Behandling af metaboliske sygdomme .Klinisk Genetisk Klinik Rigshospitalet Danmark CMS . Aktuel behandling

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Behandling af metaboliske sygdomme .Klinisk Genetisk Klinik Rigshospitalet Danmark CMS . Aktuel...

Ny Aktuel behandling af medfdte

metaboliske sygdomme (IEM)

Allan Meldgaard Lund

Center for Medfdte Stofskiftesygdomme (CMS)

Klinisk Genetisk Klinik

Rigshospitalet

Danmark

CMS

Aktuel behandling af IEM

Hvilke behandlingsmuligheder har vi?

Hvad er der nyt?

Nye aspekter af gammel behandling

Nye behandlinger

Kun human behandling

Muse-forsg og lignende kun medtaget i meget

begrnset omfang

CMS

Skal man sige en vigtig faktor om diagnose og behandling af IEM er det

! TIDLIG BEHANDLING !

IQ-URET TIKKER! MSUD. Kaplan, 1991, Morton 2002

(Mennonite community, Pennsylvania)

CMS

Optimalt behandlingsrespons afhnger af

tidlig diagnose, som er en vigtig del af

den samlede behandling

NYT P DEN FRONT?

Mere neonatal screening

Mere sikker og hurtig molekylr-genetisk

diagnostik

Gen-paneler for grupper af IEM

GSD, encefalopatier, behandlelige IEM

WES

Vil sammen markant ndre vore

behandlingsmuligheder

CMS

Top 10 IEMs you cannot afford to

miss? Glder det stadig? Acute intoxication IEMs, herunder hyperammonimi

PLP dependens

Biotinidase/HLCSD

BH4 defekter atypisk PKU

GLUT1 defekt

Creatine defekt

Biotine-thiamine BGD

Cerebral Folat Defekt

Serine biosyntese Defekt

Remetylerings Defekt

Nok ikke i dag er der mindst 90 IEM, som vi helst skulle kunne diagnosticere for ikke at misse en behandlingschance Vi har brug for gode og hurtige diagnostiske metoder

CMS

Behandling af IEM Forml: at opn stabilisering eller

forbedring, incl QoL

Problemer

Sjldne eller ultra-sjldne sygdomme med stor

variabilitet mellem individer og over livstid

Lille interesse for udvikling af nye behandlinger

Orphan lovgivningen hjlper dog og i de sidste r er der

kommet en hel del nye behandlinger til

Ofte lave evidensniveauer

Eminens snarere end evidensbaseret

Krver hjtspecialiseret viden at anvende og

dokumentationsbehovet er enormt

Kan vre dyr (men ogs ganske billig)

CMS

Substrat

Modvirk ophobning ved:

Ditetisk restriktion

get elimination Dialyse

Medikamentelt

Alternativ metabolisme: Alternative veje

Metaboliske inhibitorer

Competitiv inhibition

Substrat reduktion

Produkt

Erstat produkt ved:

Ditetisk substitution Energi

Specifikke komponenter

ved enzym- og transport-

defekter

Medikamentel substi-

tution Neurotransmittere

Carnitin

Cholesterol

Fnotype Overordnet behandling Symptomatisk og forebyggende behandling i

multidisciplinrt team, kommunikation

genetisk rdgivning, prnatal diagnostik

Enzym

Forg enzymaktivitet ved:

Vitaminbehandling

Enzymsubstitution

Enzymstabilisering

Transplantation Knoglemarv

Organtransplantation

Genterapi Selvstndig

Ved transplantation

BEHANDLING AF IEM

Substrat

Modvirk ophobning ved:

Ditetisk restriktion

get elimination Dialyse

Medikamentelt

Alternativ metabolisme: Alternative veje

Metaboliske inhibitorer

Competitiv inhibition

Substrat reduktion

Produkt

Erstat produkt ved:

Ditetisk substitution Energi

Specifikke komponenter

ved enzym- og transport-

defekter

Medikamentel substi-

tution Neurotransmittere

Carnitin

Cholesterol

Fnotype Overordnet behandling Symptomatisk og forebyggende behandling i

multidisciplinrt team, kommunikation

genetisk rdgivning, prnatal diagnostik

Enzym

Forg enzymaktivitet ved:

Vitaminbehandling

Enzymsubstitution

Enzymstabilisering

Transplantation Knoglemarv

Organtransplantation

Genterapi Selvstndig

Ved transplantation

BEHANDLING AF IEM

Ditetisk restriktion

Succesfuld hjrnesten ved mange IEM

PKU, LCHAD, MSUD, MMA

Rettet mod IEM med intoksikation og energi-mangel

Symptomer fremkommer ved disse sygdomme ved:

Provokerende faktor Ditetisk behandling

Uomstteligt substrat Substratrestriktion

Metabolisk stress (febersygdom anstesi etc) med get katabolisme og energiforbrug Energitt dit

Faste med katabolisme Begrnse faste

Fysisk aktivitet ge energitilbud

Produktmangel Substituere produkt

Krver tt samarbejde med specialiseret klinisk ditist med daglig erfaring i behandling af IEM

CMS

Ditetisk restriktion

Ditetisk substrat restriktion kan vre Specifik ved proximale defekter i en

nedbrydningsvej, fx PKU eller MSUD

Specifikke komponenter kan udelades, fx

phenylalanin

Mere generel ved distale defekter, som organiske

acidmier, urinstofcyklusdefekter og

fedtoxidationsdefekter

Terapi rettet mod begrnsning af et helt nringsstof,

fx protein eller en type af fedt

CMS

Ditetisk restriktion

Proteinrestriktion Fuldgyldige ditprodukter

Generel proteinrestriktion

Reducere proteinindtag, lav-proteinprodukter

Rekommendationer, barnets vkst, trivsel

Ofte samtidig tilskud af essentielle aminosyrer og

intermedire forbindelse efter enzymblokket

For lidt i genuine protein

Overskud af essentielle bruges til syntese af non-

essentielle med forbrug af nitrogen

CMS

Ditetisk restriktion bruges fx ved

Intoksikations-IEM Akut syg 2 dage gammel ivrigt normal dreng fdt

af beslgtede irakiske forldre

sutteproblemer, opkastninger, tachypnoe

slv og til sidst nr-komats

trunkal hypotoni, dehydreret

BE: -15, St.bicarb.: 13, pH: 7.21, glucose: 1.2

svr U-ketose

Typisk neonatal debut af IEM organisk aciduri - MMA

CMS

U- organiske syrer: MMA CMS

Pbegynder behandling

Behandling

Ditprodukt

Proteinrestriktion

get kalorie indtag

B12

Karnitin

CMS

Ditetisk restriktion

Lipidrestriktion Specifik

fx restriktion af LCT ved LCHAD, VLCAD

Generel fedt restriktion

Hypercholesterolmi

MADD

OBS essentielle fedtsyrer

Tilskud af valndde-olie

Karbohydrat restriktion Galaktose (Galaktosmi, citrin-defekt)

Fruktose (Hereditr fruktoseintolerans)

CMS

Substrat

Modvirk ophobning ved:

Ditetisk restriktion

get elimination Dialyse

Medikamentelt

Alternativ metabolisme: Alternative veje

Metaboliske inhibitorer

Competitiv inhibition

Substrat reduktion

Produkt

Erstat produkt ved:

Ditetisk substitution Energi

Specifikke komponenter

ved enzym- og transport-

defekter

Medikamentel substi-

tution Neurotransmittere

Carnitin

Fnotype Overordnet behandling Symptomatisk og forebyggende behandling i

multidisciplinrt team, kommunikation

genetisk rdgivning, prnatal diagnostik

Enzym

Forg enzymaktivitet ved:

Vitaminbehandling

Enzymsubstitution

Enzymstabilisering

Transplantation Knoglemarv

Organtransplantation

Genterapi Selvstndig

Ved transplantation

BEHANDLING AF IEM

Ditbehandling

Dietetisk substitution - Energi

Tilfrsel af kulhydrat

Glukogenoser, -oxidationsdefekter

Glukose

Ukogt majsstivelse

Tilfrsel af lipid

Lang-kdede -oxidationsdefekter

MCT

GLUT 1, PDH

Ketogen dit

Tilfrsel af protein GSD III

CMS

Glukogenose - GSD Ia CMS

Behandling af GSD Ia

Ml: normalt blodglukose, reduktion af laktat, normal vkst

Ekstra glukose og reduceret fedt Karbohydrat 65-70%

Protein 10-15%

Fedt 20-25%

Ukogt majsstivelse

Hyppige mltider

NG/PEG fde natten over

CAVE adipositas

CMS

Ditbehandling

Dietetisk substitution

get lipid

Ketogen dit

Pyruvatdehydrogenase defekt

Glukose-transporter defekt

Anaplerose

Glukose-transporter defekt, lang-kdede fedt forbrndingsdefekter,

Triheptanoin

CMS

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3754811/figure/F1/

GLUT1

Ketogen dit

Ketonstoffer bruger MCT1 transporterer til at passerer BBB

Hjerne kan nemt producere energi ud fra ketoneer

Bruges ogs ved PDH, GSD III og GSD V (og kramper)

CMS

Anaplerosis

Pyruvate fra glykolyse

opretholder anaplerose

via pyruvate karboxylase

Vedligeholder TCA cycle

intermedire

Ketogen dit kan

reducere anaplerosis pga

hmmet glykolyse og

fuld oxidation af ketoner

i TCA

Glucose

FAT