586 K L I N I S C t t E W O C H E N S C t t R I F T . 7. J A H R G A N G . N r . 13 25. Mfi~RZ I928

BEOBACHTUNGEN 0BER DIE HYPERFUNKTION DES INSELAPPARATES DER BAUCHSPEICHEL-

DROSE. Experimentelle Untersuchung.

V on

D. E. ALPERN und W. P. BESUGLOW. Aus dem Laboratorium fiir experimentelIe Pathologie des ukrainischen

Psyeho-neurologischen Instituts zu Charkow.

Einleitung. Gegen t ibe r d e m grol3en In teresse , welches in de r l e t z t e n Zei t de r F r a g e n a c h de r A u s a r b e i t u n g u n d d e m W i r k u n g s m e c h a n i s m u s des In su l in s in der Bauchspe iche l - dr t ise e n t g e g e n g e b r a c h t wird, i s t wohl fo lgender n i c h t un - wesen t l i che r E i n w a n d ara P l a t z e : I ™ m a n d e n n die Resul - r a t e des p h a r m a k o d y n a m i s c h e n Insu l ine f fek tes a l len j enen T h e o r i e n n o n der F u n k t i o n u n d der Rol le des In se l appa ra t e s , wie sie gegenw~r t ig bezfigl ich des K o h l e h y d r a t s t o f f w e c h s e l s ira b e s o n d e r e n u n d a l ler a n d e r e n S to f fwechse la r t en ira all- g e m e i n e n aufges te l l t werden , z u g r u n d e l egen? A u B e r d e m k 6 n n e n j a alle j ene v e r l o c k e n d e n P e r s p e k t i v e n , die F u n k t i o n des I n s e l a p p a r a t e s als Gegengewich t zu den E i g e n s c h a f t e n des s y m p a t h i c o t r o p e n A d r e n a l i n s m i t d e m p a r a s y m p a t h i s c h e n N e r v e n s y s t e m in V e r b i n d u n g zu b r ingen , a u c h u n t e r Bed in - g u n g e n eines n i c h t a k u t e n p h a r m a k o l o g i s c h e n Versuchs , s o n d e r n e iner ch r on i s chen b io logischen Insu l in i s i e rung ihre V e r w i r k l i c h u n g f inden . A u c h is t in den j en igen Methoden , m i t t e l s we lcher die I n s u l i n g e w i n n u n g q u a n t i t a t i v ara er- g i eb igs t en ist, die M6gl i chke i t e iner P r o d u k t i o n s s t e i g e r u n g des den K o h l e h y d r a t s t o f f w e c h s e l r egu l i e renden P a n k r e a s - h o r m o n s au f c h r o n i s c h e m Wege, d u r c h H e r v o r r u f u n g e iner H y p e r t r o p h i e des I n s e l a p p a r a t e s , g le ichsam vorgesehen .

Auf dem XVI. ChirurgenkongreB in Moskau ira Jahre 192 4 ha t te einer non uns x Gelegenheit, die Mitteilung zu machen, dag es ihm in Gemeinschaft mi t LEITES gelungen sei, eine h6here IResistenz des tierischen Organismus (der Hunde) gegent~ber dem Zucker bel peroraler Verffl t teiung des letzteren zu erreichen. Ein solcher ira Laufe non mehreren Monaten kontroll ierter Effekt wurde durch die Unterb indung des D. pancreaticus an seiner Einmiindungsstelle in das Duodenum erzielt. Auf diese Weise wurden die AbfluBwege des Drflsensekrets in den Darm absichtlich betrltchtlich einged~mmt, und man konnte au~ Grund der non manchen Autoren ver t re tenen Ansieht, daB hierbei ein Ubergang der acin6sen Elemente in insulXre m6glich sel (LAGuESSE) eine insulaire Hypert rophie als das Resul tat einer solchen Operation erwarten. Eine Resistenz gegen Zucker entwickelte sich jedoch bel den Hunden mit un te rbundenem D. panereaticus nicht sogleich, sondern erst nach einigen Monaten nach der Operation, wXhrend weleher man eine Sehwankung des Blut- zuckerspiegels im Sinne einer Hypo-HyperglyMtmie beobaehten konnte. Zugleieh wurde damals eine Gewiehtszunahme der Tiere infolge einer betr~chtl ichen Fet tablagerung in ihrem Organismus festgestellt. Nichtsdestoweniger muBte die Frage nach der M6g- lichkeit, bei Tieren eine Resistenz gegen Zucker zu erzeugen, einer weiteren Analyse unterworfen werden; hierbei war es non besonde- rem Interesse, folgende Frage zu beantwor ten: L~iBt sieh ein voll- gfiltiger J3eweis ffir eine solche Umst immung der Stoffwechsel- prozesse ira Organismus des 0perierten Tieres erbringen, welche non einer funktionellen HyperinsulinAmie zeugte, und l~Bt sich auf diese Weise experimentell eine der Wirkung des Insulins -- das uns bis je tz t seinem chemischen Wesen nach noch unbekann t ist -- ent- sprechende Ver~nderung des visceralen Tonus des gesamten Organis- mus hervorrufen ?

Ein 1/2 Jahr nach der obenerw';ihnten Mitteilung erschien eine dem Sinne nach analoge Arbeit non MAI~SFELD, der unabh~ngig non uns eine erh6hte Resistenz gegeniiber Glykose bei 2 Hunden beobachte t ha t te , denen er eine Massenligatur ara Schwanzteil des Pankreas h in te r den die Drflse ern~hrenden Gef~tBen angelegt hat te . WOnL- GEMUTH und seine Mitarbeiter sahen jedoch bei Kaninchen nach An- legung einer L i g a t u r a u f dem Ausfflhrungsgang der Driise einen vol lkommen entgegengesetzten Effekt, was sie nach einer Reihe non Untersuchungen flber den EinfluB einer solchen Ligatur auf den Zucker, die Salzzusammensetzung des Blutes, die Wirkung der sympathicotropen and vagotropen Gifte dazu berechtigte, non einer sog. Sympathicotonie bel den non ihnen operierten t™ zu sprechen. Dieser Widerspruch in dem Verhal ten zwischen Hund und iKaninchen erkl~rt sich daraus, daB bel der Unterb indung des Ausf™ des Pankreas beim I™ das Organ in seiner Gesamtheit an der guBeren Sekretion behindert ist, w~hrend beim t t u n d Unterbindung eines Ganges nur die Aus-

schaltung einer verh~iltnism~igig kleinen Driisenpartie zur Folge hat . In der Tat konnte JORNS folgendes zeigen: Wenn er bei Kaninchen den Duct. V~rirsungianus so unterband, daB zun~chst fiir einige Tage resp. Wochen der Uber t r i t t des Pankreasselcretes in den Darm be- h inder t war, dann aber wieder das Sekret seinen Weg in den Darm I a n d (er also nur fflr eine vortibergehende Ausschaltung der ~iuBeren Sekretion des Pankreas sorgte), so entwickelte sich bel diesemTiere wie bei dem Hund eine I-Iypoglyk~mie. Die weiteren Untersuchungen non JoRNs und vorher NATI~ER, PRII~SEL und WAGNER an Hunden stellten im allgelneinen dasselbe lest, d. h. eine mehr oder weniger langdauernde I-Iypoglyk~mie sowohl nach Unterb indung des Aus- fiihrungsganges als auch nach Anlegung einer Massenligatur. Zu den gleichen Resultaten gelangte aueh bel seinen Versuchen an Htihnern HERXHEIMER, der schon Irflher zu jenen Morphologen geh6rte, welche die M6glichkeit eines l~berganges von acin6sen Elementen der Drfise in insulaire zulieBen. Die zur Nachpriifung aller obenangeffihrten Daten unternommene Insulinisierung t r i t t in seinen Versuchen deutlich zutage, wenn man nach der Ver~nde- rung des Blutzuckerspiegels und nach dem Insulingehalt in den I)riisen selbst nach der Unterbindung urteilen darf.

I n der vo r l i egenden A r b e i t t e i len wir unse re B e o b a c h t u n g - gen a n H u n d e n , bei denen de r D. p a n c r e a t i c u s u n t e r b u n d e n oder eine M a s s e n l i g a t u r a m Schwanz te i l des P a n k r e a s an- gelegt wurde , mi t . Diese U n t e r s u c h u n g e n w u r d e n im Laufe de r l e t z t en 18 M o n a t e ausgef t ih r t u n d werden wei te r fo r tgese tz t werden. E in Teil de r H u n d e wurde bere i t s e iner zwei ten Lapa - r o tomie un t e rwor t en , u m Gewebss t t i ckehen aus d e m u n t e r - b u n d e n e n Dr t i sen te i l zu t h i s to log i schen U n t e r s u c h u n g zu gewinnen. O h n e auf die E inze lhe i t en de r O p e r a t i o n se lbs t e inzugehen , die sowohl im Fal le e iner U n t e r b i n d u n g des Aus f i ih rungsganges , als a u c h ira Fa l le e iner A n l e g u n g e iner Massen l iga tu r ~iuBerst e in fach ist, wol len wir n u r be tonen , dal3 se lbs tvers t~indl ich weder bei de r e inen noch bei der a n d e r e n O p e r a t i o n s m e t h o d e ein vo l l s t~ndiges Sis t ieren de r ~iuBeren Sekre t ion de r Drt ise e in t r i t t , u n d daB somi t de r Ve rdauungs - prozeB keine merk l i che S t 6 r u n g er le ide t ( H u n d e h a b e n min- des tens 2 Ausf i ihrungsvorg~inge) . 2 - - 3 M o n a t e n a c h de r Ope ra t i on weis t die Driise se lbs t in eben d e m j e n i g e n Teile, in we lchem der Abflufl n a c h auBen e r schwer t war, eine e twas h a r t e K o n s i s t e n z auf.

Die I u n k t i o n e l l e n B e s o n d e r h e i t e n de r Tiere in den ver- sch iedenen Z e i t a b s c h n i t t e n n a c h de r O p e r a t i o n w u r d e n be- zfiglieh des B lu t zucke rb i lde s sowohl u n t e r gew6hn l i chen Be- d ingungen , im n i i c h t e r n e n Z u s t a n d e , n a c h 2t~igigem H u n g e r n de r Tiere als auch, was besonde r s wich t ig ist, bei a l imentArer u n d i n t r a v e n 6 s e r Z u c k e r b e l a s t u n g u n d bei de r E i n w i r k u n g v o n d e m B l u t e zugef t ih r t en A d r e n a l i n s tud ie r t . F e r n e r w u r d e n de r G e h a l t des B lu tes a n F e t t - u n d l ipoiden S u b s t a n z e n und die R e s u l t a t e de r F e t t b e l a s t u n g e n (O1. oliv.) sowie der F e t t - plus C h o l e s t e r i n b e l a s t u n g u n t e r s u c h t . Die B e s t i m m u n g der Ka l ium- u n d C a l c i u m z u s a m m e n s e t z u n g des B lu t e s e rgab eine gewisse Vors t e l lung n o m C h a r a k t e r der v iscera len Ver sch i ebung ira Organ i smus , w~ihrend die F e s t s t e l l u n g de r Alka l i rese rven im B lu t e ein d e m h y p o f u n k t i o n e l l e n Z u s t a n d e de r Bauch- speicheldr i ise b e i m Diabe t e s en tgegengese tz t e s Bild e rgeben muBte . E n d l i c h soll te die h is to logische U n t e r s u c h u n g der u n t e r b u n d e n e n Bauchspe iche ld r i i se jene S u m m e von Ta t - s achen erg~inzen, welche uns ges t a t t e t e , v o n e iner wirkl ich e r r e i ch t en H y p e r i n s u l i n i s i e r u n g des O r g a n i s m u s n a c h der O p e r a t i o n zu sprechen .

Regulierung des Blutzuckerspiegels. B e g i n n e n wir m i t den ]�9 welche wir in bezug auf den Koh lehyd ra t s t o f fwechse l d u r c h das S t u d i u m der Res i s tenz des O r g a n i s m u s gegeni iber zugef i ih r t em T r a u b e n z u c k e r g e w o n n e n h a b e n . ]:)er B l u t z u c k e r wurde n a c h der M e t h o d e non HAGEDORN-J~~sEN b e s t i m m t , u n d zwar s t e t s i ra n f i ch t e rnen Z u s t a n d e u n d u n t e r gleichen V e r s u e h s b e d i n g u n g e n .

Gew6hn l i ch w u r d e n im Laufe n o n 4 - - 5 W o c h e n n a c h der O p e r a t i o n i rgendwelche E r s c h e i n u n g e n eines im Vergleiche zur N o r m h e r a b g e s e t z t e n B l u t z u c k e r g e h a l t e s d u r c h die Z u f u h r e iner s te t s b e s t i m m t e n K o h l e h y d r a t m e n g e (2,o Glykose nu l je i kg K6rpergewich t ) n i c h t b e o b a c h t e t . Wie bere i t s erw~ihnt, wechse ln in dieser N a c h o p e r a t i o n s p e r i o d e die E r s c h e i n u n g e n e iner ausgesp rochenen Res i s tenz gegenfiber d e m Zucker m i t so lchen e iner H e r a b s e t z u n g derse lben. W e i t e r h i n aber , n a c h

25. M-~,RZ I928 K L I N I S C H E \ V O C H E N S C H R I F T , 7. J A H R G A N G . Nr. 13 587 Ablauf der angegebenen Zeit, kann man, bald etwas trfiher, bald etwas spiiter, ein Sinken des Zuckerniveau im Blute nach 2tggigem Hungern (von 9o-- IOO mg% auf 67--65 mg %) beobachten (Kurve i), und fiberhaupt fgllt das mittlere Niveau des Blutzuckers im Nfichternzustande um einige Prozente (ca. 15--2o). tRichtiger gesagt: der Blutzucker macht an den niedrigsten Grenzen des Normalen Halt. Wenn ~/IANSFIgLD ein starkes Sinken der Blutzuckerkurve nach 2t/igigem Hun-

~ttg %

~a

70 i ~ l

~�9

50v. a:Hungera NacOZfii~.Hun,qe,,a

Kurve x. Blutzucker bei Hunden mit unterbundenem Dgr pal>

creaticus Nr. 8, 9 und io.

gern beobachtet hat, so erklttrt sich dies aus den unverhttltnis- mgBig hohen Zuckerwerten, welche dieser Autor in der Norm ge- funden hat.

Besonders deutlich t r i t t die Re- sistenz gegen I™ bei der Traubenzuckerbelastung hervor. Wenn in der Norm die h6chste Blut- zuckergrenze nach einer solchen 13e- lastung 14o-- i s o m g % stat t 85 --9o betr~igt, so sinkt diese Grenze nach

der Operation, nach 5--6 Wochen und sp/iter, auf r e l a t i v niedrige Werte: lO5--11o mg%: wobei weiterhin ein Anstieg der I™ nach einer solchen Belastung iiberhaupt nicht wahrnehmbar ist (s. KKurve 2 und 3). Und selbst in denjenigen F~llen, wo der Anstieg etwas stgrker ausgesprochen ist, h~tlt er bedeutend kfirzere Zeit an als in der Norm. Die Kurven 2 und 3 zeigen uns aber auch noch, was besonders wesentlich ist, folgendes : stets Iolgt auf den nach der t~elastung nur schwach ausgesprochenen Anstieg der Zuckerkurve ein Sinken derselben unter die Norm; eine solche hypoglyk~imisehe Phase weist auch bei normalen Tieren die Kurve des bel ihnen llervor- gerufenen aliment~ren Diabetes auf. In der Norm ist jedoch diese Hypoglykgmie relativ schwach ausgesprochen und zuwei- leu iiberhaupt nicht bemerkbar. In unseren FXllen dagegen kann die Hypoglyk~imie sehr niedrige Werte, z . B. 37 mg%, erreichen. Ein solches starkes Absinken oder Fallen der Kurve

m g %

~`fo

1t0

100

aO on. - -

76

6D *

3 OEo ~ ao ~ $0 8 30 &

Kurve 2. Blutzucker beim Hunde Nr. 3.

. . . . Vor der Operati•n;

ist Mlle gew6hnliche Folgeer- scheinung des operativen Ein- griffes. Manchmal konnten wir Blutzuckerkurven mit steilen

~'~0 �9 Mon 110

1~~ / / il-';,™ \

*70"

Ca 30 1 aa ~ 30 3

Kurve 3. Blutzucker beim Hunde Nr. 5 (zweimalige Belastung n. d. Operation, 4 g Glykose pro Kilo).

Nach der Operation.

Zacken, die bald nach oben, bald nach unten gerichtet waren, beobachten (s. Kurve 4), was gleichsam auf das Schwanken der haptophoren I™ oder richtiger der Permeabili tgt der Zellgruppen oder des Kohlehydratstoffwechseldepots gegen- fiber dem durch die Belastung im Blute vorhandenen iiber- schfissigen Zucker hinweist. Mit vollem Recht spricht FALOEA von einer , ,Aviditgt" der Gewebe gegenfiber dem durch die synergetische und antagonistische Funktion der endokrinen Drfisen regulierten Blutzucker. Nach FALTA ruIt jede Zucker- Zufuhr gleichsam automatisch eine verst~irkte Insulinproduk- tion hervor. In unseren Fgllen ist die in den ersten Nachope- rationsperioden beobachtete Schwankung der , ,Aviditgt" der Zellen von den Schwankungen des Insulinisierungsgrades abhttngig, und bei einer ausgesprochenen Hypertrophie des Inselapparates der Drtise beobachten wir ein schnelles Ver-

schwinden des ins Blut gelangenden Zuckers ira Gewebe*. Gegenw~irtig stellt der Senkungsgrad der Zuckerkurve, wie er in geringem MaBe auch unter normalen Bedingungen des I™ beobachtet wird, beim Menschen ein I™ frit den Grad der Funktionstfichtigkeit des Inselapparates der t3auehspeicheldrtise dar: Je starker diese hormonale Eigenschaft ist, um so sdirker ausgeprggt ist die Senkungsphase der Blutzuckerkurve. Der schwach ausgespro- chene Kurvenanstieg nach der Zuckerbelastung bei unseren Hunden und das darauf folgende starke Absinken derselben beweisen uns mit deutlicher I™ daB die Produktion des Pankreashormons nach der Operation erh6ht is™ Nicht nur perorale Belastungen, sondern auch die intraven6se Zucker- zufuhr (s. Kurve 5) bieten uns das Bild einer herabgesetzten Hyperglykgmie bei den operierten Hunden. Aueh roui3 noch die Tatsache unterstrichen werden, daB selbst in denjenigen FMlen, wo der Anstieg der Blut- me % zuckerkurve beim aliment/iren g#o Diabetes erhalten bleibt, er y

mg %

11a i " / ~" ! ' \ / . ,~o

X k\

70 r 90

6~ 30 I 30 g 30 3 ~ ,fro 5' 10" 20 ' 30' ~0' 60"

Kurve 4. Blutzucker. Kurve 5. Blutzucker (intraven6se - - - Hund Nr. I ; Hund Nr. 5. Zufuhr). Hund Nr. 5.

schneller auf eine ausgesprochene Hypoglykgmie herunter- geht als es in der Norm der Fall ist. So h/~lt z. B. bei einer bestimlnten Zuckerbelastung die t typerglykgmie gew6hnlich nicht weniger als 2--11/2 Stunden an, bel den operierten Hunden dagegen nur eine halbe Stunde; dabei ist der Grad der Hypoglyk/~mie st~rker ausgeprggt.

Mithin kann man auf Grund zahlreicher Untersuchungen der Blutzuekerkurven beim aliment/~ren Diabetes ira Laufe von 3--4 Stunden nach der Kohlehydratzufuhr annehmen, daB die Resistenz gegenfiber dem Zucker oder der Assimila- fionsgrad desselben ira Organismus operierter Tiere deutlich zunimmt; diese Zunahme hglt lange an, in unseren Fgllen l~nger als ein Jahr.

Das durchaus eindeutige Operationsresultat, welches ira Kohlehydratstoffwechsel seinen Ausdruck fiudet und die Ursache einer Hyperfunktion des Inselapparates ist, lieB es uns angezeigt erscheinen, eine noch stgrkere Hyperproduktion des Insulins in vivo mittels einer radikaleren Ausschaltung der acin6sen Drfisenelemente anzustreben. Zu diesem Zwecke fiihrtš wir in einer Sitzung die Unterbindung des Ausffihrungs- ganges und die Anlegung einer Massenligatur auf mindestens 1/8 der Pankreasdrfise aus. Nach 8- -9 TageI1 jedoch gingen die Tiere ein (in 4 Fgllen). Aber selbst in denjenigen Fgllen, wo sie nach der Operation noch lgnger lebten, konnten wir keines- wegs die Ausarbeitung einer Resistenz gegenfiber dem Zucker beobachten. Die Untersuchung der Drfisen ergab das ]3ild einer stark ausgesprochenen Atrophie. Vielleicht darf man die Ursaehe dieser Erscheinung in der Ausschaltung eines groBen Telles der acin6sen Drfisenelemente, welche die Entwicklung einer Hypertrophie des Inselapparates hintanhMt, erblicken. Jedenfalls erachten wir die partielle Unterbindung der Aus- fiihrungsvorg/inge der t3auchspeicheldrfise oder die Anlegung einer Massenligatur auf einem Teil derselben •tir eine notwen- dige Vorbedingung zur Erreichung einer chronisch sich ent- wickelnden Hypertrophie des Inselapparates. Eine allzu stfirmische Atrophie, die durch das Mithineinbeziehen des gr6Beren Telles der Drfise in das Operationsfeld hervorgerufen

* Das in verst~rktem Grade proJuzierte Insulin /indert sozusagen die Glykotoaie der Gewebe.

588 K L I N I S C H E V r 7. J A H R G A N G . Nr . 13

wird, lgBt offenbar die En twick lung einer Inse lhyper t rophie n icht zu, sondern ffihrt zur a l lgemeinen Sklerose der Drfise.

Regulierung der Fettzusammensetzung des Blutes. DaB eine Ver~nderung des Fet ts toffwechsels bel den Hul iden Pla tz greiff, darf man wohl auf Grund der deut l ichel i Gewichtszu- nahme der Tiere, welche w~hrend der ganzeli Beobachtungsze i t sowohl bel den frfiheren als auch bel den sp~teren Unte r - suchungeli kons ta t i e r t wurde, annehmen. I m Verlauf von 3 Monaten und mehr nach der Opera t ion haben wir bel e inem H u n d e von Io kg Anfangsgewicht eine Z u n a h m e von 3 kg, d. h. u m 3o% beobachte t . N ich t selten kol inten wir bei wiederhol ten Laparo tomien , die zweeks Gewinnung von Drfisengewebsstf ickchen fiir die histologische Unte r suchung einige Monate nach der ersten Opera t ion vo rgenommen wurdeli , eine s tarke Fe t t ab l age rung im Netz konsta t ieren . Diese Ta t - sache l~Bt sich aus den Erscheinul igen, welche sich nach der Opera t ion entwickeln, l e i c h t erk laren: Die Hype rp roduk t ion des Insulins muB zu einer Fe t t au f spe iche rung im Organismus f i ihren; h ierauf be ruh t die wissenschaf t l iche Grundlage der modernen Insul in therapie (s. MACLnOD, STRAUB).

Was das Bild des Blu t fe t tes anbelangt , so werden die Unte r suchungen in dieser R ich tung an dem uns zur Verffigulig s tehendel i Mater ia l noch fortgesetzt . A b e r die bereits gemach- t en Beobach tungen beim S t u d i u m der F e t t z u s a m m e n s e t z u n g des Blutes nach der Opera t ion ohne Be la s tung und bei Be- las tung mi t O1. oliv. allein oder O1. oli v. plus Cholesterin berecht igen uns zur Annahme, daB die Opera t ion ira Sinne einer F e t t h e r a b s e t z u n g im Blute wirkt . Die bei de r F e t t z u f u h r erziel ten Lip~tmien sind nur schwach ausgesprochen. Bei der peroralen Dar re ichung von 5o,o O1. oliv. konn ten wir sogar eine Hypol ipXmie beobachten . Man muB wohl annehmen, dag die Opera t ion eine im Vergleictl zur N o r m verst~trkte Ausscheidung des ins B lu t ge langenden Fe t t e s ins Gewebe zur Folge hat .

Blutelektrolyten und Alkalireserven. Die Unte r suchung der Ka l ium- und CMciumelektrolyte im Blu tp la sma sowie der Alkal i reserven ergab ein durchaus interessantes Resul ta t . Die B e s t i m m u n g des Ca wurde nach C L A R K , die des K nach KRAMER-TISDAL ausgefiihrt . Die Alkal i reserven des Blutes wurden nach der Methode .von VAN S•YK b e s t i m m t und sind auf der K u r v e in Prozenten der mi t t le ren , auf H u n d e r t an- gese tz ten N o r m dargestel l t .

Das VerhMtnis von K-Ca zu beiden Abschni t t en des vege- t a t iven Nervel isys tems ist bekann t ; die Un te r suchung des Blu tes bei deli verschiedelien Tornuszust / tnden des Sympath i - cus oder Vagus auf seinen Gehal t an diesen Elek t ro ly tœ kann eine gewisse Kons tanz in den Schwankungen des Koeffi- z ienten K-Ca ergeben. Insul in erh6ht bekannt l ich ira Gegen- satz zum Adrenal in den Tonus des pa rasympath i schen Nerven- systems, odœ richtiger, nach unserer Anschauung, es fu i t eine Hyposympa th i co ton i e hervor . In le tz te rem Falle n i m m t das Ca des Blutes nach den einen Autoren ab, nach den anderen ZU (BILLIGHEIMER), nach unseren Daten fiber die Rol le der E lek t ro ly t e im Innerva t ionsmechan i smus des sekretor ischen Prozesses, in dem v o m Organ zurfickfliel3enden Blute, falls le tz teres seiner sympath ischen Inne rva t ion beraub t ist, ist eine Ca-Verschiebung nach der Seite der Erh6hung zu erwarten. Bei Hul iden mi t noch nicht ausgebi ldeter Resistenz gegen Zucker beobachten wir manchma l in den ersten Monaten ein s tarkes Schwanken des K- und C-Niveau im Blute. Um eine r icht ige Vors te l lung von der Verschiebung der Blu te lek t ro ly te zu erhal ten, darf man nicht den absoluten Gehal t derselben im Blu te einzeln in Rechnung setzen, sondern man muB von dem Koeff iz ienten ihrer Wechse lbez iehung ausgehen.

Nach Verlauf von 2 Monaten oder weniger jedoch stel l t sich der Koeff iz ient t ™ auf e inem mehr oder weniger bes t immten Niveau ein. Auf der hier angeff ihr ten Kurve Nf 6 kann man sehen, dag bei berei ts ausgearbe i te te r Resistenz gegen Zucker das Ca im Blute e rh6ht ble ibt und der Koeff iz ient K : Ca zun~chst s tark abn immt , um sich dann auf subnorma- len W e r t e n einzustellen. W e n n auch der Koeff izient in der Folgezei t sich ausgleicht und Wer te ann immt , die ffir das normale Hundeb lu t gew6hnlich sind, so kann man doch eine

25. M2~RZ 1928

Schwankung desselben in dem soeben angeff ihr ten Sinne be- obachteli .

SchlieBlich b a t uns die Un te r suchung der Alkal ireservel i gezeigt, daB die Menge derselben im Blute, nach der Wi rkung des Insulins in dieser Beziehung zu ur tei len (MAcLEoD), in unsereli FXllen eine Zunahme erfahren mfiBte. In gleicher Weise k6nnen wir eine solche Zunahme erwarten, wenn wir das Wesen der chemischen Stoffwechselprozesse in unseren FXllen im Vergleich zu den pankreasexs t i rp ie r ten Huliden, d . h . be im Diabetes in Be t r ach t ziehen, bel dem die sog. Acidose IInd eine A b n a h m e der Alkal i reserven im Blu te vorhandel i sind. In der T a t sind die Alkal i reserven des Blutes bel Hundel i m i t e rh6hter Toleranz gegenfiber dem Zucker ve rmehr t (Kurve 7), d. h. wir haben das Gegentei l von dem, was beim Diabetes beobach te t wird. Wi r g lauben jedoch, daB die Zu- nahme der Alkal i reserven im Blu te bel entsprechendei1 Salzbelas tungen noch st~trker zum Ausdruck kommel i roui3.

zz " * - - K - " ' " - - 2

y - - r " , - - ~ ~ ~ - - - ~ " I _ 4 10 - - - - ~ = - - . . . . : 2 ,0

1 , 8 8 . . . . . . . . . . . . 1 ,6

1 ,4 �99 . . . . . . . . . 1 ,2

™ . . . . . . . . . 2 0 ,8

�9 ;o . #et" O p e � 8 7 o,'7

Kurve 6. Hund Nr. 5- 3 Mon. nach der Operation.

%% H u n d N f 8

120 3V#Mon. n . ~ O ~ . - - - -

r

716 t l u n d A t r 6 ~ % ~

l'/q" - - 3 Mon. n. d. 0 , a . - -

108

106

fGtr - - ,~.,#,

10 2 1Vorm ~

™

Kurve 7. CO,-KapazitAt.

Morphologische Analyse. In vier von unseren F~tllen ha t t en wir Gelegenheit , mi t te ls einer P robe lapa ro tomie oder nach akzidente l lem Eingehen der Tiere (an Pneumonie) Drfisen- stf ickchen zu verschiedenen Zei ten nach der Opera t ion zwecks histologischer Un te r suchung zu entfernen. Die Frage nach der M6glichkeit eines l™ von acin6sen E lementen in insulXre kolinte dadurch nicht entschieden werden.

Es unter l ieg t jedoch kei l iem Zweifel, daB gerade der Inse lappara t die Produkt ionss tXt te des Hormons ist und dag, wenn wir von emer Hyper funk t io l i der Bauchspeicheldrfise als eines Organes mi t innerer Sekret ion sprechen, wir gleich- zei t ig auch IIach dem hist01ogischen Beweis einer Hyper t roph ie dieser E l emen te suchen mfiSten.

Obwohl die wer tvol ls ten unserer Versuchstiere noch ara Leben silid, lassen doch die bereits gewonnenen histologischen Pf i tpara te einen gewissen SchluS zu: wie besonders nach e lekt iver F~trbung mi t Pyronin-Methylgr f in ersichtlich, bes teht in unseren F~llen in der T a t eine Hyper t roph ie des Inse lappara tes der Bauchspeicheldrfise. Besonders kann man eine solche H y p e r t r o p h i e in der N~he des I !auptausf t ihrungs- ganges oder der Verzweigungen desselben beobachten*. Die Abbi ldungen einiger unserer Pr~tparate zeigen, dal3 die acin6sen ]?;lemente in dem un te rbundenen Drfisenteil mehr oder wemger a t rophie r t sind und daB stellenweise diese Atro- phie eine hochgradige ist. Besonders charakter is t isch sind die- jenigen Abschni t te , wo wir gleichsam die Lysis der durch Inse le lemente ersetzten acin6sen Gebilde sehen k6nnen.

Von groBer Wich t igke i t sind auch die Untersuchungs- resul ta te anderer innensekretor ischer Drfisen der operier ten Hunde . SINEaVBKO hat auch eine Ver~nderung der Schild- drfise beobachtet . In le tz terer f indet in den per ipheren Teileli eine st~trkere Kol lo idanh~ufung als in den Zentra len stat t . Viele DrtisenblXsehen en tha l ten f iberhaupt kein Kottoid. Ein solches histologisches Bild zeugt gleichsam von einer Hypofunk t ion dieser Drfise. Wenn man die Hype r t roph ie

* WEICHSELBAUM und K Y R L E (Arch. f. mikr. Anat. 74, 223, 19o9) glauben die M6glichkeit eines 0berganges der Ausffihrungsgangesepithelien in den Inselapparat zulassen zu k6nnen.

25. M~.RZ 1928 K L I N t S C H E W ' O C H E N S C H

des I n s e l a p p a r a t e s als das u n m i t t e l b a r e R e s u l t a t der O p e r a t i o n b e t r a c h t e t , so muB m a n diesen Z u s t a n d in der Schi lddrf ise als eine aus d e m A n t a g o n i s m u s zwischen ih r u n d de r ]3auch- speicheldrf ise s ich e rgebende E r s c h e i n u n g auf fassen (I™ R I Y A M A , ] 3 U R N u n d IV~ARKS, D U C H E N E A U U. a . ) .

I n den N e b e n n i e r e n s ind s~mt l i che S c h i c h t e n leidl ich gu t ausgeb i lde t ; j edoch is t die M a r k s u b s t a n z l e ich t 6 d e m a t 6 s u n d aufge locker t u n d m a c h t den E i n d r u c k e iner d e u t l i c h e n Hypop las i e - - was m a n wohl als e ine d u r c h a u s begrei f l iche Folge der H y p o f u n k t i o n des Adrena l in t e i l e s de r Drfise an- sp r echen darf . Aus d iesen Ver /~nderungen der e n d o k r i n e n Drfisen e r sehen wir, dal3 gerade d ie jen igen Drfisen die gr6Bten S t 6 r u n g e n aufweisen, welche h in s i ch t l i ch des K o h l e h y d r a t - s toffwechsels m i t d e m I n s e l a p p a r a t de r Bauchspe iche ld r f i se ira A n t a g o n i s m u s sich bef inden .

S c h l u f l ] o l g e r u n g e n . Aus dem h ie r Gesag t en geh t m i t D e u t - l ichkei t he rvor , daB m a n bei H u n d e n d u r c h U n t e r b i n d u n g des D. p a n c r e a t i c u s oder d u r c h A n l e g u n g einer Massen l iga tu r au f e inem Teil der Drfise eine Re ihe v o n d a u e r n d e n , viele M o n a t e a n h a l t e n d e n E r s c h e i n u n g e n h e r v o r r u f e n k a n n , welche V e r ~ n d e r u n g e n des K o h l e h y d r a t - , F e t t - u n d Minera ls tof f - wechsels be t ref fen . Diese Vef i tnde rungen s te l len i h r e m Charak - t e r n a c h das R e s u l t a t e iner e r h 6 h t e n P r o d u k t i o n des i n n e r e n Sekre t s d u r c h den I n s e l a p p a r a t der Drtise d a r u n d s ind in a l l em m i t d e n j e n i g e n VerXnderungen ident isch , welche wir gew6hnl ich bel de i I n s u l i n w i r k u n g b e o b a c h t e n . Abe r n i c h t n u r funk t ione l l k 6 n n e n wir eine H y p e r f u n k t i o n des I n s e l a p p a r a t e s kons t a t i e r en , so nde r n a u c h morpho log i sch eine H y p e r t r o p h i e de r E l e m e n t e desselben, die ihrerse i t s eine gewisse Ver~nde- r u n g in den anderen , m i t de r ]3auchspeicheldrf ise im A n t a - gon ismus s t e h e n d e n e n d o k r i n e n Drt i sen he r vo r ru f t . M i t h i n ge l ing t es, d u r c h par t ie l le A u s s c h a l t u n g des ~uBeren P a n k r e a s - sekre ts eine e r h 6 h t e Res i s tenz des H u n d e o r g a n i s m u s gegen- f iber d e m Zucke r u n d eine kons t i t u t i one l l e V e r s c h i e b u n g des Tonus des s y m p a t h i s c h e n N e r v e n s y s t e m s h ins i ch t l i ch seiner E i n w i r k u n g auf das Zucker - u n d Minera lb i ld des B lu t e s l in S inne e iner H e r a b s e t z u n g zu erzielen. I n A n b e t r a c h t de r Un- sch~dl ichke i t de r O p e r a t i o n se lbs t u n d de r G e w i c h t s z u n a h m e de r Tiere h a l t e n wir es ffir angezeigt , die A u f m e r k s a m k e i t de r Fo r sche r au f diese Me thode de r E r z e u g u n g e iner chroui - schen I n s u l i n h y p e r p r o d u k t i o n zu lenken.

L i t e r a t u r : ALPERN und LmTES, XVI. KongreB d. russisch. Chirurg. Moskau, Mai 1924 ; Klin. ~Wochenschr. i925. S. I 5 5 I . - ALPERI% Pfltigers Arch. f. d. ges. Physiol. 209, IL. 5 / 6 . 1925. -- B I L L I G I t E I M E R , Klin. ~Vochenschr. i922 , Nf. 6. -- ]~URN and M A R K S , Americ. journ, of physiol. 59. 1924- - - D U C H E N E A U , C p t . rend. des s› de la soc. de biol. 9 o, 248. 1924. - - F A L T A , Klin. Wochenschr. 1927, Nr. 18. -- HERXnEIMER, Kliu. W'ochenschr. 1926, Nr. 49. -- JORNS, Klin. Wochenschr. 1926, Nr. 52. - - K U R I Y A M A , Americ. journ. of physiol. 43, 481. 1917. -- LAGUESSE U. a., zit. nach ]~ACLEOD. - - M A N S F E L D , I™ Wochenschr. 1924, Nr. 52. - - 1V~A*LEOD, Kohle- hydratstoffwechsel and Insulin 1927. N A T H E R , PRIESEL und WAGNER, Klin. Wochenschr. 1926, Nr. 21. -- L. SINEGUBKO, Veget. Nervensystem u. Innere Sekretion. 4, Arbeiten aus d. Psycho-neu- rologischen Ins t i tu t Moskau 1927. -- ~VOHLGEMUTtI und LEO, Klin. Wochenschr. 1925, Nr. 3o; Biochem. Zeitschr. 163, H. 4[6. -- WOHLGEMUTH und ~IOCHIZUKI , Klin. YVochenschr. 1924, Nr. 29; Biochem. Zeitschr. 150, 123. 1924.

LIPOIDNAHRUNG UND INFEKTION.

V o n

HANS REITER. Aus der Universiti~t Rostock und dem Mecklenburg-Schwerinsehen Landesgesund-

heitsamt (Direktor: Obermedizinalrat Prof. Dr. H. R E I T E R , Schwerin).

Die Biologie wi rd sich in Z u k u n f t i m m e r m e h r m i t d e m P r o b l e m des i n n e r e n und /~uBeren Stoffwechsels beseh/ i f t igen mfissen. R e l a t i v g rob e r sche inende Vorg/~nge ira L e b e n de r Masse u n d des E i n z e l i n d i v i d u u m s weisen zwingend auf i n t i m e W e c h s e l b e z i e h u n g e n zwischen Ern/ f l l rung, Aufbau , A b b a u und auf die h o c h b e d e u t s a m e n i n t e r m ed i / i r en Prozesse hin. , , H u n g e r " i s t dabe i eine ganz e insei t ige e x t r e m e E i n w i r k u n g s - ar t , die M o d u l a t i o n e n de r q u a l i t a t i v e n N a h r u n g s g e m i s c h e

R I F T . 7. J A H R G A N G . N r . 13 589

zeigen wich t igs t e K o m p l e x b e z i e h u n g e n des b io logischen Ge- schehens . S icher l ich s t e h e n wir h e u t e n o c h a m A n f a n g eines l a n g e n u n d mf ihevo l l en Weges, t r o t z d e m e r6 f fnen sich be r e i t s a n zah l r e i chen Ste l len b io logischer F o r s c h u n g s a r b e i t ganz neue u n d e inz igar t ige P e r s p e k t i v e n . (U. a. ]3eeinf lussung gene ra , r i ve r Vorg~nge d u r c h b e s t i m m t e S tof fwechse l regula t ion . )

Das L ipo idp rob lem, schon se i t v ie len J a h r e n v o n MucH u n d se inen Schf i lern z u m Spez ia l fo r schungsgeb ie t e rhoben , wi rd in n~chs t e r Zei t e inen i m m e r b r e i t e r e n U m I a n g wissen- scha f t l i che r D u r c h a r b e i t e r fah ren , die m a n c h e F r a g e au to - m a t i s c h b e a n t w o r t e n dfirf te. Die heu t ige biologische U n t e r - s u c h u n g s t e c h n i k , ira Verg le ich zu den unz/~hligen fe inen u n d h o c h k o m p l i z i e r t e n Vorg~ngen de r Zel lphysiologie - - me i s t e in ge radezu b r u t a l e s V e r f a h r e n - - , w i rd abe r dabe i scha r t e K r i t i k v e r t r a g e n mfissen, u m v o r zu w e i t g e h e n d e n Schlf issen a n d e iner I~bersch~Ltzung de r Ve r suchse rgebn i s se zu b e w a h r e n .

]3esonderes S t u d i u m v e r d i e n t de r e n t e r a l e S toI fwechse l ira Z u s a m m e n h a n g m i t p a r e n t e r a l e n Vorg/~ngen - - die In fek- t ion, m a g Me sich in de r , , s t u m m e n " oder , , m a n i f e s t e n " F o r m absp ie l en -- b i l de t n u r e inen SpezialfM1. Ze rg l i ede rung des Stoffwechsels u n d ]3eeinf lussung se iner Einzelvorg/~nge n a c h b e s t i m m t e n R i c h t u u g e n sche in t e iner de r Wege zu sein, diese W e c h s e l b e z i e h u n g e n b io logischer Vorg~nge zu erschlieBen.

N a c h d e m d u r c h HILL 1 a m Menschen , d u r c h REI- Tff.- T E R u n d I ~ E I S S M A N N 2 a n ;tf -

R a t t e n fes tges te l l t w o r d e n m - war , daB Z u g a b e l ipoid- 9 ha l t i ge r N a h r u n g i m Stoff- 8 wechse lve r such eine Er - spa rn i s v o n Eiweil3 be- 7 d ingt , lag de r G e d a n k e – nahe , den Einf luB l ipoid- $ h a l t i g e r S u b s t a n z e n auf Immuni t /~tsvorg~tnge zu 3 - prfifen.

Zweckm~Big e r sch ien es, 2 - y

a n die Pr f i fung der I m - muni tXtsvorgXnge gleich- o zei t ig die eines In fek t ions - prozesses anzuschl ieBen,

:I

~' : q40

~ruppe

B

Abb. z.

dessen Ve r l au f u n d G r e n z e n n a c h M6gl ichke i t v o r h e r a b g e s t e c k t waren . Hierf f i r k o n n t e n u r e ine I n f e k t i o n in F r a g e k o m m e n , die ob l iga t bei V e r s u e h s t i e r e n e inen b e s t i m m t e n u n d c h a r a k - t e r i s t i s chen Ve r l au f n i m m t . Gee igne t e r sch ien die Maus u n d ih re I n f e k t i o n m i t M/~usetyphus. Die groBen S c h w a n k u n g e n in de r Vi ru lenz de r M ~ u s e t y p h u s s t ~ m m e m a c h t e es n6t ig , m e h r e r e M/~usetyphusst /~mme auf ih re E i g n u n g ffir d iesen V e r s u c h e ine r P r f i fung zu u n t e r z i e h e n u n d s ich i m H a u p t - v e r s u c h eines m6g l i chs t s t ab i l en S t a m m e s zu bed ienen . N e b e n u n s e r e n e igenen St /~mmen prf i f ten wir e inen S ta tu re des In - s t i t u t s R o b e r t K o c h u n d e inen des R e i c h s g e s u u d h e i t s a m t e s , die uns l iebenswt i rd igerweise zu r Ver f f igung ges te l l t w o r d e n waren . Die Vi ru lenzpr f i fung erwies den S t a tu r e des Re ichs - g e s u n d h e i t s a m t e s als den gee igne t s ten . 1/100 N o r m a l 6 s e e iner 24-S tunden-Schr /~g-Agarku l tu r t 6 t e t e M~use m i t e inem D u r c h - s c h n i t t s g e w i c h t v o n I 5 - - i 6 g regelm~Big i n n e r h M b 5 bis 6 Tagen . Die In fek t io l i er folgte zu r V i r u l e n z t i t r i e r u n g u n d i m sp/~teren V e r s u c h s t e t s m i t t e l s Sch lundsonde , bei E inze l - h a l t u n g de r M/~use.

Es w u r d e n 2 G r u p p e n zu je 20 M~usen gebi ldet . Als l ipoid- ha l t i ge N a h r u n g b e n u t z t e n wi r das N/~hrpr / ipara t , ,Pro- m o n t a " . I n G r a p p e A w u r d e n p ro M a u s v o m 19, I X . bis 3. X. j e d e n zwe i t en Tag, Vom 3. X. bis 17. X. t~glich, v o m 17. X . bis z u m AbschluB de r U n t e r s u c h u n g wieder m i t e i n e m T a g I n t e r v a l l , m i t t e l s S c h l u n d s o n d e frf ih n f i c h t e r n eine Menge v o n o , i 4 g N o r m a l p r o m o n t a , in W a s s e r zu ]3rei Von e ine r V o l u m e n m e n g e v o n o, 5 ccm ang• ve r f f i t t e r t . G r u p p e ]3 e rh iMt in ana loge r Weise die gleiche Menge P r o m o n t a n a h r u n g veoEbfolgt, die j e d o c h d u r c h die f ibliche E x t r a k t i o n v o n L ipo iden v611ig befre i{ w o r d e n war . AuBer dieser N a h r u n g w u r d e i r a Laufe des Tages r e i ch l i ch ]3rot gegeben. Die Ge- w i c h t e w u r d e n w ~ h r e n d des g a n z e n Ver suches regelm~Big k o n t r o l l i e r t u n d ze ig ten bei b e i d e n R e i h e n ke iner le i be-