Beiträge zu den Umsetzungen von 3β-Hydroxy-Δ5-steroid-tosylaten mit sek. aliphatischen Aminen

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    11-Jun-2016

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  • 1963 A. BERTHO und I. VON TESSIN 135

    zugefiigt, gut durchgeriihrt, von Ungelostem abfiltriert und dieses rnit Chloroform nachge- waschen. Nach Abtrennen der Chloroformphase extrahierte man die waDrige Schicht noch mehrmals mit Chloroform und wusch die vereinigten organischen Phasen mit verd. NaHCOs- Losung und Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde i. Vak. eingedampft: 2.55 g viskoses 81. Dieses wurde an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert. PetrolBther eluierte 84 mg eines unpolaren Nebenprodukts; mit PetroIather/Benzol ( I : I), Benzol und Benzol/Chloroform (9: 1) wurden 1.78 g eines 8 1 s abgelost, das nach dem 1R-Spektrum und dem Bis-semicarbazon identisch war mit dem oben dargestellten seco-Diketon XXXZ. Benzol/ Chloroform (1 : 1) eluierte 0.33 g Methoxy-acetat-glykol XXXIZa, das nach Verseifung und Kristallisation aus Benzol das bereits beschriebene Methoxytriol XXXZZb ergab: Blattchen vom Schmp. 181" (Mischprobe).

    BEITRAGE ZU DEN UMSETZUNGEN VON 3fLHYDROXY-A5-STEROID-TOSYLATEN

    MIT SEK. ALIPHATISCHEN AMINEN

    von ALFRED BERTHO und INGEBORG VON TESSIN*)

    Aus dem Institut fur Organische Chemie der Universitat Miinchen

    Eingegangen am 19. Juni 1962

    Die Reaktionsprodukte aus der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)- tosylat mit Dimethylamin bzw. Diathylamin wurden quantitativ ermittelt. Ein Zusatz von Dimethylformamid bewirkte hier wie auch bei der entsprechenden Umsetzung von 3~-Hydroxy-~holesten-(5)-tosyIat oft eine Erhohung der Aus- beuten an den Produkten, die iiber die durch Homoallylverteilung entstandenen Carbonium-Ionen A entstehen. - Die 32- und 3P-DialkyIamino-A5-~teroide zeigen im IR-Spektrum charakteristische Banden oder Schultern in den Fre- quenzbereichen 136s- 1385 cm-1 und 1425- 1455 cm-1, die eine Zuordnung

    der Epimeren gestatten.

    Austauschreaktionen an 3P-substituierten A5 -Steroiden (I) verlaufen nach C. W. SHOPPEE iiber ein resonanzstabilisiertes Carbonium-Ion A, das durch eine unimolekulare Heterolyse unter Einbeziehung der x-Elektronen der 5.6-Doppel-

    1) Teil der Dissertation I. VON TESSIN, Univ. Miinchen 1961.

  • 136 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663

    bindung gebildet wird und - schwache Nucleophilitat des eintretenden Substituenten vorausgesetzt - auf folgende Arten weiterreagieren kann : 1) unter Anlagerung des nucleophilen Substituenten und Beibehaltung der Konfiguration an C-3 zu 11, 2) unter Umlagerung und Inversion an C-3 zu 6P-substituierten 3.5-Cyclosteroiden (IV), 3) unter Abspaltung eines Protons und Bildung des A3.5-Diens (V).

    I S s 2 ,

    I11 IV Y v

    AuBerdem kann in Medien rnit niedriger Dielektrizitatskonstante rnit geniigend stark nucleophilen Reagentien Substitution nach SN2 mit Inversion an C-3 ein- treten (zu 111), bei der die x-Elektronen der 5.6-Doppelbindung nicht beteiligt sind. Bei Austauschreaktionen an 3a-substituierten As-Steroiden bestatigte das Experi- ment z) , daR nach Bildung des 3a-Kations die n-Elektronen der 5.6-Doppelbindung infolge dessen axialer Lage das resonanzstabilisierte Carbonium-Ion nicht ausbilden konnen3).

    Die ursprungliche Konzeption S H O P P E E S ~ . ~ ) besagte, da8 in auffallendem Gegensatz zu der allgemein mit Inversion verbundenen Reaktion -CI+-OR und zu dem Auftreten von Inver- sion oder Retention bei der Substitution -OR+-CI inder Alkanreihenach denorientierungs- regeln6) an 3P-substituierten As-Steroiden (I) beide Arten von Austauschreaktionen aus- schlieDlich unter Beibehaltung der Konfiguration zu I1 abliefen. Dieses fur 3P-substituierte As-Steroide charakteristische Verhalten fiihrte SHOPPEE auf die Polarisierung der 5.6-Doppel- bindung zuriick, deren x-Elektronen, von der positiven Ladung an C-3 angezogen, zu einer polaren 3.5-Cyclobindung fuhren. Die Substitution sollte nach dem SN1-Mechanismus ver- laufen, was er spater durch kinetische Messungen beweisen konnte7). Nach der Auswertung

    ~

    *) G. ROBERTS, C. W. SHOPPEE und R. J. STEPHENSON, J. chem. SOC. [London] 1954, 2705. 3, C. W. SHOPPEE und D. F. WILLIAMS, J. chem. SOC. [London] 1955, 686. 4, C. W. SHOPPEE, J. chem. SOC. [London] 1946, 1138. 5 , C. W. SHOPPEE, J. chem. SOC. ILondon] 1946, 1147. 6, W. A. COWDREY, E. D. HUGHES, C. K. INGOLD, S. MASTERMAN und A. D. Scorr, J. chern.

    7) R . H. DAVIES, S. MEECHAM und C. W. SHOPPEE, J. chem. SOC. [London] 1955, 679. Soc. [London] 1937, 1252.

  • 1963 Zur Reaktion von 3(3-Hydroxy-As-steroid-tosylaten mit Aminen 137

    vieler Befunde2.3~8-15), haufig an 3P-Tosylaten, waren jedoch Einschrankungen notwendig geworden, die zu den eingangs erwahnten Ansichten SHOPPEES fiihrten.

    Zur weiteren Aufklarung der Substitutionsreaktionen an 3P-substituierten A5- Steroiden, aber auch in anderem Zusammenhang wurden 3fLHydroxy-cholesten-(5)- und 3P-Hydroxy-pregnen-(S)-tosyIat mit Dimethylamin umgesetzt. Die z. T. stark voneinander abweichenden Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefafit.

    Tabelle I . Ausbeute an den Umsetzungsprodukten aus 3P-Hydroxy-cholesten-(5)- bzw. -pregnen-(5)-tosylat und Dimethylamin

    Ausgangssubstanz 3P-Hydroxy-

    Ausbeute *) (% d. Th.) an

    Steroid Steroid Steroid Dien Zusatze 3a- 3P- j- A3.S-

    ~

    -cholesten-(5)-tosylat 15.16) keine 52.3 7.9 - - -cholesten-(5)-tosylat 15) p-Toluolsulfonsaure etwa wie voranstehend -cholesten-(5)-tosylat 17) p-Toluolsulfonsaure - 9.2 - 13.2 -cholesten-(5)-tosylat 18) keine 13.1 7.2 + 4.2

    - - -pregnen-(5)-tosylat 15-16 ) keine 69.3 - *) Es bedcuten: + = gefunden. ohne Ausbeuteangabe; - = nicht gefunden.

    Hier interessiert besonders die Umsetzung des 38-Hydroxv-pregnen-(s) -tosylats mir Dimethylamin. HAWORTH, McKmNAund WHITFIELD 19) versuchten, ein Abbauprodukt des Steroidalkaloids Conessin, das sie als 3P-Dimethylamino-pregnen-(S) ansahen, in Anlehnung an SHOPPEES Arbeiten darzustellen. In volligem Gegensatz zur damaligen strengen Verallgemeinerung der Annahmen SHOPPEES~,~) konnten sie als einziges Pro- dukt (wie sie annehmen muf3ten) 3a-Dimethylamino-pregnen-(5) isolieren. Eine ein- deutige Klarung war allerdings erst nach Darstellung der 3P-Form moglich 20).

    Dernnach schien hier ausschlieBlich Inversion eingetreten zu sein, wie sie von HAWORTH und Mitarbeitern 15) in Ubereinstimrnung mit SHOP PEE^) bei den Umsetzungen von 3P- Hydroxy-allopregnan-tosylat (A/B trans) und 3P-Hydroxy-cholestan-tosylat (A/B trans) mit

    8) C. W. SHOPPEE und G. H. R. SUMMERS, J . chem. SOC. [London] 1952, 3361. 9 ) C. W. SHOPPEE und R. J. STEPHENSON, J . chem. SOC. [London] 1954, 2230. 10) C. W. SHOPPEE und D. F. WILLIAMS, J. chem. SOC. [London] 1956, 2488. 1 1 ) J . H. PIERCE, H. C. RICHARDS, C. W. SHOPPEE, R. J . STEPHENSON und G. H. R. SUMMERS,

    12) P. L. JULIAN, A. MAGNANI, E. W. MEYER und W. COLE, J. Amer. chem. SOC. 70, 1834

    13) G. R.VAVASOUR, H. I . BOLKER und A. F. MCKAY, Canad. J. Chern. 30, 933 (1952) [C. A.

    14) A. WINDAUS und J. ADAMLA, Ber. dtsch. chem. Ges. 44, 3051 (191 I). 15) R. D. HAWORTH, J. MCKENNA und R. G. POWELL, J. chern. SOC. [London] 1953, 11 10. 16) R . D. HAWORTH, L. H. C. LUNTS und J. MCKENNA, J. chern. SOC. [London] 1955, 986. 17) A. BERTHO und H. BAUMGART, Liebigs Ann. Chem. 581, 140 (1953). 18) F. SORM, L. LABLER und V. CERNY, Chem. Listy 47, 418 (1953) [C. A. 49, 356 (19SS)I. 19) R. D. HAWORTH, J. MCKENNA und G. H. WHITFIELD, J. chem. SOC. [London] 1953, 1102. 20) R. D. HAWORTH, L. H. C. LUNTS und J. MCKENNA, J. chem. SOC. [London] 1956, 3749.

    J. chern. SOC. [London] 1955, 694.

    (1 948).

    48, 706 (1954)].

  • Bd. 663 138 A. BERTHO und I. VON TESSIN

    Dimethylamin (zu 3a-Dimethylamino-allopregnan bzw. -cholestan) beobachtet wurde. Auch aus den Umsetzungen von 3P-Hydroxy-cholesten-(5)-tosylat rnit Ammoniak 15.16) bzw. Di- methylamin 15.16) (s. Tab. I ) sowie von 3P-Hydroxy-pregnadien-(5.20)-tosylat rnit Methyl- arninls), die zu a-, @- und i-Formen fuhren, King hervor, da8 die SHoPPEEsChe Annahme in ihrer allgemeinen Forms) nicht giiltig ist, worauf HAWORTH bereits hinwieszl).

    In diesem Zusammenhang erschien es uns notwendig, die Umsetzung von 3P- Hydroxy-As-steroiden mit sek. aliphatischen Aminen in moglichst praziser Weise, u. a, unter Verwendung saulenchromatographischer Methoden, zu iiberpriifen. Durch Zusatze von zur Ionensolvatation besonders befahigten Losungsmitteln mit hoher Di- elektrizitatskonstante, wie Dimethylformamid 22) (DK = 37.623)), sollte festgestellt werden, ob die Reaktion entsprechend den Vorstellungen SHOPPEES im Verlauf und in den Ausbeuten beeinflufit werden kann.

    UMSETZUNG DER 3P-HYDROXY-h5-STEROlD-TOSYLATE MIT SEK. ALIPHATISCHEN AMINEN Trennung der Isomerengemische

    Die aus 3~-Hydroxy-A~-steroid-tosylaten und sek. aliphatischen Aminen durch mehrstiindiges Erhitzen im EinschluRrohr auf ca. 100" erhaltenen Isomerengemische wurden in Ather aufgenommen und die entstandenen Basen mit atherischer Salzsaure als Hydrochloride gefallt. Im Falle der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)- tosylat mit Dimethylamin konnte das Hydrochlorid-Gemisch der isomeren Basen aufgrund der geringeren Loslichkeit des 3a-Dimethylamino-pregnen-(5)-hydrochlorids in Methanol teilweise getrennt werden. Das bei der Reaktion von 39-Hydroxy-pregnen- (5)-tosylat mit Diathylamin entstehende 6P-Diathylamino-3.5-cyclo-pregnan-hydro- chlorid war in atherischer Salzsaure ziemlich gut loslich; die 3.5-Cyclo-Verbin- dung konnte daher sowohl aus dem Hydrochlorid-Gemisch als auch bei der Auf- arbeitung des Filtrats (u. U. aber auch nur aus diesem) isoliert werden. - Die aus den Hydrochlorid-Gemischen erhaltenen Basen wurden durch Saulenchromatographie an A1203 getrennt. Hierbei wurden die P-Formen, die infolge der aquatorialen Lage des Substituenten an C-3 fester haften, zuletzt eluiert. - In den Filtraten der Hydro- chlorid-Fallungen verblieben die A3.5-Steroide.

    Zuordnung der isolierten Verbindungen Typisch fur alle i-Steroide (3.5-Cyclosteroide) ist ihr positiver Drehwert 11.12.15.18),

    wahrend die Drehwerte der 3a- und 3P-Isomeren negativ sind und sich bei den Epimerenpaaren nur um wenige Grade unterscheiden. AuBerdem sind die Cyclover- bindungen haufig klare, ziihflussige Ole im Gegensatz zu den kristallinen 3a- und

    21) R. D. HAWORTH, J. chem. SOC. [London], Special Publication No. 3 , 1955, S. 8. 2 2 ) E. J. COREY und W. R . HERTLER, J. Amer. chem. SOC. 81, 5209 (1959). Hier wird auf un-

    23) G. R . LEADER und J. F. GORMLEY, J. Amer. chem. SOC. 73, 5731 (1951). veroffentlichte Arbeiten von D. N. JONES Bezug genommen.

  • I963 Zur Reaktion von 3P-Hydroxy-A5-steroid-tosylaten rnit Aminen 139

    3P-Verbindungen11.12,Is.I*). Unter Beriicksichtigung dieser Kriterien wurde das bei der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat mit Dirnethylamin isolierte farb- lose 0 1 rnit positivem Drehwert, das isomer war mit 3a- und 3P-Dimethylamino- pregnen-(S), als 6P-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan bezeichnet.

    Das aus 3P-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat rnit Diathylamin angefallene kristalline und negativ drehende 3-Diathylamino-pregnen-(5) war mit Digitonin nicht fallbar. Hierbei handelte es sich offenbar um 3a-Diathylarnino-pregnen-(5). Eine zweite iso- lierte kristalline Verbindung mit negativem Drehwert ergab mit Digitonin eine Fallung und war demnach 3P-Diathylamino-pregnen-(5). Das daneben entstandene Isornere, ein farbloses 0 1 mit positivem Drehwert, mul3te somit 6P-Diathylamino-3.5-cyclo- pregnan sein. Es lief3 sich erwartungsgemal3 nicht mit Digitonin fallen.

    Fallungsversuche rnit Digitonin an 3a- und 3P-Dimethylamino-pregnen-(S) sowie an 6P-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan ergaben, daB nur 3~-DimethyIamino-pregnen-(5) rnit Digitonin gefallt werden kann. Die Fallbarkeit der 3P-Dialkylamino-steroide rnit Digitonin. die auch hier zur Konfigurationsbestimmung an C-3 herangezogen werden kann, hat zuerst im Falle des Conessins243) eine Entscheidung erlaubt. Allerdings sind auch einige Ausnah- men bekannt geworden 27-30).

    Slrntliche Cycloverbindungen lienen sich nicht lange unverandert aufbewahren. Weniger ausgepragt war dies bei ihren Hydrojodiden. Die Unbestandigkeit ist auf Spannungen zuruckzufiihren, die darauf beruhen, dal3 die Ringebenen des Cyclo- propan- und des Cyclopentanrings fast senkrecht aufeinander stehen.

    Ergebnisse 3/?-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat und Dirnethylaminls) : Bei dieser Reaktion konnte

    bei kleinen Ansatzen nur 3a-DimethyIamino-pregnen-(5) in geringer Ausbeute isoliert werden, auch nach Zusatz von p-Toluolsulfonsaure und Methanol. Bei grokren An- satzen (> 2 g) konnten nach sorgfaltiger Aufarbeitung und nach s;iulenchromato- graphischer Trennung an Aluminiumoxyd 3a-Dimethylamino-pregnen-(5), 3P-Di- methylamino-pregnen-(5), 6P-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan und Pregnadien-(3.5) etwa im Verhaltnis 7 : 1 :4 :2 gefant werden (Tabelle 2).

    Bei Zusatz von Dimethylformamid erhohte sich die Ausbeute an 3P-Dimethylamino- pregnen-(S) auf mehr als das Doppelte und die an 6P-Dimethylarnino-3.5-cyclo- pregnan wesentlich, wahrend die Ausbeuten an 3a-Dimethylamino-pregnen-(5) und

    24) A. BERTHO und M. GOTZ, Liebigs Ann. Chem. 619, 96 (1958). 2 5 ) H. ROCHELMEYER, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 277, 329 (1939). 26) A. BERTHO, Liebigs Ann. Chem. 569, 1 (1950). 27) LETTRF, INHOFFEN und TSCHESCHE, Uber Sierine, Gullensaiiren und verivundie Nutursioffe,

    2. Aufl., Bd. I, S. 195, 257, 265, Verlag F. Enke, Stuttgart 1954. 28) L. C. CRAIG und W. A. JACOBS, J. biol. Chemistry 149, 451 (1943). 29) F. L. WEISENBORN und D. BURN, J. Amer. chem. SOC. 75, 259 (1953). 30) S. W. PELLETIER und W. A. JACOBS, J. Amer. chem. SOC. 75, 4442 (1953).

  • 140 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663

    Tabelle 2. Reaktionsprodukte der Umsetzung von 3p-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat mit Dimethylamin

    Reaktionsprodukt Ausbeute (% d. Th.) *)

    ohne Zusatz bei Dimethylformamid- Zusatz

    3a-Dimethylamino-pregnen-(5) 23 % 22.4 % 3P-Dimethylamino-pregnen-(5) 3.4 8.2

    Pregnadiew(3.5) 7.1 6.5 6~-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan 12.8 19.8

    *) Ausbeute an Reinsubstamen, bezogen auf das eingesetzte Tosylat.

    Pregnadien-(3.5) praktisch unverandert blieben (Tabelle 2). Demnach steigt, wie er- wartet, die Ausbeute an zwei iiber das Carbonium-Ion A entstehenden Verbindungen (p- und cyclo-Form) (Naheres S. 141).

    3/?-Hydroxy-pregnen-(5) -tosyIat und Diathylamin: Ohne Zusatz von Dimethylform- amid konnten hier nur 3a-Diathylamino-pregnen-(5) und 6~-Diathylamino-3.5-cyclo- pregnan isoliert werden. Erst nach Zusatz von Dimethylformamid lieB sich auch 3P-Diathylamino-pregnen-(5) in kleiner Menge gewinnen; die Ausbeute an der Cyclo- Form stieg auf das Vierfache, jene der a-Form aber blieb unverandert (Tabelle 3).

    Tabelle 3. Reaktionsprodukte der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat mit Diathylamin __ ~.

    Ausbeuten ('X d. Th.) Reaktionsprodukt bei Dimethylformamid-

    Zusatz ohne Zusatz _ _ ~ -

    3u-Diathylamino-pregnen-(5) 14.2 % 13.5% 3P-Diathylamino-pregnen-(5) - 0.12 6~-Diathylamino-3.5-cyclo-pregnan 6.8 26.6 Pregnadien-( 3.5) - -

    Tabelle 4. Reaktionsprodukte der Umsetzung von 3P-Hydroxy-cholesten-(5)-tosylat mit Dimethylamin

    Reaktionsprodukt Ausbeute (% d. Th.)

    ohne =usat=...

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