Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 245, 396--413 (1963)

Aus der Medizinischen Forschungsabteflung der Fa. Hoffmann-La Roche & Co., Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

B e e i n f l u s s u n g d e s K e h l e n h y d r a t s t o f [ w e c h s e l s

des R a t t e n h i r n s dureh P s y c h o l ) h a r m a k a

m i t s e d a t i v e r W i r k u n g

Von ~La_R KUS RUTISHAUSER ~

Mit 4 Textabbildungen

(Eingeganqen am 29. Januar 1963)

Psychopharmaka , die das Zentralnervensystem d~mpfen, wurden hinsiehtlich flares Einflusses auf den Koh!enhydratstoffwechsel nn Blur, in der Leber und in andern peripheren 0 rganen (Muskel, peripheres Fe t t - gewebe) zum Teil eingehend untersueht . Ihre Wirkung auf den Kohlen- hydratstoffweehsel des Gehirns ist hingegen wenig bekannt . Eine solche Untersuehung scheint yon Interesse, da die vom Gehirn benStigte Energie fast ausschliel31ich durch Umsatz yon Glucose geliefert wird (McILwxn~ 1959; Q~ASTEL 1961).

Bisher wurden folgende Ver~nderungen des Kohlenhydratstoffwechsels dureh sedativ wirkende Psychopharmaka mitgetei l t :

Das I~eurolepticum Chlorpromazin (Largactil@) fiihrt beim intakten Versuchs- tier zu einer ErhShung des Blutzuckers (0PITZ 1962; SOUT.AmAe et al. 1961; B~NE- SOVA et al. 1957; GUPTA et al. 1960; GATr et aL 1958; LrSDAV~ 1956; SOBOTKX 1958) und einer Vermehrung des Glycogens in Leber (0PITZ 1962) und Gehirn (M~T~E et al. 1961a; ES~LV.R 1961a; SVO~AD 1959). Dabei ist ungewiI3, ob diese Ver~nderungen durch direkte Wirkung auf den Kohlenhydratstoffweehsel zustande koTnmen, z.B. durch Beeinflussung der Phosphorylase (IRYIE et al. 1962), Glueose-6-phosphat- dehydrogenase (M_ARKS et al. 1961), Hexokinase (YANAGAWA 1958; MASURAT et al. 1960), 3-Phosphoglyeerinaldehyd- und Alkoholdehydrogenase (WOLLEMANN U. ELSDI 1961; WOLLV, MAN~ U. KELV, TI 1962), der oxydativen Phosphorylierung (CE~TU~:¢ u. HORWITT 1956; B]~RGER et al. 1956; ABOOD 1955; D~CSI u. Yl~.m~,s 1958) bzw. des ATP-Austausches (DAWKINS et al. 1959b; B~.RNSOH~ et al. 1956a), der Cytochromoxydase (BER~SOH~ et al. 1956b; DAWKINS et al. 1959a) oder yon Enzymen des Citronens~urecyclus (MoP~CZV, WSKr u. Du Bols 1959; HELP]~R et al. 1958). Auch eine indirekte Wirkung kommt in Frage, z.B. durch Ver~nderungen des hormonalen Gleichgewichts infolge Stimulation des Hypophysenvorder]appen- Nebennierenrinden-Systems (v. BRAVeHITSCE 1961; VOGEL U. TERVOORE~ 1961; GREENGARD U. QuINI~ 1962).

Das Neurolepticum Reserpin (Serpasil®), das die in Geweben gespeicherten biogenen Amine freisetzt (PLETSe~ER et al. 1956), erhSht im Blut die Konzentration der Glucose (0P~TZ 1962; BALZER U. PALM 1962; L~ESTA et al. 1960; KUSeHKE u.

* Arbeit unter Leitung yon Dr. K. F. GEY und Prof. A. PnETSC~ER.

Beeirdtussung des Kohlenhydratstoffwechsels durch Psychopharmaka 397

FRANTZ 1955; GAYER U. ]-IONHEISER 1956; TAKETOMO eta] . 1957) und der Milch- si~ure (GEY u. PLETSCHER 1961a), vermehrt im Gehirn Glycogen (ALB~V.CHT 1957; SVORAD 1959; ~_ATHE et al. 1961b; B~ZER u. PXT~ 1962) und Glucose (MAT~E et al. 1961b), vermindert die aktive Phosphorylase (BELFORD U. FE12CLEIB 1961) und mSglicherweise den Lactat-Gehalt im Gehirn (BALZER et al. 1961; SCHW~MYmE u. HEIM 1959; ESTLER et al. 1962). Die Ver~nderungeu kommen vermutlich durch gesteigerte Glueoneogenese zustande, die mSglicherweise Folge yon Stimulierung des Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Systems mit erhShter Glucocorti- coidproduktion ist (WESTERMANN et al. 1961; OPrrz 1962; BALZER U. P ~ 1962; MARTEL et al. 1962; GREElffGARD U. QUINN 1962; MO~TA~ARI U. STOCK~A~ 1962).

Benzochinolizine (z.B. 2-Keto-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-hexahydrobenzo[a]- chinolizin [Nitoman®]) zeigen/~hnliche pharmakologische Eigenschaften wie Reser- pill (PLETSCHER et al. 1962). Sit scheinen cbenfalls den Kohlenhydratstoffwechsel zu beeinflussen, da sic die Mflchs~ure im Blur erhShen (G~.Y u. PLETSCHER 1961 a).

Der Tranquilizer Chlordiazepoxid 1 (Librium®) vermehrt in hohen, d.h. stark sedativen Dosen den Glucose-, Pyruvat- un4 Lactat-Gehalt des Blutes (GEY u. PLETSCHER 1961 b).

Vom Morphin ist seit langem bekannt, da~ es eine Hyperglyki~mie (STEWART U. Rooo~T 1922; DE BODO et al. 1938; HouGs u. THORSHAUGE 1959; S e ~ D 1956; VASSALLE 1961) und eine Verminderung des Gehirnglykogens (ESTLERU. I~EIM 1962) bewirkt. Sonst liegen -- je nach Dosis und Tierspecies -- untcrschiedliche Resultate vor (EsTLER U. HElM 1962).

Die Wirkung yon Phenobarbital (Luminal®) auf den Kohlenhydratstoffwechsel ist wenig untersucht. Beschrieben wurde sowohl eine Senkung (ESTLER 1961b) als auch eine ErhShung des Blutzuckers (HASSELBLATT U. SPROULL 1961), eine ErhShung des Gehirnglykogens (ESTLER 1961b ; SVORAD 1959) und eine Verminderung des Lactat- Gehaltes im Gehirn (HEL~ u. ESTLER 1961; LOWRY u. PASSON~EAV 1962; STON~, 1938).

Die Beeintlussung des Kohlenhydratstoffwechsels durchMethyprylon 2 (Noludar@), einem Piperidinderivat mit sedativer und hypnotiseher Wirkung, scheint bisher nicht untersucht worden zu sein.

Die e rw~hnten Befunde lassen sich nur schwer in te rpre t ie ren , da die Un te r suehungen im Gehi rn unvollst/Lndig s ind u n d Ver/£nderungen im Blur n ich t ber i icksicht igen. I n der vor l iegenden Arbe i t wurde daher der EinfluB verschiedener das Zen t r a lnc rvensys t em d/~mpfender Psycho- p h a r m a k a auf den Glucose-, P y r u v a t - und L a c t a t - G e h a l t in Blur und Gehi rn gleichzeit ig un te r such t und m i t dem Verha l t en der KSrper - t e m p e r a t u r und der P sychomoto r ik verglichen. Fo lgende P h a r m a k a wurden un te r such t :

G r u p p e I : Chlorpromazin, Reserpin , Benzochinol iz inder iva t Ro 4-1284, Chlordiazepoxid, Morphin.

Gruppe I I : Phenobarb i t a l , Methypry lon .

Methodik Gruppen von 6--7 weiblichen, 120--150 g schweren Albinoratten (eigene Zucht

eines Wistarstammes) erhielten nach 16stiindigem Fasten waflrige LSsungen der

1 Chlordiazepoxid ---- 7 -Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H- 1,4-benzodiazepin-4- oxyd-hydrochlorid.

2 Methyprylon : 2,4-Dioxo-3,3-di&thyl-5-methyl-piperidin.

398 ~RKUS RUTISHAUSER :

Psyehopharmaka (10 ml/kg) i.p. Mit physiologischer NaC1-L6sung behandelte Tiere dienten als Kontrollen. Temperatur des Tierraumes: 25 ° C (=t= 1°).

3--4 Tiere jeder Gruppe wurden zur Gewirmung des Blutes dekapitiert und das Blur jedes Tieres einzeln analysiert. Fiir die Bestimmung der Glucose erfolgte die EnteiweiBung mit je 2 Vol. ZnSOd-Ba(OH) 2 (SoMoGYI 1937), fiir die Bestimmung yon Pyruvat und Lactat mit 1 Vol. 7°/0iger HC104.

Jewefls 3 Ratten jeder Gruppe wurden dutch Eintauchen in fliissige Luft get6tet. Nach halbstiindiger Lagerung der Tiere im K~lteraum (-~4°C) erfolgte Pulveri- sierung des noch hart gefrorenen Gehirns jedes Tieres einzeln im MSrser untcr fltissi- ger Luft und EnteiweiBung von 0,6 g des trockenen Pulvers fiir die Glucose- Bestimmung (je 4 ml eiskalter Ba(OH)2-ZnSO 4 in einem Potter-Elvehjem-Homo- genisator) bzw. yon 1,0 g fiir die Bestimmung beider Carbons~uren (Extraktion mit 7°/oiger eiskalter HCIO 4 im Potter-Elvehjcm-Homogenisator).

Glucose wurde colorimetriseh mittels Glucoseoxydase (HuGGET U. •IXON 1957; B6hringer Test-Kombination), die gesamtreduzierenden Substanzen mit einem

Arsenmolybdatreagens (NELSON Tabelle 1. Glucosegehalt des Gesamtgehirns

bei Ratten in Phenobarbital-Narlcose (400 mg/kg i.p. ; 1/2 Std; je 6 Tiere)

Oehirn-Glucose Prozedur in mg-°/Q

Ganze Ratte in fliissiger Luft eingefroren 39 4- 2

Schiidelkalotte in Narkose ge- 6ffnet, Gehirn rasch heraus- genommea und sofort in flfissiger Luft eingefroren 294- 1

1944) gemessen. Die Bestimmung der Brenztraubens~ure (B6hringer Test; Modifikation: 1,1 MolKalium- phosphatpuffer, pH = 6,8) und der Milchs~ure (Ho~o~sT u. KREUTZ 1959) erfolgte im optischen Test mittels Milchsauredehydrogenase dutch Messung des NAD-H (DPNH).

Da die Blutzirkulation bei den in fliissige Luft getauchten Tieren noch kurze Zeit persistiert und das Gehirn erst nach einigen Sekunden gefriert (RIC]tT]~R U. DAWSON 1948),

wurde zum Vergleich bei Tieren das Gehirn in Phenobarbital-Narkose (400 rag/ kg i.p.) entfernt und schnell eingefroren. Der Glucose-Gehalt des Gehirns bei den in toto eingefrorenen Tieren war leicht hSher als im isoliert eingefrorenen Gehirn (Tab.l). Eine Verminderung der Glucose-Werte dutch glykolytische Prozesse w~hrend des Einfriercns ganzer Tiere ist also wenig wahrscheinlich.

Alle Werte stellen arithmetische Mittcl (± mittlere Fehler) yon s~mtlichen Einzelwerten dar. Fiir die Gehirn/Blut-Quotienten sowie die vermutlichen Intra- cellular-Konzentrationen im Gehirn wurden die Gruppen-Mittelwerte fiir Blur und Gehirn jedes Versuehstages dividiert. Waren mehrere Gruppen vorhanden, erfolgte Bereehnung des arithmetischen Mittels (± mittlerer Fehler). Pyruvat und Lactat wurden als freie S~ure berechnet.

Die Messung der K6rpertemperatur erfolgte vaginal mit einem elektronischen Thermometer (Themophil Typ 9401).

Die ,,Sedation" wurde an Hand yon Tierbeobachtungen nach folgendem Schema grob geschi~tzt:

leicht: Spontanmotilit~t deutlich herabgesetzt, Reaktion auf akustische und taktile Reize normal.

mittel: praktisch keine Spontanmotilit~t, Reaktion auf externe Reize vermin- dert. Die Tiere bleiben nicht in Riickenlage liegen.

stark: keine Spontanmotilitgt, keine Reaktion auf i~uBere Reize und Lage- veri~nderung. Hypnose.

Beeinitussung des Kohlenhydratstoffwechsels durch Psychopharmaka 399

Resultate 1. Kohlenhydratsto//wechsel

Gruppe I. Alle Pharmaka dieser Gruppe, d.h. Chlorpromazin, Rcser- pin, das Benzoehinolizinderivat Ro 4-12841, Chlordiazepoxid und Mor- phin, vermehrcn Glucose in Blut und Gehirn. Der prozentuale Anstieg im Gehirn ist grS~er als im Blur, was zu ErhShung des Gehirn/Blut-Quotien- ten ffihrt. Pyruvat und Lactat nehmen nach Applikation der Pharmaka im Blur ebenfalls zu, und zwar zeitlich weitgehend parallel zur Glucose, jedoch prozentual wesentlich starker. Im Gehirn steigcn hingegen die Carbonsiiuren nicht oder nur schwach an, was zu einem Abfall des Gehirn/Blut-Quotienten fiihrt (Abb. 1, 2 und 3).

Die vergleichsweise gcmessene Gesamtreduktion verh~lt sich nach Reserpin und Ro 4-1284 im Blut gleich wie die Glucose, scheint jedoch im Gehirn etwas weniger stark anzusteigen.

Die einzelnen Pharmaka zeigen quantitative und zeitliche Unter- schicdc. Das Maximum der Ver~nderungen kommt z.B. 1/2--2 Std nach Chlorpromazin, 2- -4 Std nach Reserpin, 1/2 Std nach Ro4-1284 oder Chlordiazepoxid und 1--2 Std nach Morphin zustande. Dabei wird im allgemeinen die Glucose langsamer normalisiert als die Carbons~uren.

Gruppe II . Phenobarbital und Methyprylon bewirken, im Gegensatz zur Gruppe I, nur kurzfristige und geringgradige Zunahme yon Glucose in Blut und Gehirn sowie des Gehirn/Blut-Quotienten. Bci den Carbonsduren ist der Unterschied zur Gruppe I noch starker ausgepr~gt. Phenobarbital und Methyprylon bewirken niimlich eine deutliche Abnahme yon Pyruvat und Lactat im Blut. Auch die Gchirnwerte werden vermindert, allerdings absolut und prozentual schw~cher als die Blutwerte. Infolgedessen steigt der Gehirn/Blut-Quotient stark an (Abb. 4).

Die maximale Wirkung beider Pharmaka t r i t t nach ca. 1/2--2 Std ein, die Veri~nderung you Glucose und Carbonsiiuren ist nach 4--8 Std wiedcr normalisiert.

2. K6rpertemperatur

Gruppe I. Bei den Neuroleptiea und Chlordiazepoxid besteht nur ein teilweiser Zusammenhang zwischen Ver~nderung der KSrpertemperatur und der Kohlenhydratmetabolite in Blur und Gehirn. Hypothermie und Zunahme yon Glucose sowie yon Carbons~uren beginnen gleiehzeitig; die Maxima der Kohlenhydratvcr~nderungen liegen jedoch zeitlich vor den Temperaturminima. Morphin beeinfluBt die KSrpertemperatur nicht signifikant, obwohl es auch Veri~nderungen im Kohlenhydratstoffweehsel hervorruft (Abb. 1, 2 und 3).

1 Ro 4-1284 ~ 2-Hydroxy-2-~thyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- hydro-1 lbH-benzochinolizin-hydrochlorid.

lgaunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 245 26

400 ]~_ARKUS I~UTISHAUSER;

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Abb, i. Chlor~reraazin-ttCl (25 mo[k(1)IReserpin (2 mo/ko). Ordinate: Konzentrationen i a mg-°/o resp. E6rpertemperatur in ° C. Abszisse: Stunden nach i.p. Injektion, Zahl tier Tiergruppen pro Zeitwert: fiir Glucose ie l; fire Pyruvat trod Lactat je 1--4 bei Chlorpromazin resp. 2--5 bei Reserpin; ftir

KSrpertemperatur je 2. p < 0,01 (gegeniiber Kontrollen) bei:

Metabolit

Glucose

Pyruv~t/LacLat

K6rper tempcratur

Chlorpromazizl Reserpin

Blur Gehirn Gehirn/Blut J Bhtt Gehirn Gehirn/Blut Std 8td Std 8td SLd Btd

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B e e i n f l u s s u n g d e s K o h l e n h y d r a t s t o f f w e c h s e l s d u r c h P s y c h o p h a r m a k a 4 0 1

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Abb. 2. Benzochinolizin Ro 4-1284 (30 mg/kg) /Chtordiazepoxyd-HCl (30 mg/kg). Ordinate: Konzentra- ' tionen in rag-% resp. KSrpcr tempera tur in°C. Abszisse: Stunden nacb. i.p. Injektion. Zahl der Tier- gruppen pro Zeitwert: ffir Glucose je 1- -3 ; f i b Py ruva t und Lac ta t je 1 - -3 bei Ro 4-1284 resp. 1 - -4

bei Chlordiazepoxyd; ffir KSrper tempera tur je 2. p < 0,01 (gegenfiber Kontrollen) bei:

Ro 4-1284 Chlordiazepoxyd

Mctabolit Blur Gchirn Gehirn/Blut Slut Std Std Std Std

G l u c o s e I

P y r u v a t / L a c t a t

K S r p e r t e m p e r a t u r

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Gehirn Gehirn/Blut Std Std

I/2--4] 2--4

1--6 '/2--4

2 6 *

4 0 2 :MARKUS RUTISHAUSER:

GrupTe II. Bci Phenobarbital und Mcthyprylon besteht einc gewisse Parallelit~t des Abfalls der KSrpertempcratur mit Ver~nderungen dcr

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2 /+ 6 10 16

Abb.3. Morphin-ttC1 (40 m~/kg). Ordinate: Konzentrationen in nlg-0/o resp. K6rpertemperatur in °C Abszisse; Stunden nach i.p. Injektion. Zahl der Tiergruppen pro Zeitwert: fiir Glucose je 1--2; fQr Pyruvat lind Lactat je 1--2; ffir KSrpertemperatur je 2. ~ < 0,01 (gegentiber Kontrollen) bei:

Metabolit

Glucose

Pyruvat/Lactat

Blut 8td

1/2--2

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1/2 - - 2 . 1 / ~ _ 1

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Carbonsi~uren, bei Methyprylon auch mit dem Anstieg der Glucose (Abb.4).

Verhinderung der durch Neuroleptica, Chlordiazcpoxid und Pheno- barbital bedingten Hypothermie dutch Erh6hung der Aul3entemperatur

Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels dutch Psychopharmaka 403

beeirdtuBt die Ver£nderungen der Kohlenhydratmetabolite nicht oder nur unwesentlich (Tab.2). Eine Ausnahme bildet Ro 4-1284, das bei Auf- reehterhaltung normaler K6rpertemperatur die Milch- und Brenz-

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Abb. 4. Methyprylon (120 mg/kg)/Phenobarbital,Na (100 m~/kg). Ordinate: Konzentrationen in mg-'/Q resp. K0rpertemperatur in °C, Absz~sse: Stunden nach Lp. Injektion. Zahl der Tiergruppen pro Zeit- wert: fflr Glucose je 1--2; fiir Pyruvat und Lactat je 1--2 bei ~[ethylprylon resp. 1--3 bei Pheno-

barbital; fiir K6rpertemperatur je 2. p < 0,01 (ge

i~Ietabolit

Methylprylon

Blut Gehirn Gehirn/Blut Std Std Std

Glucose 1/2--8 1/2--8 1 - -4

Pyruvat/Lactat z/2-- 1 z/a - - 4 1/2 1/2 - -4

KSrpertemperatur 1 - - 8

enfiber Kontrollen) bei:

Phenobarbital

Blur Gehirn Gehirn/Blut Std Std Std

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404 MARKUS I:~UTISHAUSEtt :

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Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels durch Psychopharmaka 405

traubens~ure im Blur nicht mehr vermehrt. Unbehandelte Ratten, bei denen eine Hypothermie durch Erniedrigung der Aul~entempera- fur hervorgerufen wurde, zeigen keine wesentlichen Ver~nderungen der Kohlenhydratmetabolite in Blur und Gehirn (Tab. 3).

3. Sedation (siehe Schema S. 398)

Gruppe I. Eine leichte Sedation tritt 2 Std nach Reserpin, 1/2 Std nach Chlorpromazin, Ro 4-1284 und Chlordiazcpoxid auf. Sedation mittleren Grades ist erst 1--6 Std naeh Chlorpromazin, 4--16Std nach Reserpin, 1--6 Std naeh Ro4-1284 und 1--2 Std nach Chlordiazepoxid vorhanden. Das Maximum der Glucose- und Car- bons~ure-Ver~nderungen in Blur und Gehirn f~llt somit mit dem Beginn der Sedation zusammen (Abb. 1, 2 und 3). Das Maximum der Sedation tritt also erst ein, wenn die Ver~nderungen der Kohlenhydratmetabolitc schon wieder im Abklingen sind.

Die durch Neuroleptica und Chlordiazepoxid verursaehte seda- tive Wirkung zeigt eine gewisse Parallelit~t zur Abnahme der KSr- pertemperatur, wobei eine mitt- lere Sedation bei ca. 36°C und darunter beobachtet wird. Ver- hiitung dcr Hypothermie dureh Steigerung der Umgebungstempe- ratur schw£cht die durch Chlor- promazin und Chlordiazepoxid verursachte Sed~tion nicht ab, mSglicherweise aber die sedative Wirkung yon Reserpin und Ro 4-1284.

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4O6 ~ARKUS I~UTISHAUSER:

Morphin bewirkt nur geringe Sedation, die zeitweilig mit den Ver- ~nderungen der Kohlenhydratmetabolite, j edoch nieht mit denj enigen der KSrpertemperatur parallel geht.

Gruppe II. Phenobarbital und Methyprylon bewirken bereits inner- halb yon 30 min Sedation mittleren Grades. Diese geht nach 1 Std in eine starke Sedation (Hypnose) fiber und klingt im Verlaufe yon 10--12 Std wieder ab. Die sedative Wirkung wird somit durch beide Hypnotica weit- gehend parallel zum Kohlenhydratstoffwechsel, aber auch zur Hypo- thermie ver~ndert.

Diskussion

Naeh den vorliegenden Resultaten ver~ndern beide Gruppen yon Pharmaka den Kohlenhydratstoffwechsel ira Blut in unterschiedlicher Weise : Neuroleptica, Chlordiazepoxid und Morphin (Gruppe I) bewirken eine wesentlich st~rkere Glucose-Vermehrung als Hypnotics (Gruppe II) und ffihren ira Gegensatz zu diesen zu einer ErhShung der Pyruvat- und Laetat-Konzentration. Diese Verschiedenheit ist mSglicherweise Folge yon st~rkerer Beeinflussung des vegetativen Nervensystems durch Pharmaka der Gruppe I im Vergleich zur Gruppe II.

Im Gesamthirn (= intraeellul~rer -~ extracellul~rer Raum inkl. Blur) bestehen lediglieh quantitative Unterschiede zwischen beiden Pharmaka- Gruppen: Der Glueose-Gehalt wird dureh Chlorpromazin, Ro 4-1284, Chlordiazepoxid, Reserpin und Morphin (Gruppe I) wesentlieh starker erh5ht als durch Hypnotica (Gruppe II). Ferner wurden Pyruvat und Laetat des Gesamthirns durch die erste Gruppe nieht oder nur wenig ver- mindert, durch Itypnotica aber deutlich herabgesetzt.

Zunahme des normalerweise unter 1 liegenden Gehirn/Blut-Quotien- ten ffir Glucose (durehsehnittlich 0,16) bedeutet Abnahme des Konzen- trationsgef/~lles vom extra- zum intracellul~ren Raum bzw. Vermehrung der intracellul~ren Glucose.

Anstieg des normalerweise fiber 1 liegenden Gehirn/Blut-Quotienten der Carbons~uren [durchschnittlich 1,7 (1,6--2,2) fiir Pyruvat und 2,2 (2,0--2,5) fiir Lactat] bedeutet ErhShung dos intra-extraeellul~ren Dff- fusionsgef/~lles ffir die Carbons~uren; umgekehrt weist ein Abfall des Quotienten auf eine Verminderung des Diffusionsgef~lles yore intra- zum extraeellularen Raum bzw. auf Verminderung der intracellul~ren Pyru- vat- und Lactat-Konzentration hin.

Die Unterschiede zwischen beiden Pharmaka-Gruppen werden gerin- ger bei Vergleich der approximativ berechneten mittleren intraeellul~ren Konzentrationen yon Glucose, Milch- und Brenztraubens~ure im Gehirn (Tab. 4). Die Berechnung der intracellul~ren Konzentration kann unter der Annahme erfolgen, dab der Extracellul~rraum ca. 10°/0 des Gesamt- raumes im Rattenhirn ausmacht (R~CK et al. 1960; HO~STM~N U. MEV~S 1959; WOODBUR¥ 1955; ST~EICH]~R 1961; RALL et al. 1962) und

Beeinttussung des Kohlenhydratstoffwechsels durch Psychopharmaka 407

Tabelle 4. Berechnete mittlerc Intracelluldr-Konzentratlvnen yon Glucose, Pyruvat und Lactat (mg-°/o) im Rattenhirn

Bereehaung unter der Annahme eines 10 °/oigen Extraeellul~rraumes: Intraeellul~r- werte = Werte des Gesamthirns minus 10°/o der Blutkonzentration (siehe Text) (Zahlen otme mittleren Fehler entsprechen einer Versuehsgruppe, solehe mit mittle- rem Fehler stellen Mittelwerte aus 2- -5 Versuchsgruppen dar. Wesentliehe Ab-

weichungen yon der Norm sind durch Fettdruek hervorgehoben)

Pharmakon ~Ietabolit 1/t Std 1 Std 2 Std 3 Std 4 Std I 8 Std 16 Std

Glucose 4,1 =]= 0,2 P)a~uvat Laetat

Glucose ' Pyruvat

Lactat

Glucose I

Chlorpromazin

Ro 4-1284

Chlordiazepoxid

Morphin

Phenobarbital

Methyprylon

I 17,6 - - 27,2 0,67 0,62

± 0,03 ~ 0,02 18,9 19,9

±1,o ~1,1 lo,--]-

±0,4 :kl,5 0,83 0,66

:[: 0,02 :J: 0,04

0,79 ± 0,02 20,4 -V 0,4

~.= : 2,4 9,1 r 6,5 0.78i 0,81 0,70] 0,84 0.05i 0,02 O,02f 0,02 ~1.5 I 1,8 ~I,7 1 ~.~ ; 1,3 0.9 I 1,8

- - i . . . . t . - -

~3,7 I 6 ,21 0.681 0,721 0.041 Lg.1 f ~0.0 [ 0.6 I

.1,1 I 8 ,2 I

0,65[ 0,791

9,1

20,8

Reserpin :1,8

6,6

3,4 0,75

± 0,03 22,1

1,4

17,9 0,73

5,4

0,74

21,4

4,6

5,7 0,78

21,5

0,79

19,5

5,0

408 ~_ARKUS RUTISHAUSER:

die gleichcn Glucose-, Pyruvat- und Lactat-Konzentrationen wie das Blut aufweist. Beidc Gruppen yon Pharmaka vermehren die intracellu- 1/ire Konzentration der Glucose und diejenige yon Pyruvat. Lactat zeigt geringere Abweichung yore Normalwert als Pyruvat, m5glichcrweise infolge schnellerer Diffusion dutch die Zellwand.

Aus dem Vcrhalten der intracelluli~ren Konzentration dcr Kohlen- hydratmetabolite scheint cs nicht wahrseheinlich, da$ die Untersehicde in der Wirkung yon Neuroleptica, Chlordiazepoxid und Narkotica, wie sic beim Menschen bestehen, durch Versehicdenheiten des Kohlenhydrat- stoffwechscls im Gehirn erkl/irt werden kSnncn. Die bcschriebenen Ver- iinderungen des cerebralen Kohlenhydratstoffweehscls dfirften vielmehr einer allgemcin unspezifisehen Depression des Zentralnervensystems cnt- sprcchen. Fiir diese Auffassung spricht auch der Befund, dab die intra- celhfl/~ren Ver/~nderungen mit der sedativen Wirkung weitgehend parallel gehen. Ferner kommt es w/ihrend des normalen Schlafcs zu einer Vermin- derung, w/ihrend emotioneller odor clektrisehcr Rcizung dagegen zu einer Vcrmehrung der Milehs&ure im Gehirn (STONE 1938; MIHAn~OV/C 1961; CA~TER U. STONE 1961 ; I~ICHTER u. DAWSON 1958).

Zunahmc der intracellul/iren Glucose des Gehirns bei gleichzeitiger Verminderung des intracellul/iren Pyruvats deutet auf eine herabgesctzte Aktivit~t des Embden-Meyerhof-Weges ffir Glucose. Dies steht mSg- licherweise hi Einklang mit verschiedenen in vitro-Befunden, z.B. ttem- mung der aerobcn Glykolyse (BERNSO~IN 1956a; MCILwAIN U. GRE~- GARB 1957) und der 3-Phosphoglycerinaldehyd-dehydrogcnase (Wor,LE- ~tANN u. KWL]~TI 1961). Die Vermutung einer I-[emmung des Embden- Meyerhof-Weges wird gestfitzt durch die yon verschiedenen Autoren beschriebene crhcbliche Glykogen-Vermehrung im Gehirn nach Appli- kation yon Chlorpromazin (MATI~IE et al. 1961 a; ESTLER 1961 a; SVOl~AD 1959; MATHE et al. 1961b; B)~LZER U. PA]~M 1962) sowie ciner fraglichen Glykogen-Vermehrung nach Phenobarbital (ESTLEI~ 1961b; SVORAD 1959) und mittleren Doscn Morphin (ESTLER U. HEIM 1962). Eine Glyko- gen-Vermehrung kSnntc durch die beschriebene ErhShung der intra- cellul/iren Glucose-Konzentration, durch Hemmung der Phosphorylase (I~YE ctal. 1962) oder durch das Zusammenwirken beider Faktoren ver- ursacht sein. Da die obigen Ver/£nderungen des Kohlenhydratstoff- wechsels im Gehirn vermutlich einer generellcn zentralen Depression ent- sprechen, stfitzen sic die Annahme, dab die Aktivit/~t des Embden- Mcyerhof-Weges mit der funktionellen Aktivit/~t des Gehirns parallel geht (RICHTEI~ U. DAWSON 1958; MIH~ILOWIC 1961).

Die Untersuchung der Wirkung obiger Pharmaka bei erhShter AuBen- temperatur sowie die Resultate bei unterkfihlten Tieren sprcchen daffir, dab die beschriebenen Ver/inderungen des Kohlenhydratstoffwechsels nicht unmittelbare Folgen der Hypothermie sind. Es kann jedoch nicht

Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels durch Psychopharmaka 409

entschieden werden, ob die Pharmaka direkt oder indirekt wirken, z.B. durch Beeinflussung der Freisetzung yon ACTH, Corticostcroiden und biogenen Aminen. Fiir Chlorpromazin ist eine direkte Wirkung nicht aus- geschlossen, da z.B. die Hyperglyk~mie durch Adrenalektomie nicht ver- hindert wird (OPITZ 1962 ; SOBOTKA 1958). Bei Reserpin und Chlordiazep- oxid dagegen scheint die Nebenniere beteiligt zu sein, denn Adrenalekto- mie verhindert die Hyperglyk~mie nach diesen Pharmaka (0PITZ 1962; W]~STERMANN et al. 1961; MARTEL e ta | . 1962; GREENGARD U. Q u I ~ 1962; GEY u. PLETSCHER 1961b) und auch die Hypcrpyruvat~mie und -lact~mie nach Chlordiazepoxid (G~Y u. PLETSCHER 1961b).

Zusammenfassung Bei Ratten wurde der Einflul] sedativcr Dosen verschiedener Psycho-

pharmaka auf Glucose-, Pyruvat- und Lactat-Gehalt in Blur und Gehirn gemessen und mit dcr K6rpertemperatur und dem allgemeinen Verhalten verglichen. Chlorpromazin, Reserpin, das Benzochinolizinderivat Ro 4-1284, Chlordiazepoxid und Morphin (Gruppe I) bewirkten folgende Ver- ~nderungen:

a) Kurz dauernder Ansticg yon Glucose in Blut und Gehirn sowie des Gehirn/Blut-Quotientcn.

b) Kurz dauernder Anstieg von Pyruvat und Lactat im Blur, jedoch nicht im Gehirn; Abfall des Gehirn/Blut-Quotientcn.

e) Anstieg der vermutlichen intracellul~ren Glucose-Konzentration im Gehirn und Abnahme der intracellul~ren Pyruvat-Konzentration.

Das Maximum der Kohlenhydratver~nderungen im Blur fiel mit dem Beginn der Sedation zusammen. Die Ver~ndcrungen der intracellul~ren Konzentrationen im Gehirn verliefen ungefiihr parallel zur zentralen Dampfung.

Phenobarbital und Methyprylon (Gruppe II) verursachten folgende Veri~nderungen:

a) Anstieg der Glucose in Blut und Gehirn, ~hnlich wie bei der ersten Pharmaka-Gruppe, aber kiirzer und schwi~cher.

b) Abnahme yon Pyruvat und Lactat in Blur und Gehirn mit Anstieg des Gehirn/Blut-Quotienten im Gegensatz zur Gruppe I.

c) Anstieg der vermutlichen intraccllul~ren Glucose-Konzentration im Gehirn und Abfall der intracelluliiren Pyruvat-Konzentration, iihnlich wie bei Gruppe I.

Die Ver~nderungen des Kohlenhydratstoffwechsels in Blur und Gehirn verliefen weitgehend parallel zur Hypothermie und Hypnose. Verhinderung der Hypothermie durch Erh6hung der Umgebungstem- peratur hob die Kohlenhydratstoffwechsel-Ver~nderungen nicht auf. Hypothermie infolge kalter Umgebungstemperatur war ohne Wirkung auf die Kohlenhydratmetabolite.

410 ~ARKUS RUTISHAUSER :

Summary Ill rats t reated with sedative doses of various drugs, alteration of

glucose, pyruvate, and lactate were measured in blood and brain and compared to tha t of body temperature and general behaviour.

Chlorpromazine, reserpine, the benzoquinolizine derivative Ro 4-1284, chlordiazepoxide, and morphine induced the following changes:

a) Short-lasting increase of glucose in blood and brain as well as of the brain/blood ratio.

b) Short-lasting increase of pyruvate and lactate in blood, although not in brain, resulting in a drop of the brain/blood ratio.

c) Increase of the approximated intracellular glucose concentration of brain, but decrease of pyruvate concentration.

The maximum changes of carbohydrate metabolism in blood coincided with the beginning of sedation, whereas the alteration of the intracellular concentrations rather parallelled the central depression.

Phenobarbital and methyprylone caused the following alterations: a) Increase of glucose in blood and brain which resembled those induced

by the first group of drugs, but were of shorter duration or lower degree. b) Decrease of pyruvate and lactate in blood and brain resulting in an

increased brain/blood ratio, in contrast to the first group of psycho- pharmaea.

c) Increase of the approximated intracellular glucose concentration in brain and decrease of pyruvate concentration, similar to the first group of drugs.

The changes of carbohydrate metabohsm in blood and brain parallel- led fairly well those of hypothermia and hypnosis.

Prevention of hypothermia did not abolish the alteration of carbo- hydrate metabolism and hypothermia induced by cold environment was without effects on carbohydrate metabolites.

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Dr. ~IARKUS RUTISHAUSER, Firma F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, Medizinische Forschungsabteiinng, Basel/Schweiz