Corso ECM

Attualità e Prospettive in Immuno -oncologia

BASI BIOLOGICHEDELLA IMMUNOTERAPIA DEI TUMORI

Matteo BelloneI.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele

Milano

4 Novembre 2016Istituto Superiore di Sanità

Evolution of cancer therapy

One size fits allOne size fits all

PathologyPathology

Chemo/RadioChemo/Radio

Precision medicinePrecision medicine

GeneticsGenetics

Targeted therapyTargeted therapy

Modulating therapyModulating therapy

MicroenvironmentMicroenvironment

ImmunotherapyImmunotherapy

Combined therapiesCombined therapies

XX Century XXI Century

Il sistema immunitario

controlla

l’origine e lo sviluppo

di una neoplasia?

1893 - WB Coley - Pz. trattati con estratti batterici

1863 - R Virchow - Macrofagi infiltranti il tumore

Infiammazione cronica e cancro

Donald F, 75 years oldbone sarcoma on the right arm at the age of 13

“In my former paper I referred briefly to the different theories offered in explanation of this benign action, and even then I was inclined to believe it due to “antagonistic bacterial action”, the neoplasm being regarded as dependent upon some unknown micro-organism.Since that time the evidence in favor of the micro-parasitic origin of cancer has been steadily and rapidly accumulating until at the present moment it rests little short of absolute demonstration”.

1957 - F Macfarlane Burnet - Teoria della sorveglianza immunologica

1960

1909 - P Herlich - Controllo del sistema immunitario sulla crescita neoplastica

1908

“In large, long-lived animals, like most of the warm-blooded vertebrates, inheritable genetic changes must be common in somatic cells and a proportion of these changes will represent a step toward malignancy. It is an evolutionary necessity that there should be some mechanism for eliminating or inactivating such potentially dangerous mutant cells and it is postulated that this mechanism is of immunological character”.

Finn NEJM 2008

Le cellule tumorali esprimono antigeniLe cellule tumorali esprimono antigeni

Come si attiva spontaneamente

una risposta immunitaria

contro i tumori?

Chen & Mellman Immunity 2013

The Cancer-immunity cycle

Quali sono nell’uomo le evidenze a

favore dell’immunosorveglianza

contro i tumori?

La sindrome neurologica paraneoplasticaè una patologia autoimmune

La sindrome neurologica paraneoplasticasi manifesta in pazienti affetti da neoplasiae può precedere la diagnosi di neoplasia

La sindrome neurologica paraneoplasticaè scatenata da una risposta anticorpale ad antigeni neuronali che sono espressi anche dalle cellule tumorali

Darnell RB New Eng J Med 2003

Sindrome neurologica paraneoplasticaSindrome neurologica paraneoplastica

RPC1: RNA polymerase III subunitPOLR3A: polymerase III polypeptide A

Sclerosi sistemica e cancroSclerosi sistemica e cancro

Altre evidenze a favore della immunosorveglianzaAltre evidenze a favore della immunosorveglianza

• Pazienti sottoposti ad immunosoppressione farmacologica dopo

trapianto d’organo hanno una maggiore suscettibilità a sviluppare

tumori solidi (Birkeland, Storm et al. 1995; Penn 1995).

• Pazienti sottoposti ad immunosoppressione farmacologica dopo

trapianto d’organo possono sviluppare tumore già presente

nell’organo trapiantato (Shell 2001; MacKie, Reid et al. 2003).

• Pazienti oncologici possono presentare una risposta immunitaria

specifica per il tumore (Boon, Coulie et al. 2006), sia prima sia dopo

vaccinazione antitumorale (Germeau, Ma et al. 2005).

• Esiste per alcune neoplasie una correlazione diretta tra l’infiltrato

immunitario nel tumore e la sopravvivenza del paziente (Naito, Saito

et al. 1998; Schumacher, Haensch et al. 2001; Pages, Berger et al. 2005;

Galon et al. 2006).

Galon, J. et al. Cancer Res 2007

La reazione immunitaria locale ha un valore prognostico superiore ed indipendente dal TNM e correla con la sopravvivenza a prescindere dall’estensione tumorale

CT: center of the tumor ; IM: invasive margin

Type, Density, and Location of Immune Cells Within Human Colorectal Tumors Predict Clinical Outcome – Galon J et al. Science 2006

Tumor histopathology

Tumor infiltrating immune cells

IMMUNOSCORE

The ImmunoscoreThe Immunoscore

L’attività citolitica del sistema immunitario varia nei diversi tumoriL’attività citolitica del sistema immunitario varia nei diversi tumori

The Cancer Genome Atlas (TCGA)that include genome-wide DNA sequencing, RNA sequencingand copy number profiles

L’attività citolitica correla con la frequenza di mutazioni antigenicheL’attività citolitica correla con la frequenza di mutazioni antigeniche

The Cancer Genome Atlas (TCGA)that include genome-wide DNA sequencing, RNA sequencingand copy number profiles

Come è possibile dimostrare

l’esistenza

dell’immunosorveglianza

contro i tumori?

Tumor cell lines 3-Methylcholanthrene

“Cancer immunoediting is a process consisting of three phases:• Elimination (i.e., cancer Immunosurveillance)• Equilibrium• Escape”

2001- R.D. Schreiber

Dall’immunosorveglianzaall’immunoediting

Swann JCI 07

Il microambiente tumorale è immunosoppressivo

Mittal et al. 2014

Tumori caldi e tumori freddiTumori caldi e tumori freddi

Inflammed tumorInflammed tumor Non-inflammed tumorNon-inflammed tumor

Come si può manipolare

la risposta immunitaria

contro i tumori?

Stimulatory and inhibitory factors in the cancer-immunity cycle

Chen & Mellman Immunity 2013

Modified from Chen & Mellman Immunity 2013

Therapies that might affect the cancer-immunity cycle

NGR-TNF

Open studies