Beta Talassemia Intermédia

Adérson Araújo MD phD

Hematologista

Fundação Hemope

Recife – PE

Agenda

1. O que é beta talassemia intermédia

2. Espectro clínico e gravidade

3. Diagnóstico

4. Manifestações clínicas

5. Complicações do curso da doença

– Trombose

– Sobrecarga de ferro

6. Esplenectomia e transfusões

7. Cuidados

8. Conclusões

Definição

• Beta Talassemia Intermédia ou Intermediária, pertence

ao grupo de talassemias não-dependentes de

transfusões (TNDT)

• Indivíduos com talassemia que não precisam de

transfusões regulares para sobreviverem

• Podem necessitar de transfusões ocasionais

– falha de crescimento

– gravidez

– infecções…

Gravidade Variável

• Essas doenças formam um espectro no qual um dos

extremos é independente de transfusões

• Reconhecimento precoce é vital para não colocar a

criança sob transfusões crônicas

• Apresentação na tenra idade

• Dependência transfusional

• Completamente assintomático até a vida adulta

• Não-dependente de transfusões

Grave Leve

Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523.

Determinantes de Gravidade

• Fatores Moleculares 1,2

– Herança de uma mutação de cadeia β leve ou silenciosa

– Presença do polimorfismo para a enzima Xmn-1 na região promotora do gene G, associada ao aumento da Hb fetal

– Co-herança de -talassemia

– Aumento na produção de cadeias de -globina por triplicação ou quadruplicação de genes -globínicos associados a β-heterozigose; também pela interação de β e δβ- talassemia

• Fatores ambientais podem influenciar na gravidade dos sintomas 2

– Condições sociais

– Nutrição

– Acesso a cuidados médicos

1. Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523. 2. Taher A, et al. Blood Cell Mol Dis. 2006;37:12-20.

Espectro Clínico

• Title

– Subtitle

– Subtitle

• 1

• 2

Diagnóstico • Cerca de 10% dos pacientes com talassemia beta homozigota têm

a forma clínica de talassemia intermédia

– anemia hemolítica moderada, com Hb>7 g/dL sem transfusões

• O uso de transfusões distingue Talassemia Maior e Intermédia

– Quando a necessidade transfusional atinge 8 unidades/ano devem ser reclassificados como talassemia maior

• Típica apresentação clínica ocorre entre 2 e 4 anos de idade. Mais tardiamente que nos pacientes com talassemia maior

• Sintomas incluem, hiperbilirubinemia e hepatosplenomegalia.

• Melhor crescimento, desenvolvimento e maturação sexual melhor que os que têm talassemia maior

• Sobrevida e qualidade de vida melhor, até morrerem pelas complicações – da anemia crônica,

– da hipertensão pulmonar e

– da sobrecarga de ferro predominantemente hepática ou, mais raramente de cardiopatia induzida pela sobrecarga de ferro

• Hm: 4.46 (106mm3)

• Hb: 8,3 (g/dL)

• Ht: 28,2 (%)

• VCM: 63,2 (fL)

• HCM: 18,6 (pg)

• Reticulócitos: 6,0%

• DHL: 583 U/L

• BT: 2,43 mg/dl

• BI: 2,19 mg/dl

• Hb A2: 6,0%

• Hb Fetal: 3,6%

• Xmn I: -/-

• Genótipo : anti-3.7/

• Genótipo : A / 039 (CT)

Talassemia Intermédia (caso)

Conclusão: Interação 0/anti-3.7/

Mutações Rib. Preto1 SP2 Campinas3 RS4 PE5

Cd 39(CT) 0 47,0% 64,0% 54,3% 50,9% 7,7%

IVS-I-110(GA) +grave 15,0% 20,0% 18,3% 18,1% 3,0%

IVS-I-6(TC) +leve 27,0% 7,0% 18,3% 9,5% 53,6%

IVS-I-1(GA) 0 --- 6,0% 4,3% 12,9% 5,9%

IVS-I-5(GC) +grave --- --- --- --- 14,9%

Outras 11,0% 3,0% 4,8% 8,6% 14,9%

1- Costa et al., 1990; 2- Bertuzzo et al., 1993; 3- Fonseca et al., 1998; Reichert, 2006; 5- Bezerra et al., 2007.

Mutações mais Frequentes da β

Talassemia em SP, RS e PE

Dados Média e DP Variação

Hm (106mm3) 3,91 ± 0,5 3,17 - 4,99

Hb (g/dl) 7,6 ± 0,6 6,8 – 9,0

VCM (fL) 67,0 ± 7,9 50,6 - 76,8

HCM (pg) 19,7 ± 2,1 15,6 - 22,7

Ret (%) 8,2 ± 3,6 2,5 - 15

HbA2 (%) 7,1 ± 0,9 5,6 - 8,7

HbF (%) 10,6 ± 5,3 2 - 20,8

BI (mg/dL) 2,9 ± 1,3 0,96 - 6,82

Homozigotos para a Mutação

IVS-I-6 (TC) em Pernambuco

n = 30

Três principais fatores são

responsáveis pelas sequelas clínicas

• Eritropoese ineficaz

• Anemia crônica

• Sobrecarga de ferro

Eritropoese Ineficaz

Níveis de GDF-15 Correlacionados com

Escore Clínico de Gravidade das β-TI

0

10.000

20.000

30.000

40.000

50.000

60.000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Escore de Gravidade

GD

F-1

5 (

pg/

mL)

r = .830 P <.001

Leve Moderado Grave

With permission from Khaled Musallam et al. Blood Cells Mol Dis. 2011;47:232-234.

Três principais fatores são

responsáveis pelas sequelas clínicas

– Eritropoese ineficaz

– Anemia crônica

– Sobrecarga de ferro

Legenda:

GDF15, Fator de diferenciação de crescimento 15; FIH, Fator de transcrição hipóxia-induzido; LIC, concentração de ferro hepático; SRE, sistema reticuloendotelial.

Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523.

↑ Eritropoetina

↑ Absorção duodenal de ferro

↑ Ferroportina

↑ Liberação do ferro

reciclado de

macrophages

do SRE

↑ GDF15 ↑ FIHs

↓ Hepcidina

↑ LIC

↓ Ferritin

Sérica

Eritropoese Ineficaz

Anemia Crônica

Hipóxia

Mecanismo da Sobrecarga de Ferro em Pacientes Não-transfundidos

Sobrecarga de Ferro na

β-Talassemia Intermédia

• Ocorre mesmo em pacientes que não são transfundidos1,2

– Aporte de 2–5 g Fe/ano1; desenvolve aos 5 anos de idade2

• Muito menor que em pacientes com TM dependentes de transfusões2.

• Embora a taxa de aporte de ferro difira entre TM e TI, as consequências acontecem em ambos grupos e incluem fígado e órgãos endócrinos.

• Coração raramente tem sobrecarga de Fe na TI1,2

1. Cappellini MD, et al. “Thalassaemia Intermedia.” In: ESH Handbook on Disorders of Erythropoiesis, Erythrocytes

and Iron Metabolism. Beaumont C, et al, eds. ESH. 2009. 2. Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147:634-640.

Sobrecarga de ferro na β-TI

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 10 20 30 40 50 60

Se

rum

Fe

rrit

in (

µg

/L)

Age (years)

Taher A, et al. Br J Haematol. 2010;150:486-489.

Ferritina aumenta com a idade, indicando acúmulo de ferro com o passar do tempo a despeito de exposição transfusional

Avaliação da Sobrecarga de Ferro

•Ferritina Sérica

•SQUID

•Concentração de ferro hepático por biopsia

•Concentração de ferro hepático por imagem de

ressonância magnética

Abbreviations: MRI, magnetic resonance imaging; SQUID, superconducting quantum interference device.

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

LIC (mg Fe/g peso seco)

Nív

el d

e F

err

itin

a Sé

rica

(n

g/m

l)

TI TM

Linear (TI) Linear (TM)

Ferritina Subestima Sobrecarga de

Ferro na β-TI Avaliada pela RNM

Taher A, et al. Haematologica. 2008;93:1584-1586. Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med. 2011;364:1476.

0

Observada correlação positiva significativa com níveis de ferritina sérica (R = 0.64; P <.001)

Valores de LIC pela RNM foram similares àqueles de pacientes com TM, mas os níveis de ferritina sérica foram significativamente menores

Avaliação do conteúdo de ferro hepático

(LIC) por Ressonância Magnética

Vantagens Desvantagens

• Acessa o conteúdo de ferro do

fígado inteiro

• Disponibilidade crescente

• Medição do ferro do fígado e

coração podem ser aferidos em

paralelo

• Relação validada com o LIC

• Permite seguimento longitudinal

• Medição indireta do LIC

• Requer especialista em RM com

metodologia de imagem e laudos

específicos

• Crianças menores de 7 anos de

idade geralmente requerem

anestesia geral

Taher A, et al. Semin Hematol. 2007;44(2 Suppl 3):S2-S6. 2. TIF. Guidelines for the clinical management of thalassaemia. 2nd ed. Nicosia,

Cyprus; 2008. 3. Brittenham GM, et al. Blood. 2003;101:15-19.

Indicações de Esplenectomia

• Demanda transfusional aumentada – Comentário: Se o paciente puder manter conteúdo de

ferro hepático normal (LIC) com terapia quelante a esplenectomia pode não ser necessária

• Hipersplenismo – Comentário: Leucopenia ou trombocitopenia podem

causar inecções bacterianas recorrentes ou sangramentos

• Esplenomegalia – Comentário: Acompanhada por dor no quadrante

superior ou empachamento

– Possível rutura esplênica

• Taher AT, et al. Br J Haematol 2011;152:512–23

6

5

10

9

Nunca Transfundido Apenas 1 Transfusão

Até 10 Transfusões Transfundidos Esporadicamente

Necessidade Transfusional Homozigotos IVS-I-6 (TC)

n = 30

Indicações para transfusão

• Hb <5.0 g/dl

• Queda dos níveis de Hb junto a aumento do baço >3 cm/ano (Em períodos de máximo desenvolvimento e crescimento)

• Pouco crescimento ou desenvolvimento – Estatura e velocidade de crescimento anormais para a idade

– Pouco desempenho escolar

– Falha no desenvolvimento sexual secundário e na idade óssea

• Tolerância diminuída aos exercícios

– Geralmente associada a Hb < 7.0 g/dl e à hipóxia crônica

• Graves mudanças ósseas ou deformidades

• Gravidez

• Infecção Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512–2

Indicações para transfusão

• Outras complicações específicas

– Insuficiência cardíaca

– Hipertensão pulmonar

– Tromboembolismo

– Úlceras de perna

– Priapismo

– Fratura patológica

– Compressão de medula espinhal

Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512–2

Complicações Clínicas no Adulto

• Complicações mais comuns

– Osteoporose

– Hematopoese extramedular

– Hipogonadismo e colelitíase

• Seguidas por:

– trombose, hipertensão pulmonar, função hepática anormal e úlceras de perna.

• Hipotiroidismo, insuficência cardíaca, e diabete mélito, menos encontrados

Ali T. Taher et al – Blood 2010

Complicações x Idade

6,7

3,3 3,3 3,3

0

13,3

3,3

0 0

6,7

0

13,3

6,7

13,3

6,7

3,3

10,0

6,7

0

3,3

16,7 16,7 16,7 16,7

20,0

10,0

6,7

20,0

10,0

3,3

10,0

23,3 23,3

40,0

26,7 26,7

20,0

10,0

33,3

13,3 13,3

16,7

30,0

20,0

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Fre

qu

en

cy (

%)

< 10 years 11-20 years 21-32 years >32 years

*

* *

* *

*

≤10 anos

11–20 anos

21–32 anos

>32 anos

Complicações em 120 pacientes com β-TI

virgens de tratamento

Taher A, et al. Br J Haematol. 2010;150:486-489. * Tendência Estatisticamente Significante

≤10 anos

11–20 anos

21–32 anos

≤10 anos

11–20 anos

>32 anos

21–32 anos

≤10 anos

11–20 anos

Hipercoagulabilidade

• Aumentado risco de trombose resultando em

significativa morbidade e mortalidade

– Mecanismos envolvidos: ativação de plaquetas, alteração

de membrana dos eritrócitos, expressão de moléculas de

adesão endotelial e desregulação da hemostasia (geração

de trombina)

• Transfusões regulares diminuem o risco de trombose,

enquanto a esplenectomia aumenta o risco

significativamente

• Adultos esplenectomizados com TI têm alto risco de

dano cerebral e hipertensão pulmonar

Fatores Preditivos de Trombose

Estudo OPTIMAL CARE Hemoglobin 2011;35(5–6):503–10,

Como cuidar • Identificar e eliminar possíveis riscos para trombose

(trombofilias) ou hemocromatose (hereditária). Protelar

esplenectomia ao máximo

• Acompanhar curvas de crescimento e desenvolvimento

• Avaliar necessidade transfusional e sobrecarga de ferro

• Vacinar contra hepatite B além de pneumocos e

haemophilus nos esplenectomizados

• Avaliar e tratar a osteoporose

• Orientar e cuidar das úlceras de perna

• Orientar e cuidar da gestação

Como cuidar

• Consultas trimestrais ao hematologista

– Cardiologista anual (HAS, HP, ECG)

– Neurologista anual

• Ácido fólico 5 mg VO 3 x semana

• Monitorar e ajustar níveis de B12

• AAS 100 mg/dia para os esplenectomizados

• HU 10-20 mg/kg/dia para os que tolerarem e aceitarem

• Transfusões regulares quando Hb<6.0 persistentemente

Sobrecarga de Ferro • Monitorar com quantificação do LIC por

ressonância magnética (R2* ou T2*)

• Quelação semelhante à Talassemia Maior

quando regularmente transfundido

• Quelação com deferasirox 20 mg/kd/dia

após avaliação pelo LIC (>5 ou 7 mg/g ps)

• Ferritina sérica não confiável

• Profilaxia de infecções com controles de

vacinações (meningocos?)

Referências Bibliográficas

• Cappellini MD, et al. “Thalassaemia Intermedia.” In: ESH

Handbook on Disorders of Erythropoiesis, Erythrocytes and Iron Metabolism. Beaumont C, et al, eds. ESH. 2009

• Taher A, et al. Blood Cell Mol Dis. 2006;37:12-20

• Taher A, et al. Haematologica. 2008;93:1584-1586

• Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147:634-640.

• Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:512-523.

• Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med.2011;364:1476

• Optimal Care Study: Hemoglobin 2011;35(5–6):503–10,