BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 EPIDEMIOLOGI Sebuah survei pada satu
dekade terakhir yang meliputi semua bayi yang lahir di Amerika
Serikat menemukan bahwa sekitar 3 persen dari semua bayi yang lahir
di Amerika Serikat mengalami malformasi struktural saat lahir.
Sekitar 7 persen dari semua anak usia satu tahun diidentifikasi
mengalami kecacatan dan gangguan perkembangan fisik ataupun fungsi
tubuh. Jumlah ini terus meningkat menjadi 14 persen pada usia 12
tahun saat anak-anak masuk sekolah menengah, dan menjadi 17 persen
sebelum mereka mencapai usia 181. Berkaitan dengan fakta tersebut,
dilakukan penelitian terhadap wanita hamil di Amerika Serikat.
Penelitian Lacroix et al (2000) menyebutkan bahwa wanita hamil
menerima sekitar 13 14 obat-obatan selama kehamilan, termasuk obat
antiemetik, antasida, antihistamin, analgetika, antibiotika,
antihipertensi, hipnotika, dan diuretika2. Penelitian ini juga
menemukan bahwa tidak sedikit wanita yang mengkonsumsi narkoba
selama kehamilan. Penelitian lainnya oleh Piper et al (1987) yang
meliputi 9.000 wanita hamil di Amerika Serikat, menyebutkan bahwa
setiap wanita menerima sekitar 3 resep untuk obat selain vitamin
selama kehamilan1. Tabel 2.1 Agen Teratogenik1 Alkohol ACE
inhibitorsa Aminopterin Androgens A-II antagonistsb Busulfan
Carbamazepine Chlorbiphenyls Cocaine Coumarins Cyclophosphamide
Danazol Diethylstilbestrol (DES) Ethanol Etretinate Isotretinoin
Kanamycin
Leflunomide Lithium Methimazole Methotrexate Misoprostol
Penicillamine Phenytoin Radioactive iodine Streptomycin Tamoxifen
Tetracycline Thalidomide Tretinoin Trimethadione Valproic acid
Warfarin 2
3
a b
Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Angiotensin II
receptor antagonists.
2.2 DIAGNOSIS : EVALUASI TERATOGEN POTENSIAL Cacat lahir pada
bayi pada umumnya disebabkan oleh agen teratogenik. Untuk
mengidentifikasi efek teratogenisitas digunakan dua pendekatan,
mencakup tindak lanjut studi kasus kontrol dan pengawasan
(Mitchell, 2003). Kriteria efek teratogenisitas ditunjukkan pada
tabel 2.1.
4
Tabel 2.2 Kriteria Efek Teratogenisitas 1 1 Deskripsi gejala
klinis secara akurat 2 Bila paparan agen teratogenik jarang maka
kemungkinan terjadinya defek pun kecil. Minimal dilaporkan 3 kasus
apabila terdapat defek yang berat. 3 Terdapat bukti adanya hubungan
antara paparan agen teratogen dengan defek pada janin. 4 Terdapat
bukti adanya paparan agen teratogen pada perkembangan janin
pralahir. 5 Hubungan tersebut harus logis secara biologis. 6 Pada
penelitian epidemiologis, terdapat 2 atau lebih penemuan yang
konsisten : a. Kontrol faktor bias (false positive) b. Jumlah kasus
memadai c. Kasus false positive dan false negative tidak disertakan
d. Studi bersifat prospektif e. Terdapat tiga atau lebih faktor
risiko relatif 7 Sebelumnya dilakukan percobaan efek
teratogenisitas pada binatang, khususnya primata. Modifikasi dari
Shepard (2001), Czeizel dan Rockenbauer (1997), dan Yaffe dan
Briggs (2003) Perhatian Khusus Pada Bayi Cacat Lahir Pemeriksaan
bayi cacat lahir dilakukan oleh ahli genetika atau dismorfologist.
Cacat lahir dapat disebabkan oleh pengaruh genetik dan faktor
lingkungan. Cacat yang sama (identik) namun disebabkan oleh
penyebab berbeda disebut dengan fenokopi. Menentukan penyebab cacat
lahir dengan banyak fenokopi menjadi sulit. Salah satu cara untuk
menentukan penyebab dari cacat lahir yang berat adalah dengan
menemukan minimal tiga kasus yang mendapat paparan teratogen yang
sama. Misalnya, isotretinoin merupakan senyawa retinoid, suatu agen
teratogenik. Tidak sulit untuk mengetahui isotretinoin sebagai agen
teratogenik karena sedikit wanita hamil yang mengkonsumsi
isotretinoin dan bila terjadi cacat lahir maka pada janin dapat
terjadi agenesis auricular. Cacat lahir akibat isotretinoin
merupakan kasus yang langka dan berat3.
5
Kemampuan Agen Teratogenik Melewati Sawar Plasenta Selain harus
mampu melewati sawar plasenta, agen teratogenik juga harus dalam
jumlah yang cukup untuk dapat mempengaruhi perkembangan janin atau
mengubah metabolisme plasenta ibu untuk kemudian berefek tidak
langsung pada janin. Penyebaran melalui plasenta ini amat
bergantung dari karakteristik agen teratogenik tersebut, seperti
kemampuan mengikat protein, ukuran molekul, muatan listrik dan
kelarutan lipid. Selain itu, jaringan plasenta mengandung enzim
sitokrom P450, yang dapat memetabolisasi protein asing. Pada
trimester pertama, plasenta juga memiliki membran yang relatif
tebal yang dapat memperlambat difusi zat (Leppik dan Rask, 1988) 3.
Paparan Agen Teratogenik Harus Terjadi Selama Periode Perkembangan
Kritis Kehamilan terbagi menjadi tiga periode. Paparan agen
teratogenik dalam 8 minggu pertama mengakibatkan embriopati, dan
setelah 8 minggu mengakibatkan fetopati.1. Periode preimplantasi
yaitu 2 minggu pertama, mulai dari proses fertilisasi
hingga implantasi dan disebut sebagai periode all or none. Zigot
mengalami pembelahan menjadi lapisan dalam (inner cell mass) dan
lapisan luar (outer cell mass). Kerusakan atas sebagian besar sel
menyebabkan kematian embrio. Jika hanya sedikit sel yang mengalami
kerusakan maka terjadi kompensasi (Clayton Smith dan Donnai,
1996).2. Periode embrionik, mulai dari minggu kedua hingga
kedelapan setelah
konsepsi. Pada periode ini terjadi organogenesis, sehingga
periode ini merupakan tahapan penting yang bila mengalami gangguan
akan menyebabkan malformasi struktural.3. Periode fetus, mulai
minggu kesembilan terjadi maturasi dan perkembangan
fungsi. Organ-organ tetap rentan terhadap gangguan, misalnya
perubahan aliran
6
darah ke jantung dapat menyebabkan deformitas seperti hipoplasia
jantung kiri atau koartasio aorta (Clark, 1984)4.
Gambar 2.1 Masa Organogenesis pada Periode Embrionik (Sumber :
Hill M., 2006) Harus Terdapat Kaitan Biologis yang Logis Setelah
mempertimbangkan faktor farmakologis dan metabolisme maternal dan
fetal, perlu dipikirkan apakah logis bila agen teratogenik yang
dicurigai menyebabkan cacat lahir? Karena baik cacat lahir maupun
paparan obat atau lingkungan merupakan hal yang umum terjadi,
selalu ada kemungkinan bahwa paparan dan cacat yang muncul bersifat
sementara namun tidak ada kaitan. Misalnya wanita hamil yang sering
khawatir saat mengkonsumsi makanan yang mengandung aspartam.
Senyawa ini dimetabolisasi menjadi asam aspartat, yang tidak
melewati sawar plasenta, menjadi fenilalanin yang dimetabolisasi,
dan menjadi metanol yang dihasilkan dalam jumlah sangat sedikit.
Sehingga dengan
7
kata lain secara biologis, kecil kemungkinannya bahwa aspartam
adalah agen teratogenik1,2. Penemuan Epidemiologis Harus Konsisten
Penemuan berulang atas suatu abnormalitas tertentu dapat dikaitkan
dengan paparan agen teratogenik tertentu pula. Misalnya, bila pada
trimester pertama terjadi paparan dengan obat golongan statin yang
lipofilik rendah kolesterol (Edison dan Muenke, 2004), maka
abnormalitas yang terjadi umumnya berupa retardasi pertumbuhan
janin, kelainan struktural dan perubahan fungsi neurologis (Hanson,
1996)1,3. Evaluasi awal terhadap kecurigaan paparan agen
teratogenik biasanya bersifat retrospektif sehingga hambatan yang
ditemui dapat berupa kesalahan pencatatan atau pelaporan yang tidak
lengkap. Selain itu terdapat faktor lain yang menyulitkan penilaian
seperti perbedaan dosis pemberian, kombinasi obat, dan penyakit
ibu. Cacat lahir juga dipengaruhi oleh faktor herediter dan
lingkungan. Oleh karena banyaknya faktor bias, maka efek
teratogenisitas baru dapat dibuktikan melalui dua atau lebih
penelitian yang memiliki penemuan serupa. Agen Teratogenik yang
Dicurigai Juga Menyebabkan Cacat Pada Hewan Jika suatu agen
teratogenik yang dicurigai ternyata menyebabkan cacat lahir pada
hewan maka pastinya berbahaya untuk manusia (Brent, 2004). Namun
tidak selamanya berbahaya untuk hewan akan berbahaya pula untuk
manusia, contohnya obat Talidomid dan golongan Kortikosteroid.
Talidomid merupakan agen teratogen yang paling poten, namun tidak
segera disadari karena tidak menyebabkan cacat pada tikus (Shepard,
1998). Sebaliknya, golongan kortikosteroid tidak diberikan pada
wanita hamil karena menyebabkan cacat labiopalatochisis pada tikus,
namun ternyata tidak terbukti menyebabkan cacat lahir pada manusia
(Czeizel dan Rockenbauer, 1997)1,4,5. 2.3 KATEGORI EFEK OBAT
TERATOGENIK
8
Efek obat Teratogenik diklasifikasikan menjadi 5 kategori
menurut Badan Pengawasan Obat dan Makanan Amerika Serikat (Food and
Drug Administration), yaitu A, B, C, D, dan X. Kategori ini harus
dicantumkan pada semua obat-obatan4,6. Obat-obatan yang telah
terbukti bersifat teratogenik mayoritas dikategorikan D atau X oleh
FDA. Beberapa obat teratogenik juga tedapat di kategori C. Tiap
obat harus dipertimbangkan seberapa besar keuntungan dari obat
tersebut dan seberapa besar risiko yang ditimbulkan obat pada
janin, bila obat digunakan oleh wanita hamil. Obat digunakan bila
benar-benar diperlukan misalnya kondisi mengancam jiwa atau
penyakit berat. Komite Pengawasan Obat Australia (The Australian
Drug Evaluation Committee ADEC) membagi kategori B pada FDA menjadi
B1, B2, dan B36. Kategori ini sangat menolong konseling pasien.
9
Tabel 2.3 Kategori FDA untuk Wanita Hamil
10
Kategori A
Ringkasan Ringkasan : Risiko obat pada janin tidak terbukti pada
penelitian yang dilakukan pada manusia Penelitian yang memadai dan
terkontrol baik pada wanita hamil gagal menunjukkan adanya risiko
pada janin trimester pertama kehamilan (dan tidak ada bukti nyata
munculnya risiko pada trimester selanjutnya). Label : Penelitian
pada wanita hamil tidak menunjukkan bahwa obat dapat meningkatan
risiko cacat lahir pada janin jika obat diberikan pada trimester
pertama kehamilan (atau kedua, ketiga). Apabila obat ini digunakan
pada masa kehamilan, kemungkinan munculnya bahaya pada janin sangat
kecil. Obat dapat digunakan pada masa kehamilan jika benar
diperlukan karena penelitian tidak dapat membuktikan adanya bahaya
pada janin. Harus memaparkan penelitian pada manusia. Apabila
penelitian pada binatang dapat dilakukan dan gagal menunjukkan
risiko pada janin, penelitian pada binatang dengan dosis sekian
dari dosis pada manusia menunjukkan tidak adanya cacat lahir pada
janin Harus memaparkan hasil penelitian efek obat terhadap
pertumbuhan anak selanjutnya.
11
B
Ringkasan : Risiko obat pada janin tidak terbukti pada
penelitian yang dilakukan pada manusia, namun dapat terlihat adanya
efek samping pada beberapa penelitian yang dilakukan pada binatang.
Penelitian pada binatang gagal memaparkan risiko obat pada janin
dan tidak ada penelitian yang memadai dan terkontrol baik pada
wanita hamil. Label : Penelitian pada binatang dengan dosis sekian
dari dosis pada manusia menunjukkan tidak adanya cacat lahir pada
janin. Namun tidak ada penelitian yang memadai dan terkontrol baik
pada wanita hamil. Obat dapat digunakan pada masa kehamilan hanya
jika diperlukan karena penelitian pada binatang tidak selalu dapat
memprediksikan respon pada manusia Apabila penelitian pada binatang
menunjukkan adanya efek samping (selain penurunan fertilitas),
namun penelitian yang memadai dan terkontrol baik pada wanita hamil
gagal memaparkan risiko obat pada janin trimester pertama kehamilan
(atau kedua, ketiga), Penelitian pada binatang menunjukkan adanya
efek samping pada dosis obat sekian dari dosis obat pada manusia.
Penelitian pada wanita hamil tidak menunjukkan bahwa obat
meningkatkan risiko cacat lahir pada janin bila diberikan pada
trimester pertama kehamilan (atau kedua, ketiga). Obat dapat
digunakan pada masa kehamilan hanya jika diperlukan karena
penelitian pada manusia tidak dapat membuktikan kemungkinan bahaya
obat pada janin. Paparkan juga penelitian pada manusia dan data
efek samping obat pada pertumbuhan anak selanjutnya.
12
C
Ringkasan : Risiko obat pada janin terbukti pada penelitian
terhadap binatang namun tidak terbukti pada penelitian terhadap
manusia, obat dapat digunakan jika keuntungan lebih banyak
dibandingkan risiko pada janin. Penelitian pada binatang
menunjukkan adanya efek samping pada janin, tidak ada penelitian
yang memadai dan terkontrol baik pada manusia, dan keuntungan obat
untuk wanita hamil dapat diterima meskipun terdapat risiko yang
potensial. Label : Obat ini menunjukkan efek teratogenik (atau efek
embriosidal atau efek samping lainnya) pada binatang saat obat
diberikan dengan dosis sekian dari dosis manusia. Tidak ada
penelitian yang memadai dan terkontrol baik pada wanita hamil. Obat
dapat diberikan hanya jika keuntungan dari obat ini sebanding
dengan risiko pada janin. Harus memaparkan penelitian pada
binatang. Apabila tidak ada penelitian pada binatang dan tidak ada
penelitian yang memadai dan terkontrol baik pada manusia, Tidak ada
penelitian pada binatang yang berkaitan dengan obat ini. Tidak
diketahui apakah obat ini dapat menyebabkan cacat janin saat
diberikan atau dapat mempengaruhi diperlukan. Harus dijelaskan efek
samping obat pada pertumbuhan anak selanjutnya. fungsi reproduksi.
Obat diberikan hanya jika
13
D
Ringkasan : Terdapat risiko cacat lahir pada manusia, hanya
digunakan apabila keuntungan obat melebihi risiko pada janin.
Terdapat bukti nyata bahwa obat memiliki risiko terhadap janin
Penelitian pada manusia atau bukti lapangan menunjukkan adanya
risiko obat pada janin, selain daripada keuntungan obat bagi wanita
hamil (misalnya, jika obat diperlukan pada kondisi mengancam jiwa
atau penyakit berat dimana obat lain yang lebih aman tidak
efektif). Label : Lihat bagian Peringatan Obat Bagian Peringatan
Obat, Obat dapat menyebabkan bahaya pada janin jika diberikan pada
wanita hamil. Apabila obat digunakan oleh wanita hamil, pasien
harus waspada terhadap bahaya yang ditimbulkan pada janin.
14
X
Ringkasan : Kontraindikasi, keuntungan pemakaian obat tidak
melebihi risiko yang ditimbulkan pada janin. Penelitian pada
binatang atau manusia telah menunjukkan adanya bahaya cacat lahir
pada janin atau bukti lapangan menunjukkan adanya risiko pada
janin. Risiko penggunaan obat ini pada wanita hamil jauh melebihi
keuntungan penggunaan obat (misalnya tersedia obat lain yang lebih
aman). Label : Lihat bagian Kontraindikasi Bagian Kontraindikasi,
Obat dapat menyebabkan
bahaya pada janin bila diberikan pada wanita hamil. Obat
dikontraindikasikan bagi wanita hamil. Apabila obat digunakan oleh
wanita hamil, pasien harus waspada terdapat bahaya potensial pada
janin. (Sumber : Center for Devices and Radiological Health, FDA,
2007) Tabel 2.4 Subkategori B1, B2, dan B3 oleh ADEC untuk wanita
hamil Subkategori Definisi B1 Obat digunakan oleh wanita hamil
dalam jumlah terbatas tidak menyebabkan cacat lahir atau bahaya
lainnya bagi janin Penelitian pada binatang tidak menunjukkan bukti
adanya bahaya pada janin. B2 Obat digunakan oleh wanita hamil dalam
jumlah terbatas tidak menyebabkan cacat lahir atau bahaya lainnya
bagi janin Penelitian pada binatang kurang memadai, namun data yang
ada menunjukkan bukti tidak adanya bahaya obat pada janin. B3 Obat
digunakan oleh wanita hamil dalam jumlah terbatas tidak menyebabkan
cacat lahir atau bahaya lainnya bagi janin
15
Penelitian pada binatang menunjukkan bukti adanya kemungkinan
bahaya obat pada janin, namun masih belum dapat dipastikan pada
manusia.
(Sumber : Therapeutic Goods Administration, ADEC, 1999)
2.4 AGEN TERATOGENIK YANG DIPAKAI PADA MASA KEHAMILAN
Obat-obatan yang berpotensi teratogenik meliputi obat yang biasa
dikonsumsi wanita hamil, antara lain antiemetik, antibiotika,
analgetika, dan hormonal. Obat lainnya ditujukan untuk mengobati
penyakit yang sudah ada sebelum hamil, misalnya epilepsi, asma,
hipertensi, atau keganasan. Ansiolitika yang sudah tidak dikonsumsi
lagi, yaitu Thalidomida jelas mengakibatkan cacat kongenital.
Pemberian obat-obat pada wanita hamil sebaiknya dipilih yang
relatif aman dan memiliki potensi teratogenik yang rendah. 2.4.1
Alkohol Etil alkohol merupakan salah satu agen teratogenik terkuat.
Sebanyak 70 % penduduk Amerika meminum alkohol setiap harinya dalam
jumlah bervariasi dan sebanyak 12,8 % wanita hamil meminum alkohol
setiap harinya dalam jumlah bervariasi (Sidhu dan Floyd, 2002).
Efek penyalahgunaan alkohol pada masa kehamilan dikenal dengan
Sindrom alkohol janin1,8,9. Menurut data Birth Defects Monitoring
Program, insiden sindrom alkohol janin meningkat dari 1 per 10.000
kelahiran pada tahun 1979 menjadi lebih dari 6 per 10.000 kelahiran
pada tahun 1993 (Centers for Disease Control and Prevention,
1995)10. Sindrom alkohol janin menjadi salah satu penyebab
tersering keterbelakangan mental di Amerika Serikat (Hanson, 1996).
Sayangnya Sindrom alkohol janin tidak terdeteksi sebelum lahir,
oleh karena itu diperlukan pembatasan alkohol selama masa
kehamilan.
16
Dasar patofisiologi cacat janin akibat paparan alkohol adalah
rusaknya sel tubuh janin akibat zat metabolit alkohol yang bersifat
toksik. Kerusakan pada sel otak dapat menyebabkan berkurangnya
jumlah sel neuron, dislokasi sel neuron (akibat interupsi migrasi
sel neuron pada masa fetal), dan malformasi dari otak11.
Karakteristik klinis Gambaran klinis Sindrom alkohol janin
tergantung dari waktu pemaparan alkohol. Bila pemaparan alkohol
terjadi pada masa fertilisasi dan implantasi, yaitu dalam waktu 7
hari maka zigot akan mati atau bertahan, tidak ada efek residual.
Bila pemaparan alkohol terjadi pada masa embrionik, yaitu hari ke-7
sampai minggu ke-8 maka :-
Pemaparan alkohol pada hari ke-7 sampai 8 menyebabkan kelainan
kraniofasial yaitu mikrognatia, low-set ear, philtrum memendek,
labiopalatochisis, dan mikrosefal.
-
Pemaparan alkohol pada hari ke-9 sampai 10 menyebabkan cacat
saluran urogenital dan ekstremitas. Pemaparan alkohol pada minggu
ke-4 sampai 8 menyebabkan kerusakan organ spesifik.
Bila pemaparan alkohol terjadi pada masa fetal, yaitu minggu
ke-9 sampai 40 maka terjadi kerusakan organ yang berat, misalnya
penyakit jantung bawaan dan sistem neurologis. Kerusakan pada
sistem neurologis menyebabkan retardasi mental dan gangguan
kognitif11. Tabel 2.5 Sindrom Alkohol Janin
17
Gangguan Perilaku Cacat otak Cacat jantung Cacat tulang belakang
Kelainan Tidak adanya atau hipoplasia dari philtrum kraniofasial
Macroceilia Jembatan hidung merata Hipoplasia vermilion labium
superior Micrognathia microphthalmia Hidung memendek Jaringan
palpebra memendek
(Sumber : Brock University, 2006 ; Rauch D., 2006)
Pengaruh Dosis Alkohol terhadap Efek Teratogenisitas Ambang
batas dosis yang aman untuk konsumsi alkohol selama kehamilan belum
pernah ditetapkan. Namun konsumsi alkohol secara kronis dan dalam
jumlah besar memiliki risiko lebih tinggi memiliki anak dengan
Sindrom alkohol janin. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa
konsumsi 4-6 gelas alkohol per hari sudah dapat menyebabkan cacat
janin. Risiko lebih tinggi yaitu sekitar 30-50 % terjadi pada
wanita yang mengkonsumsi minimal 8 gelas alkohol per hari (Jacobson
et al, 1993)1,9. Selain Sindrom alkohol janin, konsumsi alkohol
pada masa kehamilan juga berisiko menimbulkan komplikasi perdarahan
intraventrikular dan kerusakan substansia alba pada neonatus
prematur (Holzman et al, 1995)1,10. Neonatus dengan riwayat ibu
mengkonsumsi alkohol mayoritas mengalami kegagalan pertumbuhan
18
(American College of Obstetricians dan Gynecologist, 2000). Usia
ibu juga turut mempengaruhi risiko cacat janin, bahkan Jacobson et
al (1998) menambahkan usia berhubungan dengan ratio lemak tubuh
terhadap cairan tubuh dan kecepatan metabolisme alkohol1. Pada
penelitian prospektif atas 60 janin yang terpapar alkohol dalam
jumlah besar, Autti Ramo et al (1992) menemukan tidak ada kelainan
metal pada anak bila paparan alkohol terjadi pada trimester
pertama, meskipun dikonsumsi dalam jumlah besar8. Bagaimanapun,
konsumsi alkohol pada masa kehamilan tetap tidak dianjurkan.
Tingkat risiko cacat lahir secara umum tergantung dari variasi
ambang batas alkohol terendah, usia ibu, obat lain yang dikonsumsi,
paparan agen teratogenik lain, dan komplikasi kehamilan. 2.4.2
Tembakau Asap rokok mengandung sejumlah besar agen teratogenik
potensial, termasuk nikotin, kotinin, sianida, tiosianat, karbon
monoksida, kadmium, dan hidrokarbon lainnya. Selain bersifat
fetotoksik, substansi-substansi ini juga mengandung efek vasoaktif
atau mereduksi kadar oksigen. Terdapat hubungan antara dosis
merokok dengan tingkat risiko cacat lahir. Neonatus dari ibu yang
merokok memiliki berat badan lahir 200 gram lebih rendah
dibandingkan neonatus yang lahir dari ibu yang tidak merokok
(DSouza et al, 1981). Merokok dapat meningkatkan risiko bayi dengan
berat badan lahir rendah dan meningkatkan risiko
kecil-untuk-masa-kehamilan sebanyak 2,5 kali (Werler, 1997)1,5.
Wanita yang berhenti merokok lebih awal saat hamil dapat memiliki
anak dengan berat lahir cukup (Cliver et al, 1995). Merokok juga
dapat meningkatkan insidensi subfertilitas, abortus spontan,
plasenta previa, dan kelahiran prematur3,12. Bukan hal aneh bila
sifat-sifat vasoaktif tembakau dapat menyebabkan cacat lahir yang
berhubungan dengan gangguan vaskular. Merokok minimal 20 rokok
sehari ditambah dengan penggunaan obat vasokonstriktor seperti
amfetamin dan dekongestan dapat meningkatkan risiko gastroschisis
dan atresia usus sebanyak 4 kali (Werler et al, 2003)1,2.
Patogenesis dari gastroschisis adalah kerusakan vaskular
19
karena involusi dini vena umbilicalis, atau oklusi arteri
omphalomesenterica. Akibat proses iskemik ini terjadi defek fusi
dinding abdomen sehingga dapat menyebabkan gastroschisis12.
Gambar 2.3 Gastroschisis (Sumber : Wikispaces, 2009) Selain
berat badan lahir rendah dan gangguan vaskular, merokok juga dapat
meningkatkan risiko labiopalatochisis sebanyak 2 kali, terutama
pada individu yang memang memiliki kelainan genetik (Shaw et al,
1996) dan meningkatkan risiko labiochisis dan palatochisis sebanyak
4-7 kali bila ditemukan sebagai kelainan tunggal (Hwang et al, 1995
; Shaw et al, 1996). Penelitian National Vital Statistics System
Natality pada lebih dari 6 juta kelahiran hidup di Amerika Serikat
menemukan hubungan antara ibu yang merokok dengan insidensi
hidrosefal, mikrosefal, omphalokel, gastroschisis, labiochisis,
palatochisis, dan abnormalitas lengan (amelia) (Honein et al,
2001)1,2,13. Dasar embryogenesis labiochisis, labiopalatochisis,
dan palatochisis berbeda tergantung dari waktu intervensi agen
teratogenik pada perkembangan janin. Pada morfogenesis wajah, sel
bakal saraf bermigrasi ke area wajah dan membentuk tulang, jaringan
ikat, endotel vaskuler, dan otot. Bibir atas dibentuk oleh
prosesus
20
maksilaris dan medial nasal. Kegagalan penyatuan medial nasal
dan prosesus maksilaris pada minggu ke-5 baik satu atau kedua sisi
menghasilkan celah pada bibir (labiochisis). Celah dapat terjadi
hanya pada bibir atas atau lebih dalam hingga palatum primer.
Sementara celah pada palatum terjadi akibat kegagalan penyatuan
palatum sekunder, atau ruptur lempeng setelah terjadi penyatuan.
Palatum sekunder berasal dari prosesus palatum kiri dan kanan.
Proses penyatuan ini terjadi pada minggu ke-8 hingga minggu ke-12.
Penyatuan lempeng palatum, baik lapisan epitel maupun mesenkim
memerlukan bantuan sinyal molekul, salah satu yang terpenting
adalah Transforming Growth Factor- 3 (TGF- 3). Kerusakan gen TGF- 3
oleh zat aktif tembakau yang bersifat toksik dapat menyebabkan
proliferasi sel epitel dan mesenkim terganggu dan meningkatkan
apoptosis sel epitel. Akibatnya kedua lempeng gagal bersatu dan
menimbulkan celah di pertengahan palatum13.
Gambar 2.4 Embryogenesis : Palatum Primer dan Palatum Sekunder
(Sumber : OBFocus, 2011)
21
Gambar 2.5 Labiochisis dan Palatochisis (Sumber : Alliance for
Smile, 2011) 2.4.3 Analgetika Salisilat dan Acetaminofen Hampir
setengah dari wanita hamil menggunakan salisilat dan
asetaminofen. Ada beberapa bukti bahwa kasus aborsi spontan awal
meningkat pada penggunaan analgetika ini (Nielsen et al, 2001).
Terdapat dua studi kasus kontrol yang telah melaporkan hubungan
antara penggunaan salisilat pada trimester pertama janin dengan
terjadinya gastroschisis, namun sebagian besar peneliti tidak
menemukan hubungan analgetika ini dengan anomali janin (Clasp
Collaborative Group, 1994; Martinez-Frias et al, 1997). Karena
aspirin adalah inhibitor prostaglandin yang potensial, secara
teoritis ada kekhawatiran bahwa paparan aspirin pada janin dapat
menyebabkan penutupan prematur ductus arteriosus. Meskipun demikian
belum ada pelaporan kasus ini. DiSessa et al (1994) melakukan
pemeriksaan echocardiography pada 63 janin berusia 15-40 minggu
yang terpapar aspirin hingga 60 mg setiap hari untuk
22
mencegah preeklamsia. Mereka secara konsisten menemukan
kecepatan aliran duktus dan cardiac output yang normal.
Acetaminophen juga tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko
anomali (Pastore et al, 1999; Thulstrup et al, 1999). Obat
Antiinflamasi Nonsteroid lainnya (AINS) Berbagai AINS memiliki efek
analgetika dan yang paling sering digunakan adalah ibuprofen,
naproxen, dan ketoprofen. Indometasin telah digunakan sebagai agen
tokolitik. Hal ini disebabkan Indometasin dapat mencegah produksi
prostaglandin, sementara prostaglandin berefek ganda yaitu agen
inhibisi kontraksi myometrium dan agen penguat kontraksi myometrium
pada akhir kehamilan. Pemberian Indometasin pada akhir kehamilan
dapat mencegah kontraksi myometrium14. Kontraksi myometrium sendiri
sebenarnya dipengaruhi oleh keseimbangan agen penghambat kontraksi
(progesterone, prostaglandin I2 (PgI2), relaxin, peptida
parathyroid, dan nitrid oksida (NO)) serta agen penguat kontraksi
(estrogen, oksitosin, dan prostaglandin di akhir kehamilan).
Indometasin dianggap tidak memiliki efek teratogenik tetapi
sebagian besar dapat menyebabkan efek samping yang reversibel pada
janin bila digunakan jangka pendek pada trimester ketiga (Parilla,
2004)1,5. Berbeda dengan salisilat, indometasin dapat mengakibatkan
penyempitan duktus arteriosus janin dan hipertensi pulmonal pada
neonatus (Marpeau et al, 1994; Rasanen dan Jouppila, 1995)1,2,5.
Hal ini disebabkan Indometasin menghambat produksi prostaglandin,
sedangkan prostaglandin sendiri berfungsi menjaga duktus arteriosus
tetap terbuka. Pemberian Indometasin pada kehamilan dapat
menyebabkan penutupan dini duktus arteriosus, padahal duktus
arteriosus berfungsi menyeimbangkan aliran darah pulmonal yang pada
masa janin masih terdapat resistensi pulmonal14. Indometasin juga
menyebabkan urin janin dan volume cairan amnion berkurang setelah
penggunaan jangka panjang. Hal ini disebabkan Indometasin
menghambat produksi prostaglandin I2 (PgI2 / prostasiklin) yang
berfungsi sebagai vasodilator. Pemberian Indometasin akan
menyebabkan efek sebaliknya dari
23
prostasiklin, yaitu menyebabkan vasokonstriksi (van der Heijden
et al, 1994; Walker et al, 1994)1,14. Untuk alasan ini, maka
indometasin digunakan untuk mengobati Hidroamnion. Kebanyakan
penelitian menyebutkan bahwa efek ini bersifat reversibel jika obat
dihentikan setelah 34 minggu (Niebyl, 1991). Laporan kasus terkait
indometasin juga dapat menyebabkan perdarahan intraventricular,
bronkopulmonalis displasia, dan necrotizing enterocolitis. Belum
ada penelitian yang menganjurkan terapi surfaktan setelah neonatus
(Gardner et al, 1996)1,2.
Gambar 2.6 Metabolisme Prostaglandin Thromboxan (TXA2) : agonis
platelet poten dan vasokonstriktor, inhibisi selektif dengan
aspirin dosis rendah (
