Kocaeli Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Yenidoğan Yoğun Bakım BirimiOlgu Sunumu

5 Şubat 2013

Uzm. Dr. İlkay ErDoç. Dr. Ayla Günlemez

BEBEK A., 1 haftalık, E• Şikayet: Emmeme, ağlamama hareketlerinde azalma • Hikaye: 35 y anne, G6D2P4Y3 2850 gr, 38+3 GH, C/S, özel hst 2 gün önce, dış merkez özel hst FM: Dehidrate, ikterik, bradikardik, hipoaktif Lab: Na:117 mEq/l K+:11 mEq/l Cl:95

Cr:0,82

Tedavi: SF yükleme, hidrasyon, ventolin nebül, IV Ca glukonat, insülin+glukozlu mayi,

NaHCO3 İzlemde hipoglisemisi ve hipotansiyonu yok

K+ devam etmesi üzerine hastanemize sevk

• Prenatal: Aylık takipli, USG N• Soygeçmiş: Anne 35 Y, ss, 0 Rh(-) Baba 36 Y, ss, 0 Rh (+) Hastamız 0 Rh (-) DC (-) Aynı köyden

G1- G2: Düşük G3: Kız, 1 haftalıkken emmeme, ishal ZKKD

hst K yüksek, Tuz eksikliği Ailenin adını hatırlayamadığı bir

hormonu yüksek 29 günlükken eks G4: 8 Y, E, ss G5: 4 Y, E, ss G6: Hastamız

• Fizik Muayene– GD: Orta, bilinç açık, aktivitesi azalmış – VA:2420 gr (%15 kayıp)– SS:48/dk TA:86/52(64)– Turgor tonus azalmış, mukoza kuru– İkterik, boyun altı ve kollarda milia– KVS: Ritmik, S1+ S2+ Üfürüm yok – SS: N GIS: Organomegali yok– GÜS: Haricen E, penis boyu 3 cm, Hiperpigmentasyon yok, Testisler scrotumda.

LABORATUVAR• KG: ph: 7,35 HCO3:18,8 PCO2:35 Na:122 K:6,4• KŞ:130(stik)• Yatışın 2. saatinde hiperpotasemiye bağlı

kardiyak arrest ve resüsitasyon gereksinimi KG: ph: 7,o8 HCO3:12 PCO2:50,4 Na:120 K:9,2• EKG: Ciddi hiperpotasemi bulguları • Biyokimya Na:120 K:10↑ Cl:96 Cr: 0,71 • İdrar Na:104 K:5,1 • Abdomen USG: N• Hormonlar

ÖN TANINIZ NEDİR?

PATOLOJİK BULGULAR• Emmeme, hareketlerde azalma• Aritmi• Dehidratasyon• Benzer şikayetlerle kardeş

ölüm öyküsü• Ağır hiperpotasemi • Ağır hiponatremi• Metabolik asidoz• İdrar Na’u yüksek (TA ve BFT normal )

ACİL TEDAVİ• Hiperpotasemi Tedavisi:

– İnsülin+glikozlu mayi– NaHCO3, Ca glukonat – Ventolin nebül – Periton diyaliz hazırlığı- SF yükleme (Ca polistren sulfanat)

• 200-300 cc/kg/gün • Na: SF→50 mEq/kg/g , NaHCO3 (6-

8↑)• Akut adrenal kriz tedavisi

Hiperkalemi; serum K+ düzeyinin >6,5 mEq/l

• Yanlış pozitiflik: Kan alım tekniğindeki hatalar (Hemoliz, pıhtı, heparinize umblikal kateterden kan alımı)

• Artmış potasyum alımı

• Azalmış potasyum atılımı

• Potasyumun hücre içinden hücre dışı alana kayması

• İntrakranial kanama

• Hemoliz• Perinatal asfiksi• Asidoz• Glukoz intoleransı• Böbrek yetmezliği• Ekimoz, hematom

HİPERKALEMİ TEDAVİSİ• Varsa K artıran ilaçları kesmek (indometazin, ACE inhibitörleri, K tutucu diüretikler ) • K+ un hücre içine geçişini sağlamak

– Glukoz- insülin– Salbutamol– Bikarbonat– Yıkanmış eritrositle kan değişimi

• K+ atılımını sağlamak– Hipovolemi varsa bunu düzelterek tübüllerden K atılımını

↑– Sodyum/Kalsiyum polistren sulfanat– Yıkanmış eritrositle kan değişimi– Oligüri ve böbrek yetmezlik durumunda renal replasman

ted– Hayatı tehdit eden kardiyak sorunlarda periton diyalizi

• K+ un aritmojenik etkisini azaltmak– Ca glukonat

Renal tuz kaybettiren nedenler

Türkiye klinkleri Journal of Pediatric Science 2008;4:90-105

Yenidoğan döneminde tuz kaybı• Öncelikle KAH düşünülmelidir.

• Bebeklerdeki cinsiyet farklılaşma sorunu çarpıcı• Adrenal yetmezlik; hayatı tehdit eden ciddi ve acil

tablo• Tuz kaybettiren KAH türleri

– 21 hidroksilaz eks (en sık)– 3 ß hidroksi steroid dehidrojenaz eks– 20-22 desmolaz eks– Geçici olarak 11 ß hidroksilaz ve 17 α hidroksilaz eks

• Tuz kaybettiren tipte aldosteron ↓, 11- DOC ↓, plazma renin aktivitesi ↑

Hastamızda genital muayenenin normal olması, hiperpigmentasyonun ve

hipogliseminin olmaması KAH’tanısında uzaklaştırmakla birlikte

Hayatı tehdit edici bulgular nedeniyle hormonal tetkikler alınarak sonuçlar

çıkana kadar adrenal kriz tedavi protokolü başlandı

• Kardeş epikrizi: 7 günlükken emmeme, ishal FM: GD kötü, şok tablosu, GÜS N Na:116 K:10,7 Cl:92 Cr:1,41 Ph:6,76 HCO3:7,3 PCO2:52 Renal USG:N Periton diyalizi Met Hst? Hormon: 17 OH P: 7 ng/ml Aldosteron >10000 pg/ml Renin > 50,00 ng/ml/sa

HASTAMIZIN;• Kortizol: 28,76 μgr/dl ACTH:12 pg/ml T. Testosteron: 72 ng/dl DHEA-SO4: 256

microgr/dl

• ALDOSTERON: >2500 pg/ml (dilüsyonlu) (50-1750)

Renin: 37 ng/ml/sa (2-35)

• Şikayet Emmeme, tartı kaybı • FM Dehidratasyon, GÜS muayenesi N• Öykü Kardeş ölüm öyküsü• Laboratuvar Hiponatremi, Hiperkalemi,

Asidoz İdrarda Na atılımı↑,

TTKG↓ Renal USG N• İleri tetkik ACTH-Kortizol N Aldosteron- Renin ↑

Tanımız;

Pseudohipoaldesteronizm Tip 1 PHA 1 (OR, sistemik)

ALDOSTERON

• Adrenal korteks zona glomerulozada sentezlenen steroid yapılı bir hormon, mineralokortikoid

• Sentezinde başlıca 4 enzim

• Renal distal tubüller, distal kolon, tükrük bezleri, ter bezlerinde sodyum düzeyinin korunmasında kritik role sahip

• Hedef organlarda mineralokortikoid reseptörü (MR) aracılığıyla spesifik amilorid-sensitif epitelyal sodyum kanalı (ENaC) ve Na-K ATPaz pompasını aktive ederek sodyum transportunu, potasyum atılımını sağlar

Aldosteronun sitoplazmaya lokalize MR’ne bağlanmasıyla

oluşan reseptör-ligand kompleksi

aracı proteinler vasıtasıyla transkripsiyonu düzenleyen

genler üzerinden ENaC subunitleri , Na-K pompası ya

da ilgili proteinlerinlerin regulasyonunda rol

oynayabilirler

Distal tubül,nefron

Amilorid sensitif sodyum kanalı (ENaC)

• ENaC, 3 subunitten ve amilorid bağlayıcı proteinden oluşur

• Renal epitelin apikal yüzüne lokalize ENaC, yine mineralokortikoidler aracılığıyla pasif sodyum transportunda da rol alır.

Hipovolemik HiponatremiHipovolemik Hiponatremi

Ekstrasellüler sıvı volümünün Ekstrasellüler sıvı volümünün azalmasıazalması

ADH salınımıADH salınımı Renin-Anjiotensin Aldosteron Renin-Anjiotensin Aldosteron sistemi sistemi ↑↑ (RAA) (RAA)

Su tutulumuSu tutulumu Su ve tuz tutulumuSu ve tuz tutulumu

İdrar Na < 20 mEq/Lİdrar Na < 20 mEq/L

Hipoaldosteronizmde Sınıflandırma

A) Aldosteron sentezinde ya da sekresyonunda primer defekt

A) Primer adrenal yetmezlikA) Konj. Adrenal HipoplaziB) Konj. Adrenal HiperplaziC) Adrenolökodistrofi/adrenomyelonöropatiD) Edinilmiş adrenal yetmezlik

B) Primer hipoaldesteronizm (aldesteron sentez defekti)A) Kortikosteronmetil metiloksidaz tip I/tip II ( CMO I /CMO II) defekti B) Edinsel nedenler

Kritik hasta (hipovolemik ya da hipotansif), heparin, metastatik tm

B) Aldosteron sekresyonunda defektif stimülasyonA) Kongenital veya edinilmiş (hipo veya hipereninemik)

C) Aldosteron resistansıA) Pseudohipoaldesteronizm tip 1B) Sodyum kaybettiren durumlar

A) Spiranolakton ve analoglarıB) Progesteron, 17 hidroksiprogesteron

Bu grup genellikle defektif kortizol

senteziyle birliktedir

Bu mineralokortikoid antagonistleri aldosteronu MR düzeyinde antagonize eder, sıklıkla aldosteron ↑

PHA1Klinik Bulgular

• İlk olarak Cheek ve Perry, 1958, sporadik• Aldosteronun hedef dokularda etki

edememesi sonucu oluşan mineralokortikoid resistansı, göreceli eksikliği (pseudo)

• Genellikle yenidoğan döneminde – Tartı kaybı, kilo alamama, – Beslenme bozukluğu,– Kusma, huzursuzluk, şok ile başvurmakta

• Ciddi hiponatremi• Hiperkalemi• Metabolik Asidoz

+ idrar sodyum kaybı+plazma aldesteron ve renin

yüksekliği+renal

fonksiyonlar/görüntüleme ve adrenal kortikosteroidler

normal

PHA 1

↓TTKG

mineralokortikoid

eksikliği ya da

resistansı

Sekonder nedenleri ekarte et

(Örn: obstruktif üropati)

Transtubuler K+ Gradienti

• MR aracılı K sekresyonunun nefron düzeyinde cevabı

• Hormon sonuçlarını beklerken TTKG, MC resistansı ya da eksikliğini düşünmede yardımcı

• Normal dietle 8-9; hiperkalemide K idrardan atılımına bağlı 10↑

• Hiponatremi, ↑ idrar Na atılımı, hiperkalemi → TTKG ↓ →→

MC resistansı ya da eksikliği

Hastamızın 1,5

Artmış Serum K

K itrahı azalmış

GFR>20 ml/dakGFR<20 ml/dak

Azalmış AldosteronNormal ya da

Artmış Aldosteron

Düşük Renin Normal Renin

Düşük Kortizol Normal Kortizol

Addison hastalığı Azalmış Ang II Normal Ang II

Azalmış K atılımı Artmış K geri emilimi

PHA I

K tutan diüretikler

Transplant ilaçları

TMP

Amiloidoz

Obstruktif üropati

PHA II

Orak hücreli anemi

KBY

İnterstisyel nefrit

Obstruktif üropati

Diabetes mellitus

İzole Aldosteronekskliği

ACE inhibitör Heparin

AngiotensinReseptör Bloker

AİDS

End Organ Rezistansı

Patofizyoloji

• MR ve ENaC gen mutasyonları; PHA1 patogenezinde

• ENaC α (SCNN1A), ß (SCNN1B), γ (SCNN1G) subunit gen mutasyonları akrabalık öyküsü olan OR Sistemik Tip PHA1, MR mutasyonları da OD Renal Tip PHA1 vakalarında

• Hiç mutasyon bulunmayan vakalarda da moleküler heterojenite olduğu düşünülmekte

OD PHA1; Renal Tip• MR mutasyonu• Renal tuz kaybı• Ciltte miliaria rubra (tuz kaybı krizinden hemen

önce ter bezlerindeki tuz birikimi nedeniyle )

• Daha hafif seyirli• Na suplementasyonuna

yanıt iyi • Zamanla spontan

düzelme (Renal Na taşıyıcılarındaki maturasyon ya da proksimal tübülden artmış Na reabsorb.)

• Hayatın geç dönemlerinde asemptomatik bile olsalar renin ve aldosteron ↑ olabiliyor

OR PHA1; Sistemik Tip• ENaC mutasyonu• Böbrek dışında ter

bezleri,kolon, tükrük bezlerinde de kayıp

• Ciltte miliaria rubra• Daha ciddi klinik tablo

ve fatal hiperkalemi, hayatın erken döneminde bulgu

• Tipik olarak çok yüksek dozlarda Na ihtiyacı

• Spontan remisyon henüz bildirilmemiş

• Çoğu etkilenmiş hastada öksürük ve hışıltı (pulmoner bulgular+ gelişim geriliği+↑ter Na; KF ?)

Tedavi– Primer hastalıkta tuz kaybı krizi sırasında

standart MC replasmanına yanıt alınamaz– Bu durumda yüksek miktarda Na

replasmanı gerekir (50 mEq/l/g ulaşan)– Hiperpotasemi hayatı tehdit edecek

kardiyak sorunlara yol açarsa periton diyalizi

– Uzun dönemde oral tuz tedavisi– İleri yaşlarda : Fludrokortizon / +

Fludrokortizon+karbeneksolon tedavisine yanıt alınan olgular bildirilmiş

2

• Şikayet; 1 haftalıkken kilo kaybı, kusma• FM: Dehidratasyon, (sarılık), normal

genital muayene, (hipoglisemi-hipotansiyon yok )

• LAB: hiponatremi (<130 mEq/l), hiperkalemi (>8 mEq/l), metabolik asidoz , (iHB)

• Öykü: Kardeş ölüm öyküsü, akrabalık• İzlem: Sürrenal yetmezlik ? (Kardiyak

arrest)• Acil sürrenal kriz tedavisiyle serum

elektrolitlerine ve idrar Na atılımında belirgin düzelme olmaması, 300 cc/kg ulaşan sıvı ve 50 mEg/kg Na kadar ulaşan replasmanı gerektirmesi, hiperkalemi tedavisi (bazı vakalarda periton diyalizi)

• İleri tetkik: Kortizol-ACTH normal, Aldosteron-renin ↑ Renal USG N, TTKG ↓• Tedavi: Oral Na replasmanı • Mutasyon

Ortak Ortak ÖzelliklerÖzellikler

Hastamız • Anne sütü• Oral 7-8 gr/gün (5,5 gr NaCl+ 2 gr NaHCO3)• Kalsiyum polistern sülfonat 4x 0,5-1gr/doz

• Mutasyon için genetik kan ayrıldı• Ter testi:67 Anne- baba ter testi(0-60), Anne-Baba İdrar

Na↑

Son olarak…• Hayatın ilk haftalarında görülen ve hayatı tehdit eden

tuz kaybının ayırıcı tanısı güç olsa da kesin tanıya yönelmek önemli

• Konjenital metabolik hastalıklarda olduğu gibi kardeş ölüm öyküsü mutlaka derinleştirilmeli

• Anormal ürogenital muayene bulguları ve beraberinde tuz kaybının en sık ve en önemli nedeni KAH iken akraba evliliklerinin yaygın olduğu ülkemizde nadir genetik hastalıkların sık görüldüğü unutulmamalı

• Nadir olmasına rağmen hiponatremik dehidratasyon, hiperkalemi ve asidoz tablosunda pseudohipoaldosteronizm de düşünülmelidir. Tanıda Yüksek idrar Na, TTKG yardımcı

• Pseudohipoaldesteronizm düşünüldüğünde de sekonder nedenleri ekarte etmek için üriner sistem görüntülemesi gerekli

Kaynaklar

• Aldosteron Deficiency and resistance Chapter 24 Keiko A, Tamotsu S.• J Clin Res Ped Endo 2011;3(2):98-100 Guran T, Degirmenci, Bulut I et all • Curr Opin Pediatr 21;269-271 Case report: Severe Neonatal Hyperkalemia due

to pseudohypoaldosteronsm Type 1 Bahareh S, Moriarty M W, Cadnapaphornchai M• Erciyes Tıp Dergisi 2010;32(3):207-212

TEŞEKKÜRLER

Karbeneksolon

• 11-ß hidroksisteroid dehidrogenaz inhibitörü

• Kortisolün kortizona dönüşünü engelleyerek

• Aldosteron resistansı olan orgalarda (örn böbrek) intrasellüler kortizol düzeyini ve MR üstündeki etkisini arttırıyor

Tip II pseudohipoaldosteronizm=Klorid şant sendromu =

Gordon sendromu

• Ailevi• Hipertansiyon, hiperpotasemi,

hiperkloremik metabolik asidoz• Hiporeninemik hipoaldosteronizm