 104, namun tidak

dapat dibedakan antara uropatogen dan bakteri kontaminan (Chang dan Shortliffe,

2006). Spesimen urin harus baru maksimal satu jam setelah BAK, atau disimpan

di lemari pendingin selama 4 jam. Pemeriksaan analisis biokimia yang digunakan

adalah leukosit esterase dan nitrit dengan menggunakan dipstik, dan pada urin

mikroskop diperiksa bakteri dan sel leukosit pada urin. Beberapa bakteri gram

negatif mereduksi nitrat menjadi nitrit, dan leukosit esterase diproduksi oleh

leukosit yang teraktivasi (Epp dkk., 2010). Pengecatan Gram pada sampel urin

untuk melihat adanya bakteri memiliki sensitivitas 91% dan spesifisitas 96%,

namun tetap tidak dapat menggantikan biakan urin. (Saadeh dan Matoo, 2011).

Sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan urinalisis tunggal atau kombinasi dapat

dilihat pada Tabel 2.6

Tabel 2.6 Sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan urinalisis tunggal atau

kombinasi Pemeriksaan Sensitivitas (rentang)% Spesifisitas (rentang),%

Tes leukosit esterase 83 ( 67 – 94 ) 78 (64 – 92)

Tes Nitrit 53 (15 – 82) 98 (90 – 100)

Leukosit esterase dan nitrit + 93 (90 – 100) 72 (58 – 91)

Mikroskopis WBC + 73 (32 – 100) 81 (45 – 98)

Mikroskopis bakteri + 81 (16 – 99 ) 83 (11 – 100)

Leukosit esterase, nitrit,

mikroskopis + 99,8 (99 – 100) 70 (60 – 92)

Sumber: AAP, 2011.

b. Pemeriksaan radiologi

Pemeriksaan ultrasonografi untuk mengidentifikasi kelainan struktur saluran

kemih seperti adanya obstruksi, sebaiknya dikerjakan bila bayi atau anak terkena

ISK akut. Pada bayi <6 bulan untuk mengetahui hasil pengobatan, ultrasonografi

dilakukan dalam enam minggu setelah pengobatan dimulai. Sedangkan untuk bayi

dan anak >6 bulan dengan ISK pertama kali, tidak perlu dilakukan USG rutin.

Infeksi saluran kemih bawah pada anak <6 bulan atau anak yang memiliki riwayat

ISK berulang, disarankan untuk dilakukan USG. Ultrasonografi ginjal dapat

digunakan untuk mendeteksi adanya abses ginjal, hidronefrosis, keainan

kongenital, dan terdeteksi adanya batu (NICE, 2007).

Modalitas utama yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi refluks

vesikoureter adalah voiding cystourethrogram (VCUG), dapat dikerjakan segera

setelah selesai pengobatan selesai ataupun pada pasien asimtomatis.

Dimercaptosuccinic acid (DMSA) sebaiknya dilakukan 4-6 bulan setelah

terjadinya ISK untuk mendeteksi adanya kerusakan parenkim ginjal. Saat ini

sudah ada pemeriksaan Radionuclear cystograph (RNC) untuk mengurangi

paparan radiasi selama anak diikuti keadaan refluks vesikoureternya, atau setelah

keadaan tersebut. Untuk mendiagnosis adanya pielonefritis akut, pemeriksaan

baku emas yang dapat dikerjakan adalah scan ginjal dengan Dimercaptosuccinic

Acid (DMSA) (Saadeh dan Matoo, 2011).

2.2.5 Penatalaksanaan

Bayi berusia <3 bulan dengan kemungkinan ISK diberikan terapi antibiotika

parenteral. Untuk bayi dan anak usia >3 bulan dengan ISK atas, diberikan

antibiotika dengan pola resistensi rendah oral selama 7–10 hari, seperti

sefalosporin atau ko-amoksiklav. Bila tidak dapat menggunakan antibiotika oral,

diberikan antibiotika intravena seperti sefotaksim atau seftriakson selama 2–4 hari

diikuti antibiotika oral hingga total 10 hari. Untuk keadaan ISK asimtomatik pada

bayi dan anak tidak perlu diberikan antibiotika. Pemberian aminoglikosida pada

bayi dan anak disarankan dengan dosis satu kali sehari (NICE, 2006; Saadeh dan

Matoo, 2011). Obat-obat antibiotika parenteral dan oral pada pasien ISK dapat

dilihat pada Tabel 2.7 dan 2.8.

Tabel 2.7 Obat antimikroba parenteral dalam pengobatan ISK Obat Dosis

Ceftriaxone 75 mg/kg/24 jam

Cefotaxime 150 mg/kg/hari, diberikan tiap 6–8 jam

Ceftazidime 100–150 mg/kg, diberikan tiap 8 jam

Gentamicin 7.5 mg/kg /hari, diberikan tiap 8 jam

Tobramycin 5 mg/kg /hari, diberikan tiap 8 jam

Piperacillin 300 mg/kg /hari, diberikan tiap 8 jam

Sumber: AAP, 2011.

Tabel 2.8 Obat antimikroba oral dalam pengobatan ISK Obat Dosis

Amoxicillin-clavulanate 20–40 mg/kg/hari dalam 3 dosis

Trimethoprim-sulfamethoxazole 6–12 mg/kg trimethoprim and 30-60 mg/kg

sulfamethoxazole /hari dalam 2 dosis

Sulfisoxazole 120–150 mg/kg /hari dalam 4 dosis

Cefixime 8 mg/kg dosis tunggal

Cefpodoxime 10 mg/kg /hari dalam 2 dosis

Cefprozil 30 mg/kg /hari dalam 2 dosis

Cefuroxime axetil 20–30 mg/kg/hari dalam 2 dosis

Cephalexin 50–100 mg/kg /hari dalam 4dosis

Sumber: AAP, 2011

Anak dengan ISK disarankan rawat inap bila didapat gejala klinis seperti:

urosepsis, bakteremia pada hasil laboratorium, pasien dengan imunokompromais,

sulit makan, kurang pengawasan bila rawat jalan atau pasien rawat jalan yang

gagal terapi. Pada anak >1 tahun dengan refluks vesikoureter yang disertai ISK

rekuren, kelainan korteks ginjal disarankan untuk diberikan antibiotika profilaksis

jangka panjang. Untuk anak <1 tahun dengan keadaan refluks vesikoureter

setelah ISK atau sedang dalam pemeriksaan refluks vesikoureter kelas III-IV

disarankan untuk diberikan antibiotika profilaksis. Antibiotika profilaksis yang

dapat diberikan adalah trimetoprim-sulfametoxazol, nitrofurantoin, dan

sefalosporin generasi pertama. Amoksisilin dapat diberikan sebagai profilaksis

pada bayi <2 bulan (Saadeh dan Matoo, 2011).

2.3 Hubungan Kolestasis Dengan Infeksi Saluran Kemih

Infeksi saluran kemih merupakan penyakit infeksi yang berhubungan erat

dengan kolestasis intrahepatik. Data yang didapatkan dari Departemen Ilmu

Kesehatan Anak FK UI/RS Cipto Mangunkusumo, infeksi saluran kemih sering

ditemukan pada bayi dengan kolestasis intrahepatik. Pada periode Januari sampai

Desember 2003 tercatat 99 pasien penderita kolestasis, 68 diantaranya dengan

kolestasis intrahepatik. Biakan urin dilakukan pada 34 bayi, dan didapatkan

bakteriuria bermakna pada 24 bayi. (Oswari, 2007)

Pemeriksaan penunjang yang mendukung diagnosis kolestasis intrahepatik

dengan ISK adalah urinalisis dan biakan urin. Pemeriksaan urinalisis meliputi:

leukosituria, nitrit, leukosit esterase, protein dan darah. Urinalisis tidak sensitif

untuk mendiagnosis kolestasis intrahepatik dengan ISK dibandingkan dengan

biakan urin. Leukosituria dapat digunakan sebagai petanda untuk membedakan

ISK dengan bakteriuria asimptomatik, tetapi leukosituria bukanlah petanda yang

sensitif pada bayi. (Oswari, 2007; UKK Nefrologi, 2011)

Kolestasis pada ISK terjadi karena bakteri penyebab ISK dapat mengeluarkan

endotoksin, endotoksin tersebut akan masuk ke dalam sistem sirkulasi darah,

meskipun bakteri yang menginfeksi tidak masuk dalam peredaran darah.

Endotoksin yang dihasilkan tersebut akan merangsang makrofag (sel kupffer)

untuk mensintesis sitokin. Sel kupffer dan sel imunokompeten lainnya dalam hati

mensintesis sitokin intrahepatik seperti: TNF-α, IL-1, IL-6 dan IL-8, sitokin-

sitokin ini akan mengganggu fungsi hepatosit dan menyebabkan kolestasis

(Oswari, 2007).

Sitokin-sitokin proinflamasi, terutama TNF-α dan IL-1 adalah inhibitor yang

dapat menghambat ekspresi gen transporter hepatobilier. Asam empedu dan

bilirubin untuk masuk dari sinusoid ke intrahepatik memerlukan bantuan protein

transporter tertentu, demikian juga untuk ekresi asam empedu dan bilirubin dari

intrahepatik ke kanalikulus biliaris memerlukan protein transporter. Gangguan

pada protein transporter akan mengakibatkan terjadinya gangguan aliran empedu

dan secara klinis dikenal sebagai kolestasis (Oswari, 2007).

Tata laksana kolestasis intrahepatik yang disebabkan oleh ISK, sangat

berhubungan dengan sensitivitas antibiotika pada hasil biakan urin pasien.

Antibiotika empiris yang diberikan untuk penanganan ISK pada pasien, akan

menyebabkan perbaikan kolestasis yang terjadi. (Oswari, 2007; Putra dan

Karyana, 2010).