Beiträge zur Chemie und Pharmakologie des Insektenpulvers

V.

Aus dem pharmakologisehen Institut der kaiserliehen Universit~t zu Kyoto.

Beitrlige zur Chemie und Pharmakologie des Insektenpulvers.

Von

J. Fu j i t an i , Assistent des Instituts.

IMit 8 Kurven.)

Seit Alters her verstand man, l~stiges Ungeziefer mit den ge- pulverten Bliiten der Pyrethrum- oder Chrysanthemumarten zu ver- tilgen. Von solehen sogenannten Insektenpulvern kommen heutigen Tages liberhaupt zwei Soften auf dem Markte vor. Die eine, das clalmatinisehe Insektenpulver genannt, wird yon den Bliiten des Chrysanthemum einerariaefolium Vis. (Syn. Pyrethr. einerar. Trey, Pyrethr. Willemotti Dueh.) bereitet und die andere~ das persische oder kaukasisehe, stammt yon Chrysanthemum roseum W. u. M. (Syn. Chrysant. eoeeineum Will.)~ yon Chrysanth. earneum M. (Syn. Pyrethr. earneum B.) und yon Chrysanth. eaueasieum Pers. (Syn. Pyrethr. eaueasie. Will.). Zur Bereitung des Pulvers werden die noeh gesehlossenen oder hSehstens halb geSffneten BllitenkSpfe gesammelt, im Sehatten getroeknet und gepulvert. Das Pulver ist, wenn eeht, yon blaBgelber Farbe und eigentBmliehem Gerueh und zeigt in Form yon Streupulver oder R~ueherung" starke Giftigkeit far versehiedene Insekten.

Wie mangelhaft aber die bisherigen Untersuehungen des so wiehtigen Insektenpulvers sind~ will ieh hier zun~ehst zeigen.

Die erste VerSffentliehung einer ehemisehen Untersuehung des Insektenpulvers datiert yore Jahre 1876. Ro the r 1) fand als Be- standteile des persisehen Insektenpulvers 1. eine 51ig-harzige S~ure, Persiee'in, die in Ather, Alkohol und Benzin~ aueh in Ammoniak 15slieh, in Chloroform unl6slieh~ in Wasser sehwer 15slieh war;

1) R o t h e r , Pharm. Journal and Transaction 3. Serie. Vol. 7. Ser. 3. Nr. 317. p. 72 (nach pharmazeut. Jahresbericht. Jahrgang 1876. S. 121.)

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2. eine in kaltem Wasser fast unlhslicbe~ in warmem Wasser etwas, in Alkohol leicht 15sliche, in Chloroform s Xther und Benzin unlhs- lithe Substanz, Persiretin; und 3. eine leicht 15sliche, glykosidisehe Substanz, Persitin, aus welchem bet der Behandlung mit S~turen das Persiretin sieh abspaltet.

Die Wirkung des Insektenpulvers soil nach ihm dutch ein Zer- setzungsprodukt des Persiretins bedingt seth.

Dageg'en behauptet J o u s s e t d e B el 1 e s m e 1), dal~ der insekten- thtende Bestandteil des Pyrethrum earneum ein kristallinisches Alkaloid set. Veto ~ttherischen Ol glaubt er annehmen zu diirfen, daft es anf Insekten nicht wirke.

T r a pp "2) gibt in einer vorlaufigen Mitteilung an, dai~ sein Sehifler S e m e n o w bet der Untersuehung des P. roseum und P. earneum eine Fltissigkeit erhalten hale, die grebe ~hnlichkeit mit einem fitiehtigen Alkaloid hatte und die wiehtigsten allgemeinen Alkaloid- reaktionen auf das deutlichste zeigte.

Hager:J) flihrt an, dal~ die Wirkung des Insektenpulvers yon 2 Substanzen bedingt set. Die erste set ein dem Trimethylamin ~hnlicher Stoff und die andere ein Khrper, der yon den Harzdriisen des Blatenrohres und den stachligen Pollenkhrnern gebildet wird. Er gibt noch an, daI~ wiisserige und schwaeh weingeistige Ausziige des Insektenpulvers fast wirkungslos stud.

Nach G. Da l Sic 4) ist der wirksame BestandteiI des dalmatinisehen Inscktenpulvers, yon Pyrethrum einerariaefolium Trey., eine freie fltichtige S~ure, die man in Kristallen gewinnen kann. Aul~er- dem enthalten die Bltiten eine 51artige Substanz und ein glyko- sidisches Harz.

O s c a r T e x t o r 5) nimmt als Tr~ger der Giftigkeit des Pyrethrum roseum ein Weichharz an~ welches er dureh Benzol aus dem Pulver auszog'. :

Nach H a a s G) scheint ebenfalls ein Weichharz die Giffigkeit

l) J. de Be l l e sme , Journal de Pharmacie et de Chimie. Tom. 24. p. 139. (nach pharm~zeut. JahresberichL Jahrgang 1876. S. 121.

2) T r a p p , pharmz. Zeitschrift f. Rul~land. Bd. 15. S. 326. 18~6. 3) Hager , Pharmaz. Zentralhalle. Jahrg. t9. S. 74. 1878. (nach H i r s c h -

sohn s. u.) 4) G. Dal Sic, Belletin de la soci6t6 chimique do Paris. Tom. 3l. p.

542--543. 1879. (nach pharmaz. Jahresbericht. 1879. S. 92.) 5) O. T e x t o r , American Jounal of Pharmacy. 4. Serie. Vol. I1. p. 491--493.

1881. (nach pharmaz. Jahresbericht. 18~!--82. S. 146.) 6) Haas, Pharmaz, Zentralhalle~. F. Jahrg. 5. S. ~9. 1884. (nach pharmaz.

Jahresbericht. 1883--84. S. 187.)

Beitr~ge zur Chemie und Pharmakologie des Insektenpulvers. 49

des Pyrethrumpulvers zu bedingen. Ein Alkaloid enth~lt es nieht. Die ~therischen Ole erwiesen sieh als wirkungslos.

H i r s e h s o h n 1) konstatierte, dab der wirksame Bestandteil sowohl des persischen wie auch des dalmatinisehen Insektenpulvers nicht fltichtiger Natur ist, denn solches Puiver, welches bei 120 0 C ca. 8 Stunden lang erhitzt and vollkommen geruchlos wurde, erwies sieh ebenso gihig gegen Sehaben~ wie nieht erhitztes. Ebenso- wenig libte die 1~eutralisation mit Ammoniak oder alkohol~seher Kalilauge auf die Wirkung des Pulvers einen Einflufi aus. Naeh ihm soll der auf Schaben wirkende KSrper in Alkohol, +_~ther, Chloroform, Benzol, Sehwefelkohlenstoff und Petroleums 15slieh, dagegen in Wasser unlSslich sein.

Er gibt noch an~ dab der wirksame KSrper nicht mit dem Pyrethrin der Pyrethrumwurzel identiseh ist, da das letztere keine Wirkung auf Schaben s

F. Marino Zueco 2) hat, nachdem er das Vorhandensein eines Paraffins und einer +dem Cholesterin homologen Verbindung im dalmatinisehen Insektenpulver dargetan, was allerdings die Frage fiber den insektiziden Stoff wohl nicht bertihrt~), ein kristallisierbares Glykosid and eia neues Alkaloid, Chrysanthemin, aus den mit Ather ersehSpften BlUten dutch Alkohol ausgezogen. Das Chrysanthemin ist leieht 15slich in Wasser. Die Analyse des Goldsalzes, welches die einzige Verbindung ist, die er in Kristallen erhalten konnte, fUhrte zu der Formel: C14H~oN203.Au~Cls.

In seiner sp~teren Arbeit, die der Autor der genaueren Unter- snehung des Chrysanthemin widmete4), stellte er lest, dal~ das Alka- loid vollst~ndig wirkungslos ist.

H. T horns 5) hat in den Bltiten des Chrysanthemum cinerariae- ~blium neben verschiedenen Substanzen, darunter auch alkaloidischen and glykosidischen KSrperm einen farblosen, in rhombisehen Okta~dern kristallisierenden KSper gewonnen, welcher bei 188--1890 schmilzt, bitteren Geschmaek besitzt and sieh in Chloroform, sowie heil~em

1) H i r s c h s o h n , Pharmazeut. Zeitschr. f. Ruflland. Bd. 29, S. 209, 1890 2) Z u c c o , Rendiconti dell'Acad, dei Lincei. 6, 571--575. (nach pharmaz.

Jahresber. 1890. S. 435.) 3) Derseibe, Gazetta chimica italiana. IX. 4. S. 189. (nach pharmaz. Jahres-

bericht. 1889~ S. 36.) 4) Zucco , BoUet. chimic, farmac. 1892. XXXI, S. 203. (nach pharmaz.

Jahresbericht 1892, S. 502:) 5) H. Thorns, Pharm. Journal. Transact. 1590. 473. (nach pl~armaz. Jahres-

bericht. 1891, S. 61.) Archiv f. experiment. Pathol. u. Pharmakol. Bd. 61. 4

50 V. J. FUJITA~I

Alkohol leieht~ sehwieriger in Ather, sehwer in Petroleumbenzin und gar nieht in Wasser 15st. Der Autor gibt dem KSrper die Formel Ca4H44010, nennt ihn Pyrethrosin uad meint~ dal~ derselbe allem Anseheine naeh identiseh sei mit dem Chrysanthemin yon M a r i n e Zueeo . T o m s halt aber nieht diesen KSrper, sondern ein sauer reagierendes O1 flir den insektentStenden Bestandteil.

Als wirksame Bestandteile des dalmatinisehen sowie des kau- kasisehen Insektenpulvers haben S e h 1 a g d e n h a u ffe n und R e eb 1) zwei giftige Sauren erhalten, deren eine, in grSl~erer Menge vor- kommende, sie Pyrethrotoxinsiiure und die andere, die nur in ge- ringer Menge vorhanden war, Chrysanthemumstture nannten. Die Isolierung beider S~turen gesohah folgendermaf$en:

Die Destillation des Insektenpulvers mit Wasserdampf ergab ein Destillat, welches tells aus ~ttherisehem O1, tells aus sauer reagie- render wlisseriger Fliissigkeit bestand. Die letztere wurde mit Soda neutralisiert~ zur Troekne verdampft und der Rtickstand mit Alkohol behandelt~ worin dieser zum Teil 15slieh war. Der in Alkohol 15s- lithe Teil des Salzes wurde mit Sehwefelsiture versetzt und mit Ather ausgeschiittelt. Die )~thersehieht enthielt neben Ameisens/ture~ Essigs~ture und Propions~ture eine geringe Menge einer anderen S~ure yon 51iger Besehaffenheit und toxischer Wirkung, die Chrysanthemum- s~ture.

Der Destillationsriiekstand des Pnlvers wurde mit Petroleum- iither (Siedepunkt 60--110 o) erschSpfL das Filtrat eingedampft und das resultierende Extrakt mit Alkohol aufgenommea~ die alkoholische LSsung sodann mit Kalilauge neutralisiertl eingedampft, der Rlickstand mit Wasser aufgenommen und veto UngelSsten abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Weins~ture anges~tuert und mit Xther ausgesehtlttelt. Aus der iitherischen LSsung erhielten sie naeh dem Entwassern mit Chlorcalcium und Eindunsten die Pyrethrotoxias~ture in Form einer butterartigen, nieht kristallinischen gelben Masse. die an Tieren zuerst Erregung, dann L~thmung besonders der hinteren Extremititten hervorbraehte und bei grSl]eren~ tSdlichen Gaben aueh auf die Atmung und Cirkulation einwirkte.

Die Chrysanthemumsaure 15st sieh in Alkohol, Chloroform und -~ther, aber nnr wenig in Wasser. Die Pyrethrotoxins/iure ist sehr leicht 15slieh in Alkohol, Chloroform, Benzol, Essigiither, Aeeton und Benzin.

1) Schlagdenhauffen u. Reeb, Journal d. Pharmacie far Elsag-Loth- ringen t890, Juni und 1891, Hr. 9. (nach pharmaz. Jahresbericht. 1890~ S. 65 u. ~891, S. 61.)

Beitrage zur Chemie und Pharmakologie des lnsektenpulvers. 51

D e B o i s e J) best~tigt, dal~ das wirksame Prinzip des Pyrethrum einerariaefolium im Harz der Bliiten enthalten.ist und leieht durch Ather, Sehwefelkoblenstoff, Vaseline und andere fettartige KSrper den Bliiten entzogen werden kann. Das Harz ist nach ihm in reinem Zustande ein waehsartiger KSrper yon apfelartigem Gerueh.

Naeh D u r r a n t 2) sind die toxisehen Wirkungen des Insekten- pulvers yon den dutch .~ther extrahierbareu Stoffen abh~ngig, in erster Linie yon einem sauren Weiehharze und in zweiter yon einem ~theriseheu Ole. Das Weichharz ist vermuflieh identiseh mit dem griingelben~ sauren Oleoresin yon R oth e r (s. 0.), das aber unwirksam sein sell, und bestimmt der Pyrethrotoxins~ure yon S e h l a g d e n- h a u f f e n und R e e b (s. o.) entspricht.

G e r a r d 3) gibt ebenfalls an, dal~ im Insektenpulver beider Arten zweierlei wh'ksame Bestandteile vorhanden sind: ein Olharz nnd ein ~therisehes O1.

C a e s a r und L o r e t z 4) konstafieren aueh~ dal~ die insekten- tStende Wirknng der Pyrethrumbliiten den in Ather 15slichen Bestand- teilen, nieht aber den alkaloidiscben Stoffen zukommt.

Naeh der Untersuehung yon Sato~) kana der insektentStende Bestandteil der BlUten des in Japan kultivierten Chrysanth. einerariaefolium vollst~ndig dureh ~_ther oder Alkohol extrahiert werden. Die alkaloidisehen Stoffe sowie das ~therisehe el, die ebenfalls in die Ausziige Ubergehen, erweisen sieh ganz unwirksam gegen Ameisen und Fliegen. Der Autor meint daher, dal~ ein nieht iliiehtiges Harz die Wirksamkeit des Insektenpulvers bedinge.

Wie man aus dieser kurzen literarisehen Zusammenstellung ersieht, herrsehen in bezug auf den wirksamen Bestandteil des so allgemein bekannten Insektenpulvers noeh ziemliehe Unklarheiten. Doeh soviel seheint sieher zu sein, da~ er dureh ~ther, Alkohol oder ~hnliche LSsungsmittel ausgezogen werden kann, und nieht basiseher l~atnr ist. Ob er fliiehtig oder nicht fliiehtig~ sowie sauer oder neutral ist, dariiber l~l~t sich nichts Bestimmtes sageR. Selbst die beiden

1) De Boisse~ Pharm. Journal Transact. 1895, Nr. 1323. p. 367. (nach pharmaz. Jahresbericht. )895, S. 65.)

2) Durrant, Pharmac. Journal and Transact. 1897, Nr. 1407. p. 505. (nach pharmaz. Jahresbericht. 1897, S. 90.)

3) Gerard, Journal de chim. et Pharm. 1898. VIII. 8. (nach pharmaz. Jahresbericht. 1895~ S. 105.)

4) Caesar u Loretz, tIandelsbericht. 1898. Sept. 727. (nach pharmaz. Jahrcsbericht. 1898~ S. 107.)

5) 8ato, Journal of the pharmaceutical society of Japan. 1904. Nr, 283, S, 766. tjapanisch )

4*

52 V. J. FUJITANI

yon S e h l a g d e n h a u f f e n und Reeb gefundenen 51igen Sauren, die sieh als wahrseheinliehe Trager der Wirksamkeit ansehen lassen, sind noeh sehr wenig ehemiseh eharakterisiert.

Was die Wirkungsweise der angeflihrten Substanzen und tiberhaupt des Insektenpulvers anlangt, so liegt dariiber kaum eine An- gabe vor. Aufier tier bekannten Tatsaehe, da[~ das Insektenpulver als solehes oder in Form yon Riiueherung auf Insekten sebitdlieh wirkt, weifi man niehts weiter. Einige glaubten sogar, das Pulver wirke nur dadureh, daf~ es meehaniseh die Traeheen verstopfe, was nattirlieh yon anderen bestritten wurde.

Ob und wie das Insektenpulver auf Mensehen wirkt, dartiber fehlen ebenfalls genauere Angaben. Man nimmt gewShnlieh an, daft es far Mensehen ziemlieh indifferent sei. Doeh sind vereinzelte Falle yon Vergiftung mitgeteilt.

Naeh Bouea rd~) hatte eine gesunde Frau yon 50 Jahren des Abends eine grofie Menge persisehen Insektenpulvers auf ihr Bert g'estreut und zeigte am Morg'en folgenden Zustand: Sehwere des Kopfes, Bl~tsse, Ohrensausen, lebhafte Sehmerzen und Wiirmegeftihl in der Regio epigastriea, Breehneigung, Kolikanfftlle, Puls klein, 80, Sehweifi und synkopeartige Erseheinungen. Naeh Anwendung von Breeh- und Abftihrmitteln, Sinapismen und Blutegeln an den Kopf lietlen samtliehe Symptome naeh.

Der Fall yon Mende l sohn 2) betrifft einen 26jithrigen Mann, der eine Sehaehtel Insektenpulver genommen hatte. Die Bewufit- losigkeit dauerte mehrere Stunden. Am zweiten Tage trat Albumin- urie auf, die langsam zunahm. Die Therapie bestand in Magenaus- sptilung und Antidotum Arseniei.

Noeh ein Fall ist yon F e r r a n d a ) in der Soei6t6 de Th6rapie in Paris besproehen worden. Danaeh hatte ein 11 Monate altes Kind versehentlieh eine verhi~ltnism~tfiig grol~e Dosis Insektenpulver bekommen und kounte nut dureh starke Breehmittel yore Tode gerettet werden.

Mit solehen Angaben muff man abet sehr vorsiehtig sein, denn das kitufliehe Pnlver enthitlt gewShnlieh versehiedenartige Ver- fiilsehungen und Zusittze, worunter manehmal aueh sehr starke Gifte wie Chromgelb 4). Die stark juekende Dermatitis, die man zuweilen

1) B o u c a r d , L'Union 57. 185S. (nach S c h m i d t s Jahrbttcher Bd. 99, S. 178. 1858.)

2) M e n d e l s o h n , Charitd-Annalen Bd. 12, S. 207, 1887. 3) F e r r a n d , nach pharmaz. Jahresbericht. 1897, S. 92. 4) H a a s , I. c.

Beitr~ge zur Chemic und Pharmakologie des lnsektenpulvers. 53

naeh zu intensivem Einstreuen des Bettes mit Insektenpulver beobaehtet hat ~), kann dem letzteren zugeschriebeu werden. Doeh ist die MSgliehkeit nieht ausgesehlossen, dal~ sic dureh darin als Neben- bestand enthaltene leieht fltiehtige Stoffe, die vielleieht mit der insektiziden Wirkung niehts zu tun haben, hervorgerufen wird.

Die genauere chemisehe Und pharmakologisehe Untersuehung des Insektenpulvers ist somit nieht nur wissensehaftlieh, sondern aueh praktiseh yon hohem Interesse, zumal das Pulver yon einigen Seiten gegen versehiedene Parasiten wie 0xyuris, Scabies, Pedieulis pubis a)3) und Asearis 4) empfoblen wurde.

Nun gehe ieh zur Besehreibung meiner Untersuehungen tiber.

A. Chemisehes.

Das yon mir untersuehte Material waren die getroekneten B||iten des in Japan (in den Provinzen Ki-i und Mikawa) kultivierten Chrysanthemum einerariaefolium. Dieselben waren noeh gesehlossen oder halbgeSffnet und trugen meist die Krone. Die Wirksamkeit gegen Insekten erwies sieh als vorzi~glieh.

Die Bl[iten wurden zun~chst mit der mehrfaehen Gewiehtsmenge hlkohol von 95 Proz. woehenlang bei Zimmertemperatur ausgezogen. Die Extraktion wurde etwa fanfmal mit neuen Men~'en Alkohol wiederholt. Die gesammelten Auszage wurden dureh Destillation von Alkohol befreit. Das so bereitete dicke Extrakt war yon griin- lieh-brauner Farbe, besafi einen dem Insektenpulver eigentamliehea Gerneh und zeigte hohe Gilftigkeit far Insekten. Es betrng unge- gefahr 10 Proz. der angewendeten Droge.

Das Alkoholextrakt wurde nun allm~hlieh unter UmrUhren mit viel Wasser iibergossen and der etwas trUbe~ braunliche wasserige Tell yon der absetzenden klebrigen Harzmasse dutch Dekaatation getrennt. Der wasserlSsliche Auteil reagiert sauer, wird naeh Kali- laugezusatz vollst~ndig klar und hat keine Wirkung auf Tiere. Dureh Wiederholung der Prozedur wurde dem Extrakte der wasser- 15sliche, unwirksame Anteil vollst~udig entzogen.

Das so ausgewasehene Extrakt wurde, naehdem sieh gezeigt hatte, dal] es teilweise in Kalilauge mit gelblieh bis duakelbrauner

1) Kobe r t , Lehrb. d. Intoxikationen. 2. Aufl. Bd. II, S. 534. 1906. 2) F r o n t a l i , Gaz Lombard. 46. I858. (nach ~ c h m i d t s Jahrb. Bd. 101,

S. 290. 1859.} 3) S c h i p u l i n s k y , Med. Zeitung RuBlands. 35. 1854. (nach Schmidts

Jahrbiicher. Bd. 85, S. 34, 1855.) 4) Sato, 1. c. S. 786.

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Farbe und ebenfalls teilweise in Xther 18slieh ist, mehrnials mit Ather behandelt und der atherunlSsliehe Riiekstand mit Kalilauge aufgenommen und mit $ther ausgesehtlttelt. Man erh~tlt dadureh den siimt- liehen wirksamen Anteil in Form einer tiefgrtinen atherisehen L(isung.

Um aus der letzteren Chlorophyll, Siiuren usw. zu enffernen, wurde dieselbe mehrmals mit friseher 10 prozentiger Kalilauge ge- sehtittelt, his sie vollsttindig ihren grtinen Farbenton verloren hatte und gelblieh braun aussah und die Kalisehieht ganz farblos war. Die grtine, veto Kali aufgenommene Substanz seheidet sieh beim An- sliuren aas und wird dann wieder in Ather 15slieh. Sie war vollstitndig ungiftig.

Die atherisehe Lfsung wurde dann einige Male mit verdiinnter Sebwefelsaure, die keine wirksame Substanz aufnabm, dann mit Wasser durehgesehiittelt und sehliel~lieh der ~_tber abdestilliert.

Die nunmehr erhaltene Substanz bildet eine fast klarc, gelblieh- braune, honigdieke Masse. Sie reagiert neutral, sehmeekt sebarf und bitter und hat den eharakterisfisehen Gerueh des Insektenpulvers. Die Ausbeute an diesem g'ereinigten Atheraaszug betragt l~4 1)roz, des angewendeten Materials.

Die weitere Reinigung gesehah dadureh, daft die Substanz in wenig Ather gelfst und mit viel Petroleum~ither versetzt wurde. Es tritt allm~hlieh eine Abseheidung auf, die zunaehst als Trlibung erseheint, und dana langsam zu Boded sinkt, sodafi die oben stehende Fllissiffkeit wieder klar aussieht.

Die ausgesehiedene Substanz bildet eine griinliehbraune Masse, sehmeekt seharf, ist in Alkohol und Ather leieht 15slieh und enthalt Sfiekstoff. Sie ist naeh dem Troeknen pulverisierbar. Eine insekten- tStende Wirkung" kommt ihr nieht zu.

Die klare PetroleumatherlSsung wurde mit wenig Blutkohle versetzt und erwarmt und naeh dem Abktiblen filtriert. Das Filtrat hinterlitfit naeh Verjagung des Petroleum~tthers eine bernsteingelbe sirupdieke Masse, welehe nur einen sehwaehen Gerueh hat und anfangs sehwaeh bitter, dann aber intensiv seharf sehmeekt. Sie reagiert neutral, ist 15slieh in Alkobol, Ather usw., unlfslieh in Wasser, Siiuren und Alkalien, enthalt keinen Sfiekstoff.

Die Substanz ist, wie sieh berausstellte, ein Ester, der sieh sehon beim Liegen, Verdampfen usw. langsam in seine Komponenten spaltet und deshalb nieht vollst~tndig rein erhalten werden konnte. Sie ist Tragerin der insektentftenden Wirkung. Ieh sehlage far sie den Namen P y r e t h r o n vet.


Z e r s e t z u n g des P y r e t h r o n s .

L~fit man frisch naeh der oben an~egebenen Weiss bereitetes Pyrethron an der Luft oder im Vakuum stehen, so f~ngt meist sohon hash einigen Tagen die Ausscheidung yon feinen Kristallen an. Naeh Wochen wird die Pyrethronmasse vollst~ndig yon solehen Kristallen durehsstzt und nimmt sine butterartigs Besehaffsnheit und saure Reaktion an, w~hrend sis vorher ganz neutral reagierte.

Die Isolierung dsr Kristalle, die ieh Py r et hr el nennen mSehte, gesehieht ~dadarsh, daft die Masse mit wenig Petroleumather oder Alkohol behandelt wird. Dis ziemlieh sehwer liisliehen Kristalle kann man sehr leieht auf das Filter bringen, wasehsn und um- kristallisiersn.

Setzt man der kristallinisehen Pyrethronmasse viel Petroleum- Uther zu, so liisen sieh die Kristalle altm~thlioh auf and es kommt an ihrer Stelle eins saute Substanz zunaehst in Form einer Triibung dann als eine am Boden haftende sehmierige Masse zur Aussehei- dung. Die Masse 16st sish sehr lsieht in _~ther und kann daraus mit alkalihaltigem Wasser ausgeschiittelt werden.

Die vollstandige Befreiung des Pyrethrons yon Pyrethrol und saurer Substanz war unausfUhrbar, da ss sish sohon beim Eindampfen der gereinigten LSsung wieder spaltet.

Um die Natur dsr Zersetzungsprodukte gsnauer zu studieren, wurde das Pyrethron in Alkohol geliist, mit alkoholisoher KalilSsung versetzt und am Rtiekfiu~kiihler mehrere Stunden auf dem Wasser- bade erw~rmt. Die LSsung wurde dabei braun. Naeh etwa bs- endeter Verseifang wurde die LSsung auf dem Wasssrbade untsr Wasserzusatz yon Alkohol befreit, mit Wasser verdlinnt und mit Ather ausgeschiittelt.

Die atberisehe Liisnng hinterl~fit naeh dem Verdunsten des Athsrs sine hellgelbe Masse, welehe nicht mehr dis eharakteristisehe Giftigkeit des Pyrethrons besitzt und sieh hash dem Erkalten in eine Kristallmasse umwandelt. Die letztere wurde mehrmals mit wenig Petroleum~ther gewasehen und aus heifiem Petroleumathsr odsr Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Pyrsthrol hat trotz des tadellosen Aussehens manehmal einen zu niedrigen Sehmelzpunkt, sodafi mebrmaliges Umkristallisieren zur Bereitung des vSllig reinen Pr~tparates nStig ist.

D a s P y r e t h r o l .

Das Pyrethrol bildst farblose fsins Nadsln ohne Gerueh und Geschmaek, 15st sieh nicht in Wasssr, Sitursn und Alkalien, sehr

56 v. J. FvJI~A~I

leieht in Ather, Chloroform und Benzol, etwas sehwer in Alkohol und Petroleumather. ErhitzV man die Substanz, so sehmilzt sie zu- n~ehst, sublimiert teilweise, verkohlt und brennt sehlieglieh mit ruiiender Flamme, Das Pyrethrol sehmilzt bei 199 o C (unkorrigiert) zu einer farblosen Fltissigkeit, welehe bei 290 0 C siedet, ohne sieh zu farben. Es hat keine spezifisehe Reaktion. Das F r S h d e s e h e Reagens ruff erst braune, dann g'rtine und endlieh hellblaue F,~rbung hervor.

Die LSsung des Pyrethrols in Chloroform dreht das polarisierte Lieht naeh reehts.

1. 0,4 Pyrethrol in 50 em Chloroform gelSst, in 400 mm langem Rohr bei Natriumlieht beobaehtet dreht bei 20 o C um 2,91 o naeh

reehts. Daraus bereehet: fa]2~-~-+72,75 o 2. 1,6 Pyrethrol in 40 em Chloroform gelSst, dreht unter gleieher

Bedingung um 11,80 o naeh reehts. Darans bereehnet:

! a l ~----~ --F 73,75 0

Das im Vakuum tiber Sehwefels~ure bei 100 o C zur Gewiehts- konstanz getroeknete, asehefi'eie Pyrethrol gab bei der Verbrennung folgende Zahlen:

Pr~iparat I. 0,1764 Substanz geben 0,5384 g C02 ~ 0,1468 ~--- 83,22 Proz. C und 0,1813 g H:O ~ 0,020l ~ 11,:r Proz. It.

Pr/iparat II. 0,1660 g Substanz geben 0,5072 C02 -~-0,1383 83,31 Proz. C und 071705 1120 ~ 0,0189 ~ ll ,38 Proz. H.

Das Molekiilargewieht des Pyrethrols betr~g't, in Benzol ge- lSst naeh der Gefriermethode yon B e e k m a n n bestimmt, im Mitte1306.

l. 0,0275 g Substanz in 15,110 g Benzol gelOst erniedrigt den Gefrierpunkt um 0,030 o C. Darans bereehnetes MG:303.

2. 0,0733 g Substanz in 15~796 g Benzol gelSst erniedrigt den Gefrierpunkt um 0,075 o C. Daraus bereehnetes MG : 309.

Die molekiilare Zusammensetzung des Pyrethrols ist demnaeh C~l]Ia40.

Gefunden im Mittel Bereehnet fiir C21HaaO C 83,26 Proz. 83~44 Proz. H ll ,38 ,, 11,25

Molektilar~ewieht 306 302 A e e t y l i e r u n g des P y r e t h r o l s , 1,0g Pyrethrol wurde in

10 eem Essigs~tureanhydrid gelSst und unter Zusatz yon 3,0 g wasserfreien hTatriumaeetats am RUekflnl~ktihler etwa 12 Stunden anf freier Flamme gekoeht, lqaeh dem Abkiihlen wurde die Masse mit viel Wasser

Beitrhge zur Chemie und Pharmakologie des Insektenpulvers. 57

versetzt, der dabei entstehende Iqiedersehlag auf ein Filter gebraeht und gewasehen, bis das Filtrat keine saure Reaktion zeig'te. Der Rtiekstand wurde mit _~ther aufgenommen, der unlSsliohe Teil abfiltriert, das Filtrat naeh Verjagung des Athers in warmem Alkohol aufgel~st und stehen gelassen. Naeh dem Erkalten seheiden sieh allmahlieh Kristalle aus, die gesammelt, mit Alkohol ausgewasehen und getroeknet wurden.

Der so erhaltene Aeetylester des Pyrethrols bildet seidenglan- zende, sehneeweilSe Sehuppen, die hei 222 o C sehmelzen. Behandelt man den Ester in der W~rme mit alkoholiseher KalilSsung, so erh~lt man leieht wieder die Nadeln yon Pyrethrol.

Die s a u r e n Z e r s e t z u n g s p r o d u k t e des P y r e t h r o n s .

Beim Verseifen des Pyrethrons mit alkoholiseher KalilSsung seheinen mehrere S~uren aufzutreten. Leider stand mir der Mangel an Material im Wege, sie genauer zu untersuehen. Doeh ist es sieher.,, daft sie in freiem Zustand in ihrer ttauptmasse sehr leieht vom Ather aufgenommen werden, lqur ein kleiner Teil, der ehen- falls sauren Charakter hat, ist in Ather unlSslieh. Dieser bildet eine dunkelbraune, harzartig'e Masse, kann getroekaet und gepulvert werden, ist in Alkalien leieht 15slieh, ebenso in Alkohol und Chloro- form, dagegen nieht in Wasser, :~_ther, Petroleum~ther, Benzol etc. Er verbrennt, ohne vorher zu sehmelzen, mit rufiender Flamme.

Der Hauptteil der sauren Produkte geht im freien Zustande sehr leieht in Ather tiber und kann aus der konzentrierten atherisehen LSsung dureh Petroleum~ther als braune harzartige Masse gef~llt werden, welehe naeh dem Troeknen sieh pulvern l~Bt. Es ist kein einheitlieher KSrper, denn heim Koehen mit Wasser entweieht eine fltlehtige Saute, die mit Ammoniak weil~e Nebel hildet, und ein Tell geht langsam in Wasser tiber, w~hrend tier grSf~te Teil unauf- gelSst bleibt.

Um die wasserlSsliehe S~iure auszuziehen, wurde die Masse wiederholt mit viel Wasser gekoeht und das g'esammelte klare Fil- trat mit Bleiaeetat versetzt. Es entstanden dabei Niedersehl~ge, die gesammelt, ausgewasehen, mit Sehwefelsanre zersetzt und mit Ather aufgenommen wurden. Naeh dem Verjag'en des Athers blieb ein farbloser Sirup zurtiek, der beim Stehen direkt, leiehter aber unter Zusatz yon wenig Alkohol sieh allmahlieh in farblose rhombisehe Platten verwandelte.

Diese kristallisierbare S~ure ist sehr leieht in Alkohol, Xther, Chloroform und Alkalien, langsam in warmem Wasser, abet sehr

58 V. J. FUJ~ANI

sehwer in Petroleum~tther und Benzol 15slieh. Sie sehmilz bei 164 o C ?

verbrennt mit ruDender Flamme. Sie dreht das polarisierte Lieht naeh reehts. Es wurden zwei Beobaehtungen mit I prozentiger und 5prozentiger LSsung in Chloroform gemaebt and gefunden

114,10 0 .

Die wasserlSsliehe S~ture~ die die Hauptmasse der sauren Zer- selznngsprodukte des Pyrethrons bildet, ist unlSslieh in Petroleum- ~tther nnd Benzol, leieht 15slieh in Atber~ Chloroform und verdilnnten Alkalien. Aus der alkaliseben LSsung seheidet sieh wieder die S~ture in ibrer Hauptmasse aus~ wenn man jener konzentrierte Alkalien zusetzt. Sie wird sehr leieht yon Tierkohle zurtiekgebalten~ nnd bildet mit keinem der untersuehten Metalle eine kristallisierbare Verbindung. Eine weitere Reinigung gelang mir his jetzt nieht.

B. Pharmakologisehes.

Nachdem dureh zablreiehe Versuehe festgesteUt war, dad die insektentStende oder tiberhaupt giftige Wirkung nur dem Pyrethron zukommt~ und dad aueh die Verseifungprodukte des letzteren vSllig ungiftig sind, habe ieb reich damit besch~ftigt~ die pharmakologisehe Wirkung des Giftes n~her zu ebarakterisieren.

Ftir die Versuche wurde mSgliehst yon den Zersetzungsprodukten befreites Pyrethron verwendet, und zwar, da dasselbe in Wasser unlSslich ist, in Form yon Emulsionen~ die mit Hilfe yon Gummi arab. bereitet wurden.

I. W i r k u n g des P y r e t h r o n s a u f K a l t b l t i t e r .

1. A l l g e m e i n e E r s e h e i n u n g e n an F r S s e h e n . Injiziert man in den Bauehlymphsaek einer Eseulenta das

Pyrethron in einer Menge yon nicht weniger als 0,003 mg pro g Tier, so maeht das Tier bald als erstes Zeiehen lebhafte Bewegungen. Es htipft nnaufhSrlieh and fiillt dabei 5fters auf den Riieken. Die Atmung wird tiefer und frequenter. Diese Erseheinungen seheinen der Hauptsaehe naeh reflektoriseh yon der Reizung der Injektions- stelle dureh das Gift bedingt zu sein. Daft eine solehe Reizung erfolgt, kann man daraus sehlieDen 7 dad die Haut tiber der Injek- tionsstelle sieh bald rStet and daDt die dekapitierten Fr6sehe ebenfalls yon soleher Unruhe befallen werden.

Allm~ihlich wird der Baueh aufgetrieben, die Unrube starker. Dabei nimmt die Bewegung allm~ihlieh einen paretiscben Charakter an und wird unregelmfiDig und ataktiseh. In weiteren Stadien

Beitrgtge zur Chemie Und Pharmakologie des Insektenpulvers. 59

springt das Tier nur selten und zeigt eine eigenttimliahe Ersahei- nung bei der Bewegung. Wenn as siah namlieh bewegt, so verf~llt as leieht in den tetanisahen Zustand - - ein Bild, das wir gewShnlieh beim Veratrinfrosah beobaehten. Das erkli~rt sieh aus der Tatsaahe, daft das Pyrethron in der Tat eine veratrin~ihnliche Muskelwirkung hat, worauf wir spater noeh zuriiakkommen.

Ob die Reflexarregbarkeit dabei erhSht ist, ist sahwer zu ent- seheiden. Da das Gift an der Injektionsstelle einen sensiblen Reiz ausiibt, so maaht ein Frosab, dem das Centralnervensystem zwisahen Kopf- und Rtiekenmark durehsehnitten ist, naeh der Vergiftung noeh Bewegungen. An einem solehen Froseh, bei dem der Reflexapl0arat unaufh5rlieh yon den Peripherien aus gereizt wird, kann man nattirlieh keine riehtige Kenntnis iiber die Reflexfunktionen erzielen. Doeh seheint es mir, als ob die letztere mehr oder weniger gesteigert ist, denn wenn das Tier einige Zeit rubig bleibt~ ruff eine leise Bertihrung oft eine starke Streekung hervor.

Allmahlieh nimmt die 1/thmende Wirkung zu, bis sahlieflieh alle willktirliehen wie reflektorisehen Bewegungen vollst/tndig versehwin- den. Die peripheren motorisehen Apparate behalten dabei noah ihre normale Erregbarkeit. Das gel/thmte Tier erholt sieh je naeh der angewendeten Giftdose im Laufe von einigen Stunden oder Tagen, wenn jene keine letale ist.

Die minimale Dose, die nur lokale Hyper/imie und leiehte Unruhe hervorruft, betragt etwa 0,002 mg und die einfaehe letale Dosis ungefahr 2 mg pro g Tier.

Die Temporarien verhalten sieh genau wie die Esealenten.

2. W i r k u n g a u f das F r o s a h h e r z . Das Pyrethron wirkt auf das Frosehherz relativ wenig. Bei

den an gefensterten Tieren angestellten Versuehen sieht man, daf die Herzkontraktionen langsam und unreffelm$ifiig werden und ab und zu aussetzen. Beim Auftreten der tetanusahnliehen' Muskel- kontraktion wird sogar tterzstillstand in Diastole, der allerdings raseh voriibergeht, beobaehtet. In spateren Stadien, wenn das Tier der Lahmung varfallt, werdeu die Herzsehlitge wieder regelmiifig und nehmen an Zahl zu, doah erreiaht diese niemals die normale. Die St~trke der Frequenzabnahme ist yon der Giftdosis abh~ngig, doah tritt die vollst~indiga Herzlahmung selbst bei der letalen Dosis nur langsam ein.

Alle diese Erseheinungen haben mit dem Hemmungsapparate niahts zu tun, dena in jedem Stadium k5nnen Atropia und Muskarin

60 V. J. FUJ~TAm

ihre normate Wirkung" entfalten. Die Frequenzabnahme beraht also entweder auf einer verminderten Tittigkeit der Herzganglien oder auf einer abnormen Beschaffenheit der Muskelfunktion, die viel- leicht im gleichen Sinne wie bei den Skelettmuskeln yon dem Gifte beeinfluBt werden kSnnte.

Der zeitweise auftretende diastolische Stillstand h~ngt sehr wahrseheinlieh davon ab, dab das Herz infolge der Uberftillung mit dem dutch die heftigea Muskelkontraktionen verdritngten Blut sieh nicht mehr kontrahieren kann. Denn bei cararcsierten Tieren tritt dieser Stillstand nieht ein, u n d e s nimmt die Frequenz blol~ ab.

Kurve 1 A.

Kurve 1 B.

Kurve 2 A.

Kurve 2 B

3. W i r k u n g a u f die Muskeln .

Wie oben angedcutet, hat das Pyrethron auf die Skelettmuskeln eine Wirkung~ die in verschiedenen Beziehungen der des Veratrins sehr iihnlich ist.

~. W i r k u n g a u f E i n z e l z u c k u n g e n . I. Versuchsreihe. Nachdem zungchst festgestellt wurde, dal~ der

ausgesehnittene und in R i n g e r s c h e LSsung gebrachte Gastro- cncmius des Frosches wenigstens 4 Stunden lang auf Einzelreize mit unver~nderter Energie reagiert d. h. Kurven gibt, die untereinander an Form nnd Gr6Be keine Abweichung zeigen, habe ich den so behandelten Gastrocnemius nach der Erholung vom Operationsreize gereizt and die dabei aufgeschriebene Kurve mit soleher, die nach


.d.er Vergiftung aufgezeiehnet wurde, vergliehen. Als Reiz diente der Offnungsinduktionsstrom bei 15 era: R01tenabstand und 2 Daniell. Die Belastung des Muskels betrug 15 g. Die Vergiftung gesehah in der Weise, dug der Muskel far eine gewisse Zeit in gifthaltige R ingersehe LSsung gelegt wurde.

Die Ergebnisse zeigen die Kurven l--3, welche die Muskel- verktirzung in 10faeher VergrSl~erung wiedergeben. A bedeutet die vor und B die naeh der Vergiftung mit 0,01 prozentiger Pyrethron- R i n g e r l S s u n g aufgeschriebene Kurve. Die Vergiftungsdauer betrug bei Fig. 1: lh, bei Fig. 2: 2h30 ' und bei Fig. 3: 2h40' .

Kurve 3 A.

Kurve 3 B.

Kurve 4 A.

Kurve 4 B.

Also der extra corpus mit Pyrethron vergiftete Frosehmuskel veri~ndert nach einer Stunde kaum die Form seiner Zuekungskurve. ~Naeh 2 h 30' und 2 h 40 r ver~indert sieh die letztere derart, dab ihr

absteigender Sehenkel bedeutend verl~ngert wird. II. Versuehsreihe. Diese Versuchsreihe ist sofera yon der vorigen

versehieden, als die Vergiftung dutch die normale Zirkulatioa gesehah. Zu diesem Behufe wurde dem Frosch naeh der totalen Ligatur des Oberschenkels einer Seite der Gastroenemius heraus- pr~tpariert, weleher zur Gewinnung der normalen Kurve aufbewahrt wurde. Dann wurder~ alle Nervenstamme, die den anderen Sehenkel

62 V . J . FUJITA~I

innervieren, oben im Beeken durehsehnitten und das Tier subkutan vergiftet. Naeh einer gewissen Zeit wurde der Wadenmuskel wie der Kontrollmuskel behandelt. Die Anordnung ist sonst wie in der I. Versuehsreihe.

Kurve 4 gibt dieso gewonnenen Zuekungskurven wieder. A ist Kontrolle. B stammt yon Gastroenemius, der 1 Stunde naeh der Ver- ffiftung mit 0,001 g Pyrethron herausprApariert wurde. Hier sieht man neben der Verlangerung des absteigenden Sehenkels eine deut- liehe tIiihenzunahme yon fiber 50 Proz.

Kurve 5 A.

Kurve 5 B.

Kurve 6 A.

Kurve 6 B

Um mieh davon zu fiberzeugen, daI~ diese Wirkung rein myogen ist, habe ieh diese Versuehe aueh an euraresierten FrSsehen ange-

stellt. Die Durehsehneidung des Nervenplexus war dabei selbstver- stitndlieh nieht nStig. Kurve 5 und 6 geben die Resultate soleher Versuehe wieder. In dieser Versuehsreihe babe ieh den Rollenab- stand des Sehlittenapparates auf 8 em verkiirzt. Die Belastung war je naeh dem KSrpergewieht der Tiere 15 oder 20 6.

Beitrage zur chemie und Pharmakologie des Insektenpulvers. 63

Hier zeigt A wieder die normalen, d. h. von den naeh der Curaresierung abet vor der Vergiftung des Muskels zufgezeichneten Kurven, und B solehe, welehe yon den herausprgtparierten Muskeln naeh der Vergiftung mit je 0,001 g Pyrethron aufgesehrieben wurden,

Kurve 7.

A.

B1 .

B2.

B3.

und zwar bei Kurve 5 40 r bei Kurve6 l h 3 0 m nach der Ver- giftun~.

Also aueh in diesem Falle schen wir durehweg die Verl~ngerung und HShenzunahme der Kontraktionen naeh der Vergiftung.

64 V. J. FujI~N~

~g

dem Einflul~ erfithrt, n. zw.

HL Versuehsreihe. Die Wirkung des Pyrethrons auf die Kontraktionskurve des Muskels tritt aoeh evidenter hervor~ wean man die Versuehe an Muskeln mit erhaltener Cirkulation anstellt.

Die FrSsche wurden an einen Halter gespannt, die s~tmtlichen Nerven der zn prtifenden Seite oben

in der BeckenhShle dnrehsehnit- ten, die Aehillessehne frei pr~t- pariert und mit einem Haken, mit welehem ein Pol des elektrisehen Stroms verbnnden war, versehen. Die Fixierung des Sehenkels gesehah dadnreh, dal~ eine starke Nadel, mit der ein anderer Pol verbnnden was dnreh das Femur bis zum Halter durchg'estoehen wurde. Es wurde zuniiehst die normale Kurve verzeiehnet, dann subeutau mit Pyrethron verg'iftet.

Bei dieser u diente als Reiz der Offnungs- induktionsstrom yon 1 Daniell im primEren Strom and 5 em Rollen- abs~and. In Fig. 7 gibt A die vor der Vergiftung', B 1 2 Stunden, B 2 3 Stunden und B3 4 Stunden naeh der Vergiftung erhaltene Kurve wieder. Man sieht hier eine kolossale HShenzunahme, die 4 Stunden nach der Vergiftung noch nnabgeschwEeht bleibt.

A_us diesen Versuehen geht hervor, dal~ die Form der Zuckungs: kurve des Skelettmuskels beim momentanen Einzelreize unter

des Pyrethrons gro~e Verandernngen

1. Der anfsteigende Sehenkel ist ebenso steil wie normal, der absteigende aber fEllt nur langsam zur Abszisse ab.


2. Die HShe der Kurve nimmt sehr bedeutend zu, manehmal bis fiber das doppelte.

3. Zuweilen tritt ein HSeker im absteigendem Sehenkel auf. Diese Wirkungen treten sehon 40 Minuten nach der subkutanen

Injektion ein und dauern iiber 5 Stunden. Die maximale Wirkung f~llt etwa in die dritte Stunde der Vergiftung.

b. Wirkung" a u f d i e A r b e i t s l e i s t u n g : u n d d ie a b s o l u t e K r a f t des M u s k e l s .

Die Versuehe wurdea an Frosehgastroenemien mlt erhaltener Cirkulation, die wie in der III. Versuehsreihe des letzten Kapitels vorbereitet sind, angestellt. Als Reiz diente der Offnungsinduktions- sehlag bei 2 Daniell und 5 em Rollenabstand. Die Anfangsbelastung betrug 15 g. Die weiteren Zuekuugen wurden bei einer Belastung yon 65, 95, 125 usw. mit je 30 g Zunahme ausgefUhrt 1). Naeh jeder Arbeit wurde die Spannung bis auf die Aufangsbelastung yon 15 g herabgesetzt und eine Zeit yon 5 Minuten zur Erholuug I gelasseu.

Von zahlreiehen gleichartigen Versuehen fiihre ich bier einen als Beleg an. In jeder Arbeitsreihe sind der maximale Arbeitswert und die absolute Kraft fett gedruckt. (Siehe Tabelle S. 66.)

Das Pyrethron bewirkt, wie man aus obigen Daten leicht ersehen ' kann, eine Zunahme sowobl der absoluten Kraft als aueh der Arbeits- leistung des Muskels. Nur die maximale Arbeit~ die eine Stunde nach der Vergiftung beobaehtet wurde, ist etwas kleiner als normal. Doeh ist das vielleieht ein Zufall, da die anderen analogen u das Gegenteil ergaben. 2 h 30 r naeh d e r Vergiftung~ um welehe Zeit etwa die maximale Wirkung sieh entfaltet, betr~gt die absolute Kraft beinahe das dreifaehe, die maximale Arbeit mehr als das zweifaehe, und die Arbeitssumme mehr als das seehsfaehe tier normalen Werte. Naeh 4 Stunden sind alle Werte noeh so hoeh, daJ} sie dem zwei- his f~inffaehen Wert des normalea entspreehen.

Diese Wirkung des Pyrethrons erh~lt sieh sehr lange. In einigen Versuehen hatte die Arbeitsleistung, die 17 Stunden naeh tier Vergiftung geprnft wurde, noeh um das doppelte oder mehr zuge- nommen.

e. Wirkung" a u f d ie M u s k e l e r m l i d u n g . I. Versuebsreihe. Die Versuehe wurden an den ansgesehnittenen

Gastroenemien angestellt. ~aehdem das Tier vollstiindi~ euraresiert

1) Bezfiglich der genaueren Versuchsanordnung verweise ich auf die Arbeiten yon Santesson (Archly f. exp. Pathol. u. Pharmakol. Bd. 30, S. 415, 1892) und Honda (ebenda Bd. 52, S. 89, 1905.)

Archly f. experiment. PathoL u. Pharmako]. Bd. 61, 5

66 V. J. FuJI~t, NI

Vor der Vergiftung

I Stunde nach der u giftung mit

0,005 g Pyrethron

2 Std. 30 Min. naeh der

Vergiftung

Belastung in g

15 65 95

125 155 186 215

15

15 65 95

125 155 185 2t5 245 27b 305

15

15 65 95

125 i55 185 215 245 275 305 335 365 395 425 455 485 515

15

IZuckungsh~he in mm

2,75 1,71 0,98 0,67 0,43 0,14

0 1,75

1,85 1,06 0,87 0,76 0,46 0,37 0,22 0,32 0,12

0 2,05

2,54 1,75 1,59 1,46 1,33 1,24 1,18 1,02 0,92 0,80 0,65 0,55 0,38 0,23 0,14 0,05

0 3,12

Arbeit in g X mm

40,50 111,16

93,10 83,75 66,65 25,90

0

68,90 82,65 95,00 71,30 68,45 47,30 78,40 33,00

0 30,75

p

113,75 151,05 172~50 206,15 229.40 253,70 249,90 253,00 244,00 217,75 200fl5 150,10 97,75 63,70 24,25

0 46,80

Gesamte Arbeit

421,05

575,75

2674,55

4 Std. 10 Mia. nach der

Vergiftung

15 65 95

125 155 185 215 245 275 305 335 365 395 ~25 455

15

3,17 2,20 1,92 1,68 1,50 1,28 1,08 0,92 0,78 0,60 0,46 0,33 0,19 0,07

0 3,00

47~55 143,00 182,40 209,00 232,50 236,80 232,20 225,40 214,50 183,00 154,10 120,45 75,05 2%05

0 2285,70


war, wurde der Gastroenemius einer Seite herausgesehnitten und auf die Ermiidbarkeit geprtift. Darauf wurde dcr Froseh mit 0~0025 g" Pyrethron subkutan vergiftet und naeh 3 Stunden der andere Gastro- enemius gepriift. Zun~ehst arbeitete ieh unter folgender Bedingang: Belastung des Muskels 15 g; ()ffnungsinduktionssehl~ge bei 2 Daniell und 8 em Rollenabstand; Reizung alle zwei Sekunden, Es wurde dabei konstatiert, 1. daft die Treppenbildung, die sieh beim normalen Muskel deutlieh entwiekelt, bei dem vergifteten kaum zu be- merken ist. Der Muskel erf~hrt sehon beim ersten Reize die maximale Verktirzung. 2. Da der vergiftete Muskel nur langsam sieh ausdehnen kann, so kann er in 2 Sekunden nieht seine anF~ngliehe L~nge erreiehen. Es resultiert ein grol~er Verkiirzungsrtiekstand.

Unter solehen Verh~ltnissen kann man kaum ein riehtiges Bild der Ermtidung erhalten~ well der Verktirzungsrtiekstand oder die Kontraktur bald so grog wird, dal~ der Muskel beim Reizen sieh nieht mehr kontrahieren kann. Deshalb babe ieh die Belastung auf 100 g vermehrt und den Rollenabstand auf 10 em verl~ngert.

Trotzdem bei dieser Versuebsanordnung der Verktirzungsriick- stand nieht mehr bestand, wurde rasche Ermiidung des vergiftetea Muskels beobaehtet.

II. Versuchsreibe. Dis Versuche wnrden an Gastroenemien mit erhaltener Cirkulation angestellt. Dem ouraresierten Froseh wurde der Oberschenkel mit starker b~adel unbeweglieh gemaeht and die Aehillessehnen beiderseits frei pritpariert, dann zun~tehst die Ermti- dung des einen und naeh der Vergiftung die des anderen Gastro- enemius verzeiehnet. Dabei Belastung des Mnskels 100 g, 2 Daniell, 10 em Rollenabstand und Reizung alle 2 Sekunden.

Fig. 8 S. 64 gibt die Ermttdungsknl'ven, A vet der Vergiftung and B 2 h 30 r nach der sabkutanen Vergiftung mit 0,025 g Pyrethron wieder.

Bei der normalen Kurve sieht man die ttubhShe bis etwa zur 80. Zuokung waehsen, um yon da ab wieder ganz allm~hlich ab- zunehmen. Naeh etwa 400 Zuekungen ermtidet der Mnskel voll- sti~ndig. Bei den vergifteten aber existiert keine Treppe. Der Muskel macht yon Anfang an maximale Zaekungen and zwar st~rkere als normal, dann nimmt die HShe raseh ab und naeb 200 Znekungen vermag der Muskel sieh nieht mehr zu kontrabieren.

d. W i r k u n g auf d ie R c i z s c b w e l l e und m a x i m a l e Z u e k u n g des Muske ls .

Um den Einflul~ unseres Giftes auf die Stromst~trke, welebe eben die minimale, und die, welehe die maximale Kontmktion des Muskels

5*

68 V. J. FUJI~A~I

hervorruft, kennen zu lernen, win'de einem Frosch der Gastrocnemius sinerseits herauspriiparisrt und nash der Erholung mit 0ffnungs- induktionssehl~gen bei vsrsshiedenen, immer abnehmenden Rollen- abstitnden gereizt. Zur Reizung diente sin Sshlittenapparat mit 10350 Windungen dsr sekund~ren Rolle, im primiiren Kreiss 2 Daniell. Naehdem das normale Verhalten festgestellt war, wurden dem ~leishen Froseh alle Nervenst~tmme, dis den Schenkel innervieren, im Becken durehsshnitten and eine bestimmte Menge Pyrethron subkutan bei- gebraeht. Naeh einiger Zeit wnrde der andere Gastroenemius hsr- auspr~tpariert und wie der vsrige auf seine Erregbarkeit geprtift. Die Resultate zeigsn die fblgenden Protskslle, die ieh als Belege hier wiedsrgebe.

1. V e r s u c h .

Vor der Vergiftung 3 Stunden nach der Vergiftung mit O,O1 Pyrethron

Rollenabstand ~rS~e d. Kontraktion Rollenabstand GrS~e d. Kontraktion in cm in mm in cm in mm

54

32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10

0 32 0,04 31 0,20 30 0,35 28 0,50 26 0,55 24 0,64 22 0,70 20 072 0,73 0,75 0,90 1,05 1,05

0 0,16 0,20 0,90 1,60 2,40 2,45 2,45

2. V e r s u c h .

I Stunde nach dor Vergiftung Vor der u mit 0,001 Pyrethron

Rollenabstandin cm Gr~I3e d.in Kontrak~ionmm Rollenabstandi~ cm GrSl3e d.in KontraktiOnmm

33 82 30 28 26 24 22 20 18 16 14: 12

0 0,05 0,10 0,22 0,32 0,35 0,37 0,40 0,42 0,60 0,85 0,85

29 28 26 24 22 20 18

o 0,05 0,45 1,15 1,45 1,65 1,65


Wie man aus diesen Versuchen ersehen kann7 beansprueht der vergiftete Muskel einen st~irkeren Reiz, um sieh eben noeh zu kontrahieren, macht dagegen sehon bei viel schw~cherem Reiz die maximale Verktirzung.

Das Pyrethron wirkt also sebr versehieden auf den Frosehmuskel. Sowohl die Form der Zuekungskurve als aueh die A_rbeitslcistung und die Ermtidungserscheinungen werdcn durch eine verh~ltnism~l~ig kleine Gabe des Giftcs deutlich beeinflul~t. Alle diese Erscheinungen verhalten sich im grofien und ganzen wie bei solchen Muskeln, die mit Veratrin oder mit Protoveratrin vergiftet sind.

4. W i r k u n g des P y r e t h r o n s au f F i sehe . Bringt man Fisehe, wie Karpfen, Karausehen, Aale, Schmerlen in

Wasser, welches 0,0001 Proz. Pyrethron enthalt, so machcn die Tiere zun~ehst nur etwas lebbaftere Bewegungen. Mit der Zeit werden diese lebhafter und nehmen krampfhaften Charakter an. In einigcn Stundenwerdcn die Tiere allm~thlich bet~tubt und erscheinen sebliel~lieh wie tot. Sie kommen abet langsam wieder zu sich, wenn man sic in friscbes Wasser bringt.

In 0,004prozentiger LSsung verlifuft die Vergiftung sebr rasch und die Tiere werden schon in einer Stunde vollstandig gel.~thmt. Doob sterben sie in solchcr LSsung selbst naoh mehreren Stunden nicht. Die Sehmerlen, die sogar 11/2 Stunden laug in 1 prozentiger PyrethronlSsung gelegen hatten, erholen sich meist i'n friscbem Wasser.

5. W i r k u n g au f niedelre T ie re . Auch Insektcn sind g'egen das Pyrethron sehr empfindlioh. Holz-

bock~ Flob, Ameise, Spinner usw. werden in einem Gef~tfie, welches mit Stifiholzpulver, das 2 Proz. Pyretbron enth~tlt, bcstreut ist, schon in 8 Minuten vollstitndig gel~hmt, ebenso nach 25 Minuten in Stiff- holzpulver, das nur 0,001 Proz. Pyrethron enth~lt. R~tuehert man in einem Gefi~fie Mosquitos, Fliegcn, Sehmetterlinge, Bienen und andere Insekten mit Fliefipapier, das mit der ~therisehen PyrethronlSsung getr~tnkt und dureh ttitze getrocknet ist, so werden sic bald gel~hmt.

Wassertierehen wie Cyclops serrulatus werden ia Wasser, welches in 100 ecru einige Tropfen der 0,1 proz. Pyretbroncmulsion enthiilt, nach lebhaften Bewegungen allm~thlich gel~thmt. Doch sieht man bei dem genannten Tiere mikroskopiseh noeh eine sehwaehe Be- wegung der Tasth~trehen. Im Wasser, welches 0,01 Prozent Pyrethron enth~lt, wird das Tier nur unvollstiindig gelithmt. Die AmSben behalten in 0,01 prozentiger odor noeh konzentrierterer LSsung ihre normale Bewegung.

70 V. J. F~zIT~

't]berbliekt man die Resultate der an Kaltbltitern angestellten Ver- suche, so zeigt sieh, daft das Pyrethron ein Nervenmuskelgift ist, welches in ganz kleinen Dosen seine typisehe Wirkung entfal~et, aber erst in sehr grol~en Dosen den Tod der Tiere herbeizufiihren verm ag~

Es ist kein Protoplasmagift. Deshalb zeigen die Protozoen, die keinen nerviJsen und muskuliisen Apparat haben, groge Toleranz gegen das Gift Es fehlt dem Gifte sebr wahrseheinlich die anti- septische Wirkung. Ieh babe hiiufig die Pyrethronemulsion, die im Sommer etwas lange gestanden war, stark mit Sehimmel bedeekt gefunden.

I I . W i r k u n g des P y r e t h r o n s a u f W a r m b l t i t e r .

i. A l l g e m e i n e E r s c h e i n u n g e n .

Beim K a n in c hen entfaltet das Pyrethron vom Magendarmkanal aus kaum eine Wirkung, ebenso schwer vom subcutanen Gewebe. Nach 1 g Pyrethron pro kg Tier als Emulsion per os gegeben, zeigea Kaninchen kein abnormes Verhalten~ ebensowenig bei der subeutanen Injektion yon 0,5 g pro Kilo. Im letzten Falle sieht man nut eine Gef/iBerweiterung an der Injektionsstelle und ihrer Umgebung. Dagegen kann das Tier yon der Peritonealhiihe aus leicht vergiftet werden. Spritzt man das Gift in einer Menge yon 0,2--0,3 g pro kg in die BauebbShle ein, so treten nach einigen Minuten Zuckungen am KSrper nnd den ExtremitAten auf, welche bald in allgemeine Konvulsionen mit ~ystagmus tibergeben. •ach etwa einer halbert Stunde gebt die Erscheinung allmi~hlich zuriick und es treten an deren Stelle DyspnSe und Cyanose zutage. Das Herz schlagt immer schw~eher und langsamer, bis es sehlieglich stillstebt. Bei der Sektion sieht man auger mehr oder weniger starker Injektion der Bauchfellgefitfie niehts Besonderes.

Bei der intraveniisen Injektion yon 0,002--0,01 g pro kg Tier treten momentan heftige Konvulsionen und Nyseagmus ein. Die Erseheinungen sind sttirmisch und gehen rasch vortiber, sodag nach ein paar Minuten nur noch schwacbe Zuckungen und allgemeine Sehw~che zurtickbleiben. In wenigen Minuten erholt sicb das Tier vollst~ndig,

H u n d e kSnnen yore Magen aus vergiftet werden. 0,1 g Pyrethron pro kg als Emulsion in den Magen eingespritzt, ruft nach 4 Stunden leichte Zuekungen an den Extremiti~ten hervor. Ver- doppelt man die Gabe, so tritt sehon innerhalb einer Stunde die typisehe Erseheinung auf~ die in Zuckungen, sturken remittierenden

Beitrhge zur Chemie und Pharmakol0gie des Insektenpulvers. 71

allgemeinen Kr~mpfen mit Trismus un4 beschleunigter, vertiefter Atmung besteht. Das Tier erholt sieh langsam in einigen Stunden.

K a t z e n verhalten sich wie die Hunde. Stomachale Gaben yon 0~1--0,2 g pro kg verursachen zuniiehst schwaehe Zuekungen an den

Versnch an einem Kaninchen v on 2860 g KSrpergewicht.

Blutdruck Puls- AtemgrSfle Atem.-I �9 zahl in . ~ lzahl lnl Zeit Immm Hgll0Sek.l mmm)[10Sek . I Bemerkungen.

12 h 35' 2 h 15'

2 0 ' 24' 27'

10-18' 20"

28' 33' 35' 36' 0-15'

16"

87' 40' 45' 49' 55'

3 h l ' 7' 8' 9' 0 - - 8 "

18"

I0' 11' 14' 17' 20' 26' 27' 0-10"

20" 28' 31' 35'

89 95 96

94-------98

100

05~102

101 !08 112

129 127 127

122

1 L 843128

149 135 131 128

1:;3123130 141 134

33

34 34 33 32 32 32

3i 31 32 31

5,0 4,5 5,0

4,5 ~ 3,5

,2,0--

5,0 3,5 2,5

6~5 7,5 7.5

12,0

10,0 10,0 7,5 6,5 6,5 8,5

10,0 10,0 9,5 7~5

~,0

3,0 g Urethan in den Magen: Die Traehealkantlle mit Mareyseher

Trommel verbunden. Karotis- kanuie eingebunden.

0~002 g Pyrethron in eine Ohrvene. Direkt naeh der Injektion kurz-

dauernde Druekerniedrigung.

0~004 g Pyrethron. Das Tier bewegt sioh (Konvulsion?).

Vorllbergehende Druckerniedri- gung. Einige Atemztlge siad bedeutend groG.

Vagotomie :beiderseits.

0,004 g Pyrethron. Das Tier bewegt sieh. Vorllber-

gehende Druekerniedrigung. s mung groI].

Drucksehwankg.Atemzllg.frequenter

0,002 g Pyrethron. Wie nach der vorigen Injektion.

Versuch unterbroehen.

Extremit~tten und Augenlidern~ Unruhe, anscheinend Hallueinationen und beschleunigtes Atmen. Dann tritt unter den bekanntea Begleit- erscheinungen ein typischer Anfall epileptiformer Kr~tmpfe auf, die sieh

1) Sie wurde an Kurven gemessen, gibt also nur eine relative GrSl~e an.

72 V. J. F~AN,

bei sehwerer Vergiftung mehrmals wiederhoten. Die Tiere erholen sieh naeh solehen Oaben vollstiindig innerhalb einiger Stunden.

Versuch an einem curaresierten Kaninchen yon 2850 g Kfrpergewicht.

Zeit

9 b 50' 10 h O'

20' 26' 28' 29' 3 0 '

39' 41'

44'

46' 48' 50' 52' 55'

1~ h 0' 3'

4'

6 '

8' 14' 20'

21' 22 ' 25' 36'

37'

38 ~ 39 ~ 40' 4 l ' 42' 43' 44' 45' 47' 48' 50'

3 l" 34"

30"

Pals- Blutdruek zahl in in mmHg 10 Sek.

130 42 128 42 128 42

122 4b t25 45

1~0 42 170-~-o:62 43

" 45 155 [ 4 5 ,44 I 46 123 [ 4~ lo5 / 4 2 104 i 43

50"b /

114~142 40 30" 100--95 26

55~049 20 25

[15 41 35" 82--68 19

65 !9 122 38 132 40 122 40

30" - - 35" ~ 120--I 13 40 4 0 " 103--87 38 40"] 106--110 37 52" 105--57 10

50 7 5 0 " 5 4 ~ 26

69 80 29 27

j l 1, 33

6 ,4 28 128 37

681-~-64 17 37

Bemerkungen.

Tracheotomie, kUnstliche Atmung. Die rechte Karotis wird mit dem Manometer verbundem

0,9 ecru ! prozenfiger CurarelSsuag in die Ohrvene.

0,003 g Pyrethron in die Ohrvene. Starke DruokerhShung bis tiber den Papierrand.

8tarke Druoksehwankung.

0,0l g Pyrethron.

0,3 corn lprozenfiger CurarelSsung in die Ohrvene. Drueksehwankung.

dto. dto. dto.

0,005 g Pyrethron. Druck sinkt allm~hlioh.

Maxim. Druckerniedrigung. Puls groB u.sehr langsam.

Wieder Druokerniedrigung.

Versuch unterbroohen.

Beitrage zur Chemic und Pharmakologie des Insektenpulvers . 73

2. W i r k u n g a u f d e n C i r k u l a t i o n s - und R e s p i r a t i o n s - a p p a r a t des K a n i n e h e n s .

Injiziert man einem mit Urethan narkotisierten Kaninehen intra- venSs das Pyrethron, so steigt der Blutdruck nach einem kurz- dauernden, direkt nach der Injektion stattfindenden Absinken all-

Versuch am chloralisierten Kaninchen yon 3350 g K6rpergewicht .

Blutdruck P u l s - ] �9 zahl in Zeit m m m H g tO Sek. Bemerkungen.

10 h 55' 11 h 10--25'

32' 33' 34' 43' 45' 46'

61, 47' 50'

12 a 0' 8'

12' 13'

40" 14' 15' 18' 23' 34' 55'

l h 15 i 22'

30" 40"

25' 32' 50' 54' 30"" 55' 56" 57' 40"

2 h 3'

t0

.)7 ~6

~7 .)7 ~6 .)6

~6

--24 30 34 12 39 36 36 .)8 .)4 .)4

.)4

.)7

.)6

.)3

.)4 ~,5 ) ,5

43

42 �9 I

41

3,0 g Chloralhydrat in den Magen. Tracheal- und Karotiskanttle eingebunden.

1 tom l prozentiger CurarelSsung in die Ohrvene. Kttnstliehe Atmung.

0,003 g Pyrcthron in die Ohrvene.

0,0l g Pyrcthron.

0,01 g Pyrethron.

Ktlnstliche Atmung unterbrochen.

Kllnstliche Atmuug.

Versuch unterbrochen.

m/~hlicb. Die ErhShung erreicht bis 10 Minuten nach der Injektion ihr Maximum und geht langsam herab bis zur Eorm. Die Pulszahl bleibt zun/ichst unbeeinfiul~t, dana geht sic abet nach wiederholter Vergiftnng zurtick, l~ach einer grSlSeren Gabe oder nach der Wieder- holung kleiner Gaben zeigen die Tiere trotz der Urethannarkose~ Konvnlsionen, soda~ der Blutdruck ganz unregelm~l~ig wird.

74 V. J. FuzITA.~I

Alle diese Erscheinungen k(Innen aueh an beiderseits vagoto- mierten wie atropinisierten Tieren beobaehtet werden.

Die Atembewegung nimmt unter der Wirkung des Pyrethrons an Zahl und GrSge zu, gleiehviel, ob die Vagi intakt oder ge- lahmt sind.

Als Beleg. diene das Protokoll auf Seite 71. Die den Blutdruck erhShende Wirkung des Pyrethrons tritt uoeh

deutlieher hervor, wenn man das Tier vorher vollstandig euraresiert. Naeh Ablauf des erhiihten Drueks sinkt derselbe oft unter die Norm. Allzug'rofie Dosen oder die haufige Wiederholung der Gabe verur-" saehen sehliel~lieh das Absinken des Blutdrueks, wie das Beispiel auf Seite 72 zeigt.

Noeh einen Versueh mSehte ieh anfiihren, der aufs deutliehste zeigt, dab das Pyrethron den Blutdruek hauptsaehlieh dureh die Reizung des vasomotorisehen Centrums in die HShe treibt. Wie das Protokoll Seite 73 zeigt, bleibt der Blutdruek bei dem mit Chloral- hydrat narkotisierten, eurarisierten Tier trotz der hohen Gabe des Pyrethrons unverandert oder geht wenigstens nieht stark in die HShe, wie bei den nicht ehloralisierten.

Aus diesen drei angeftihrten Versuehen geht ohne weiteres hervor, daft das Gift das vasomotorisehe Zentrum erregt und infolge- dessen eine BlutdruekerhShung verursaeht. Das diese Wirkung bei euraresierten Tieren starker auftritt~ ware dureh die Annahme zu erklaren, dag ein dureh Curare in seiner Erregbarkeit erhShtes Gef~g- nervencentrum dureh unser Gift starker beinfiugt wird.

Die ErhShung der Atemtatigkeit ist ebenfalls sehr wahrseheiulieh der erregenden Wirkung des Giftes auf ihr Centrum zuzusehreiben.

Das Pyrethron erregt demnaeh bei Warmbltitern versehiedene in der Medulla oblongata geleg'ene Centren, u. zw. die der Atmung, der Gef~il~nerven und das sog. Krampfcentrum.

Z u s a m m e n f a s s u n g . Der wirksame Bestandteil des Insektenpulvers~ das P y r e t h ron~

ist ein neutraler, stickstofffreier, bernsteingelber, sirupartiger K.b.'rper. Er ist in Wasser, Sauren, Alkalien unlSslieh, 15st sieh aber in Ather~ Alkohol, Chloroform etc. mit grol~er Leiehtigkeit. Er ist ein Ester, der sehon beim Liegen sieh zersetzt. Beim Verseifen entsteht ein Spaltungsprodukt yon der Formel C.~1tt340, das P y e t h r o l , neben versehiedenen, noeh nieht g'ut definierten S~turen.

Das Pyrethron, dem allein die insektentStende und iiberhaupt die Giftwirkung zukommt, ist ein Nervenmuskelgift. Es erregt bei

Beitrhge zur Chemie and Pharmakologie des Insektenpulvers. 75

FrSschen dic motorischen Gebiete des Ccntralnervensystems und die Atmung. Die Erregung geht naeh grol~en Gaben schliefilieh in L~hmung tiber. An den Skelettmuskeln veritndert es die Form ihrer Zuekungs- kurve, u. zw. in der Art des Veratrins~ und erhSht die Arbeits- leistung nnd die absolute Kraft. Beim Ermtidungsversuebeverktirzt sieh der vergiftete Muskel am Anfang stitrker~ aber ersehSpft sieh raseh. Das Gift erhSbt die Reizsehwelle des Muskels, erniedrigt dagegen den Wert der maximalen Reize.

Fisehe und Insekten sind gegen das Gift sehr empfindlieh. Dagegen zeigen die Protozoen eine groI~e Tolerauz.

Bei Warmbltitern erregt alas Gift die versehiedenen Centren im verlitngerten Mark. Epileptiforme Kr~mpfe, BlutdruckerhShung und gesteigerte Atembewegung bilden dementspreehend die Haupt- erseheinungen der Pyrethronvergiftung.

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Beiträge zur Chemie und Pharmakologie des Insektenpulvers