BEVACIZUMAB per l'indicazione: trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta in aggiunta a chemioterapia a base di platino. (09-09-2008) Specialità: Avastin(Roche spa)

Forma farmaceutica:

• 1 flaconcino , soluzione per infusione 400mg in 16ml - Prezzo: euro 2.021

• 1 flaconcino , soluzione per infusione 100mg in 4ml - Prezzo: euro 504 ATC: L01XC07 Categoria terapeutica: Citostatici: anticorpi monoclonali Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto. Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Indicazione oggetto di valutazione: Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare. Decisioni PTORV Data riunione: 09-09-2008 Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: La Commissione decide di autorizzare l’allargamento dell’indicazione per bevacizumab, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare. Ritiene, comunque, di inserire l’ulteriore restrizione “limitatamente al regime di associazione con carboplatino e paclitaxel”. La Commissione si riserva, quindi, di monitorare l’aderenza a tale restrizione mediante le schede AIFA. Indicazione studi in corso Gli studi in corso con bevacizumab nel trattamento del NSCLC riportati nel sito Americano clinicaltrials.gov sono, come ci si può attendere, molto numerosi (87). Alcuni di questi sono riportati anche nel sito AIFA [8]. Si ritiene importante segnalare che sono in corso già in fase III studi che stanno valutando l'efficacia dell'associazione di bevacizumab ad erlotinib in prima linea e in seconda linea e l'efficacia dell'associazione di bevacizumab alla chemioterapia anche negli stadi meno avanzati della patologia [7, 8]. Tali studi sono descritti in tabella.

Registro / Nazione

Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Note

clinicalTrials.gov

Pz con NSCLC avanzato o metastatico mai trattati precedentemente [N=1150] Pz randomizzati a ricevere: - bevacizumab IV + erlotinib os - bevacizumab IV + placebo os

RCT, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato con placebo

III

PFS (sopravvivenza libera da progressione)

attivato, non in fase di reclutamento

clinicalTrials.gov AIFA

Pz con NSCLC, già trattati in prima linea con altra terapia chemioterapica [N=650] Pz randomizzati a ricevere: - bevacizumab IV + erlotinib os - bevacizumab IV + placebo os

RCT, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato con placebo

III sopravvivenza globale

studio attivato, non in fase di reclutamento

clinicalTrials.gov

pz con diagnosi di NSCLC di stadio IB (con dimensioni del tumore >4)cm o di stadio IIIA, che sono stati sottoposti a completa resezione del tumore nei 6-12 mesi precedenti [N=1500] Pz randomizzati a ricevere: - carboplatino IV + cisplatino IV + docetaxel IV + gemcitabina IV + paclitaxel IV + vinorelbina IV - bevacizumab IV + cisplatino IV + docetaxel IV + gemcitabina IV + paclitaxel IV + vinorelbina IV

RCT III sopravvivenza globale

in fase di reclutamento

Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell’angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l’interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. L’espressione del recettore VERG è molto bassa nei tessuti normali, mentre risulta importante in molti tumori inclusi quelli del colon-retto, mammella, polmone, rene. L’azione di bevacizumab di neutralizzazione del VEGF si traduce in una relativamente specifica inibizione dell’angiogenesi a livello tumorale e quindi della crescita e sviluppo tumorali[1]. Inquadramento della patologia Più di un milione di nuovi casi di tumore al polmone vengono diagnosticati in tutto il mondo ogni anno. E' il secondo più frequente tumore sia negli uomini che nelle donne. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'80% dei carcinomi polmonari. Le istologie più comuni sono rappresentate da quella epidermioide o a cellule squamose (30-35%), adenocarcinoma (40-45%) e carcinoma a grandi cellule (<10%). Nella pratica clinica, una elevata percentuale di pazienti con NSCLC riceve la diagnosi ad uno stadio avanzato della malattia (circa il 30% in fase localmente avanzata e il 40% in fase metastatica) con il rimanente 25-30% in stadio precoce. Nonostante i recenti progressi nel trattamento, la prognosi rimane sfavorevole. A 5 anni la percentuale di sopravvivenza dei pazienti con NSCLC è del 15% [1]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida NCCN del 2008, relativamente al trattamento sistemico del NSCLC avanzato o metastatico, riportano che il bevacizumab è raccomandato solo nei pazienti con PS 0-1 e qualora rispondano ai seguenti requisiti: NSCLC non squamoso, che non abbiano storia di emoptisi (sangue nell'espettorato), che non presentino metastasi cerebrali, che non siano in trattamento con anticoagulanti. Il bevacizumab non può essere somministrato come monoterapia, eccetto che come mantenimento nel caso in cui inizialmente fosse stato associato alla chemioterapia. Relativamente ai regimi di chemioterapia da utilizzare viene specificato che qualsiasi regime ad alto rischio di trombocitopenia e con un potenziale rischio di sanguinamento deve essere usato con cautela in combinazione a bevacizumab. I regimi chemioterapici da preferirsi sono a base di due farmaci, mentre le triplice associazione non ha mostrato benefici ulteriori. La monoterapia, invece, è da riservare a pazienti con performance status 2 o anziani. I regimi a base di platino (carboplatino o cisplatino) sono risultati efficaci in combinazione con uno dei seguenti chemioterapici. paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, vinorelbina, irinotecan, etoposide, vinblastina [2]. Le principali raccomandazioni delle linee guida dell'American College of Chest Physicians del 2007 sono le seguenti: per il trattamento di prima linea del NSCLC di IV stadio in pazienti con buon performance status (PS), è raccomandata la chemioterapia di associazione a due farmaci. L'aggiunta di una terzo citotossico non è raccomandata in quanto non apporta miglioramenti in termini di sopravvivenza (grado di raccomandazione 1A). Il bevacizumab aumenta la sopravvivenza quando associato a carboplatino e paclitaxel in sottogruppi clinicamente selezionati di pazienti (stadio IV, buon PS, istologia non a cellule squamose, assenza di

metastasi al cervello, senza emoptisi). In questi pazienti l'aggiunta di bevacizumab al carboplatino e paclitaxel può rappresentare un'opzione terapeutica (grado 1A). Nei pazienti anziani (di più di 70 anni) la chemioterapia a singolo farmaco è la più raccomandata (grado 1A); anche se in quelli con buon PS, senza comorbidità significative, l'associazione di due chemioterapici può rappresentare un'opzione terapeutica (grado 1B). Nei pazienti con più di 80 anni non è ben chiaro il beneficio della chemioterapia e, pertanto, il trattamento deve essere deciso in base alle caratteristiche individuali (grado 2C). Nei pazienti con NSCLC di stadio IV e PS 2 la chemioterapia è raccomandata sulla base alle percentuali di risposta definite e all'effetto palliativo sui sintomi (grado 1B), ma non possono essere fornite specifiche raccomandazioni relativamente al regime di chemioterapia ottimale. Un singolo studio clinico di fase III ha mostrato un beneficio sulla sopravvivenza di un regime di due chemioterapici a base di platino rispetto alla monoterapia in una analisi per sottogruppi pianificata (grado 2C) [3]. Trattamenti alternativi I regimi chemioterapici a base di platino sono negli ultimi anni divenuti la terapia standard nel trattamento del NSCLC. In una recente metanalisi si è osservato che la sopravvivenza ad 1 anno aumenta dal 30% con la monoterapia al 35% con il regime di associazione di due chemioterapici, ma non si è osservato un beneficio ulteriore sulla sopravvivenza con la triplice terapia. I regimi di riferimento negli anni sono divenuti carboplatino + paclitaxel e cisplatino + gemcitabina in prima linea, il primo è il più utilizzato negli USA, mentre il secondo è più comunemente usato in Europa [1]. Dati di efficacia L'efficacia di bevacizumab nel carcinoma NSCLC avanzato o metastatico è stata valutata in uno studio di fase II di dose-finding e in uno studio principale di fase III, che hanno entrambi confrontato l'associazione di bevacizumab ad un regime chemioterapico di associazione di carboplatino + paclitaxel, in pazienti non precedentemente trattati [4,5]. La Scientific Discussion riporta un ulteriore studio di supporto di fase III (non ancora pubblicato) che ha confrontato bevacizumab in aggiunta ad un regime chemioterapico di associazione di gemcitabina + cisplatino vs la sola associazione gemcitabina cisplatino [1]. Lo studio di fase II ha dimostrato che il dosaggio più elevato di bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane ha prodotto una percentuale di risposta più elevata e un tempo mediano alla progressione più lungo rispetto al dosaggio 7.5 mg/kg ogni 3 settimane, ma non nella sopravvivenza complessiva. Il dosaggio 15 mg/kg ogni 3 settimane è stato utilizzato nello studio pivotal di fase III, che ha arruolato 878 pazienti. La selezione dei pazienti è stata molto rigida: sono stati esclusi pazienti con tumore a cellule squamose, con metastasi cerebrali, con emoptisi clinicamente significativa o con funzionalità d'organo inadeguata o con performance status >1. L'end-point primario scelto è stato la sopravvivenza complessiva che è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con bevacizumab ( mediana 12.3 mesi vs 10.3 mesi, p= 0.003). Anche la sopravvivenza libera da malattia e la percentuale di risposte sono state significativamente superiori nel gruppo bevacizumab, anche se il trattamento è gravato da importanti effetti collaterali. Una analisi effettuata su sottogruppo dello studio principale relativo alla popolazione anziana (n=224) ha mostrato che la sopravvivenza complessiva, la sopravvivenza libera da malattia e percentuale di risposta sono risultate simili nei due gruppi, pur con un trend verso la significatività per la sopravvivenza libera da malattia e la risposta clinica [6]. Lo studio di fase III che ha confrontato due diversi dosaggi di bevacizumab (15 mg/kg e 7.5 mg/kg) associati con gemcitabina + cisplatino, vs la sola associazione gemcitabina + cisplatino, ha mostrato per entrambi i gruppi bevacizumab un miglioramento significativo della progression free survival (end-point primario) e della percentuale di risposta oggettiva rispetto alla sola associazione gemcitabina + cisplatino. Un'analisi esplorativa non ha mostrato differenze tra i due dosaggi.

Referenza Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Risultati principali Jadad score

D.H. Johnon J Clin Oncol 2004 [4]

99 pazienti (uomini e donne) con NSCLC ricorrente o avanzato (stadio IIIB o stadio IV) non precedentemente trattati Trattamento: bevacizumab (7.5mg/kg) + carboplatino (AUC=6) +paclitaxel (200 mg/m2) al giorno 1 ogni 3 settimane[N=32] al giorno 1 ogni 3 settimane; bevacizumab 15mg/kg + carboplatino + paclitaxel (stesso regime terapeutico) [N=35]; carboplatino e paclitaxel (stesso regime terapeutico)[N=32]. Durata media trattamento 12 settimane

randomizzato, aperto, comparativo,gruppi paralleli

II

End-point primario: valutazione del TTP (progressione misurata radiologicamente) e tasso di risposta. End-point secondario: OS (sopravvivenza globale), tossicità ed eventi avversi

TTP mediano: 7.4 vs 4.3 vs 4.2 mesi (p=0.023), Risposta complessiva :31.5% vs 28.1% vs 18.8% rispettivamente per i pazienti trattati con PCB (Bevacizumab 15mg/kg), con PCB (Bevacizumab 7.5mg/kg) e con PC. OS: PCB alto dosaggio ha mostrato un modesto aumento rispetto al gruppo di controllo (17.7 vs 14.9 mesi p=0.63).

3

A. Sandler New Engl J Med 2006 [5]

878 pazienti con NSCLC ricorrente o avanzato precedentemente non trattati ad eccezione della predominanza a cellule squamose. Trattamento:PCB: Paclitaxel(200 mg/m2)+Carboplatino (AUC=6) + Bevacizumab 15mg/kg al giorno 1 ogni 3 settimane [N=434] vs PC: Paclitaxel e Carboplatino da soli (stesso schema posologico)[N=444] Durata trattamento: 6 cicli Il gruppo PCB continuava a ricevere bevacizumab in monoterapia ogni 3 settimane fino a progressione

randomizzato, aperto, comparativo, gruppi paralleli

III

End-point primario: OS (tempo di sopravvivenza globale). End-point secondario: tasso di risposta oggettiva, PFS (sopravvivenza priva di progressione) e tossicità.

OS: aumento significativo per PCB vs PC (mediana 12.3 mesi vs 10.3 mesi p=0.003); PFS: aumento significativo per PCB vs PC (mediana 6.2 vs 4.5 mesi p<0.001); percentuale risposta: 35% vs 15% per PCB vs PC (p<0.001). Una percentuale significativamente maggiore nel gruppo PCB ha presentato sanguinamento clinicamente rilevante 4.4% vs 0.7% (p<0.001). 15 morti nel gruppo PCB erano correlate al trattamento (5 per emorragia polmonare).

2

Ramalingam S J Clin Oncol 2008 [6]

Sottogruppo pazienti anziani (>70 anni) arruolati nello studio pivotal (analisi per sottogruppo non pianificata nello studio pivotal) n=224

Sottogruppo studio PIVOTAL

III

Confronto pazienti anziani vs non anziani e confronto nel sottogruppo pazienti

Analisi nel sottogruppo anziani: OS: simile sopravvivenza nei gruppi PCB vs PC 11.3

--

confronto nel sottogruppo pazienti anziani del trattamento PCB vs PC; Confronto pazienti anziani vs non anziani.

anziani del trattamento PCB vs PC (stessi end-point studio PIVOTAL)

mesi vs 12.1mesi (p=0.4); PFS: 5.9 mesi PCB vs 4.9 mesi PC ( p=0.63); % risposta: 29% PCB vs 17% PC (p=0.67) Tossicità grave si è osservata con maggior frequenza nella popolazione anziana rispetto ai pazienti più giovani.

EPAR EMEA [1]

1043 pazienti con NSCLC ricorrente non squamoso o avanzato o metastatico precedentemente non trattati. Gemcitabina + Cisplatino + Bevacizumab 7.5 mg/kg al giorno 1 ogni 3 settimane [N=345] vs Gemcitabina + Cisplatino + Bevacizumab 15mg/kg al giorno 1 ogni 3 settimane [N=351] vs Gemcitabina + Cisplatino [N=347] Durata trattamento: 6 cicli

randomizzato doppio cieco, comparativo a gruppi paralleli

III

End-point primario: Progression free survival (PFS) End-point secondario: OS (sopravvivenza globale), % risposta oggettiva, tempo al fallimento, durata della risposta

PFS: BV 7.5+GC: 0.75 (0.62 - 0.91) p=0.0026 BV 15+ GC: 0.82 (0.68-0.98) p=0.0301 OR: BV 7.5+GC: 34% BV 15+GC: 30% PL+ GC: 20% OS: EPAR riporta solo analisi esplorativa relativa al 50% dei pazienti previsti per l'analisi della OS (risultati non significativi): BV 7.5+GC: 0.88 (0.68-1.14) BV 15+ GC:1.02 (0.79 - 1.31)

--

*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

Valutazione della qualità degli studi Il punteggio della Jadad scale non raggiunge nello studio principale il valore soglia di 3 in particolare per la mancanza della descrizione delle modalità di randomizzazione e per l'assenza della doppia cecità. Dati di sicurezza Nello studio di fase II, le reazioni avverse associate a bevacizumab su cui è stata posta particolare attenzione sono state: ipertensione, proteinuria e sanguinamento. Si sono osservate due tipologie di sanguinamento: emorragie minori mucocutanee (principalmente epistassi di grado 1 e 2) ed emoptisi maggiore. Sei pazienti hanno mostrato sanguinamenti maggiori che li hanno messi pericolo di vita (in particolare emoptisi ed ematemesi); quattro eventi sono risultati fatali [4]. Nello studio pivotal [5] i criteri di selezione dei pazienti sono stati particolarmente rigidi: l'esclusione di pazienti con storia di emoptisi è un criterio aggiunto dopo che in un paziente con emoptisi precedente al trattamento si è verificata un'emorragia polmonare di grado V. La scelta di escludere pazienti con metastasi cerebrali è stata sempre dettata dalla necessità di ridurre il potenziale rischio di emorragie. Nello studio pivotal la frequenza di ipertensione, proteinuria, sanguinamento, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, iponatriemia rash e mal di testa è stata significativamente più alta nel gruppo bevacizumab+carboplatino+paclitaxel (p <0.005). In particolare i sanguinamenti clinicamente significativi sono risultati maggiori nel gruppo bevacizumab (4.4% vs 0.7%, p<0.001), come anche i casi si morte correlata ad eventi avversi (15 morti vs 2 morti p=0.001). Delle 15 morti, 5 erano correlate ad emorragia polmonare, 5 a complicazioni per neutropenia febbrile, 2 ad eventi cerebrovascolari e 2 ad emorragie gastrointestinali, 1 potenzialmente ad un'embolia polmonare. Nell'analisi del sottogruppo di pazienti sopra i 70 anni è emersa una maggior tossicità rispetto ai pazienti più giovani nel gruppo trattato con bevacizumab. L'87% degli ultrasettantenni rispetto al 70% degli under 70 ha presentato almeno un effetto tossico di grado 3 nel gruppo bevacizumab (p<0.001), in particolare neutropenia, sanguinamento, proteinuria. Una più elevata incidenza di eventi avversi di grado 3-5 si è osservata, all'interno del sottogruppo di pazienti anziani, tra quelli trattati con bevacizumab paclitaxel carboplatino (87%) vs paclitaxel-carboplatino (61%). Altri report HTA E' disponibile il report HAS (Haute Autorité de Santé) francese, pubblicato a maggio 2008, che riporta che l'apporto terapeutico di bevacizumab, associato a chemioterapia a base di platino, nel NSCLC avanzato non operabile o metastatico, con istologia non a prevalenza epidermioide, è limitato ad una popolazione altamente selezionata: buon performance status, assenza di precedente storia di emoptisi, senza problemi di coagulazione, malattie cardiovascolari o metastasi cerebrali; ciò in considerazione del rischio emorragico e dell'assenza di dati sulla qualità della vita. Allo stato dei dati attualmente disponibili, pertanto, in attesa di risultati definitivi, la Commissione ha ritenuto che bevacizumab non apporti un miglioramento alle strategie terapeutiche attuali (livello V) [9]. Il NICE viceversa riporta che non è ad oggi in grado di fornire alcuna raccomandazione d'so del bevacizumab nella prima linea metastatica del NSCLC (con istologia a prevalenza non squamosa) in quanto non ha ancora ricevuto dalla ditta farmaceutica la sottomissione del dossier [10]. Analisi economiche Non sono ad oggi pubblicati studi si farmacoeconomia relativi a questa indicazione. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento per un anno è di circa 30.000 €. Per il farmaco l'AIFA ha contrattato la seguente modalità di rimborso: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50%, cicli dal 3° al 10° a carico dell'SSN, i cicli successivi sono a carico della ditta produttrice (fino ad un anno di trattamento nel primo anno e solo per il dosaggio più elevato). Rispetto alla sola associazione di Paclitaxel + carboplatino (€ 1.068 per ciclo), l'aggiunta di bevacizumab comporta un costo aggiuntivo che va da 1.800 € a oltre 3.300 € a seconda del dosaggio di bevacizumab impiegato. Bisogna inoltre sottolineare la spesa relativa allo spreco di farmaco che si attesta sui 153 - 229 € per ciclo ( a seconda dei regimi posologici impiegati).

Principio attivo

Dosaggio da scheda tecnica

Costo all'ospedale per ciclo di terapia (senza risk sharing)

Spreco di farmaco per ciclo di terapia

Costo all'ospedale per anno di terapia (risk sharing incluso)

Note

BEVACIZUMAB*

15mg/kg ogni 3 settimane (2 fl da 400mg e 3 fl da 100mg)

€ 3.366,38 (CICLO DI 3 SETTIMANE)

50mg €152,88

€ 30.297

il costo all'anno è stato valutato secondo la seguente modalità di rimborso fornita dalla ditta: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50% cicli dal 3° al 10° a carico dell'SSN i cicli successivi a carico della ditta produttrice

BEVACIZUMAB*

7,5mg/kg ogni 3 settimane (1 fl da 400mg e 2 fl da 100mg)

€ 1.836,07 (CICLO DI 3 SETTIMANE)

75 mg €229,32

€ 31.213

il costo all'anno tiene conto che i primi due cicli di terapia (prime 6 settimane di terapia) prevedono il risk sharing al 50%

Prezzi da ditta produttrice-Agosto 2008 *Il prezzo di bevacizumab deve sempre essere aggiunto al prezzo della chemioterapia (paclitaxel-carboplatino)

Costo dell' alternativa proposta nello studio clinico

Principio attivo Dosaggio previsto negli studi clinici (all'interno del range massimo da scheda tecnica)

Costo all'ospedale per ciclo di terapia

Spreco di farmaco per ciclo di terapia

Costo all'ospedale per anno di terapia

Note

PACLITAXEL1 + CARBOPLATINO2

Paclitaxel 200mg/m2 nel giorno 1 ogni 21 giorni (1fl da 300mg e 2 fl da 30mg) Carboplatino(AUC=6 mg/ml/min) : indicativamente da scheda tecnica da 150 a 400mg/m2 (la dose raccomandata da scheda tecnica per pazienti non precedentemente trattati e a funzionalità renale normale è di 400mg/m2) ogni 4 settimane

€ 1.067,81 30mg di carboplatino = € 8,32

€ 17.442,25

1prezzo fornito da ditta produttrice 2prezzo calcolato al 50% del prezzo al pubblico (da banca dati Farmadati agosto 2008) prendendo in considerazione il generico al prezzo più basso

Bibliografia 1) EMEA Scientific Discussion Avastin: EMEA/H/C/582/II/09 21/08/2007 2) http://www.nccn.org (accesso 28/08/2008) 3) 3)Socinski MA et al, Chest 2007; 132(3 Suppl):277S-89S. 4) 4)Johnson D.H. et al, J Clin Oncol 2004; 22: 2184-2191 5) Sandler A et al, New Engl J Med 2006; 355: 2542-2550 6) Ramalingam S.S. et al, J Clin Oncol 2008: 26: 60-65 7) http://www.clinicaltrials.com (accesso 31/08/2008) 8) http://www.agenziafarmaco.it (accesso 31/08/2008) 9) http://www.has-sante.fr (accesso il 31/08/2008) 10) http://www.nice.org.uk (accesso 31/08/2008) SINTESI Indicazione studi in corso Sono in corso già in fase III studi che stanno valutando l'efficacia dell'associazione di bevacizumab ad erlotinib in prima linea e in seconda linea e l'efficacia dell'associazione di bevacizumab alla chemioterapia anche negli stadi meno avanzati della patologia. Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell’angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l’interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. L’azione di bevacizumab di neutralizzazione del VEGF si traduce in una relativamente specifica inibizione dell’angiogenesi a livello tumorale e quindi della crescita e sviluppo tumorali Inquadramento della patologia Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'80% dei carcinomi polmonari. Le istologie più comuni sono rappresentati da quella epidermioide o a cellule squamose (30-35%), adenocarcinoma (40-45%) e carcinoma a grandi cellule (<10%). Nella pratica clinica, una elevata percentuale di pazienti con NSCLC riceve la diagnosi ad uno stadio avanzato della malattia (circa il 30% in fase localmente avanzata e il 40% in fase metastatica). A 5 anni la percentuale di sopravvivenza dei pazienti con NSCLC è del 15%. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida NCCN del 2008, relativamente al trattamento sistemico del NSCLC avanzato o metastatico, riportano che il bevacizumab è raccomandato solo nei pazienti con PS 0-1 e qualora rispondano ai seguenti requisiti: NSCLC non squamoso, che non abbiano storia di emoptisi, che non presentino metastasi cerebrali, che non siano in trattamento con anticoagulanti. La medesima indicazione viene fornita anche dalle Linee Guida dell'American College of Chest Physicians del 2007, secondo cui il bevacizumab aumenta la sopravvivenza quando associato a carboplatino e paclitaxel in sottogruppi clinicamente selezionati di pazienti (stadio IV, buon PS, istologia non a cellule squamose, assenza di metastasi al cervello, senza emoptisi). In questi pazienti l'aggiunta di bevacizumab al carboplatino e paclitaxel può rappresentare un'opzione terapeutica (grado 1A). Trattamenti alternativi I regimi chemioterapici a base di platino (associazione a due chemioterapici) sono divenuti negli ultimi anni la terapia standard nel trattamento del NSCLC. Dati di efficacia L'efficacia di bevacizumab nel carcinoma NSCLC avanzato o metastatico è stata valutata in uno studio di fase II di dose-finding e in uno studio principale di fase III, che hanno entrambi confrontato l'associazione di bevacizumab ad un regime chemioterapico di associazione di carboplatino + paclitaxel, in pazienti non precedentemente trattati. La Scientific Discussion riporta un ulteriore studio di supporto di fase III (non ancora pubblicato) che ha confrontato bevacizumab in aggiunta ad un regime chemioterapico di associazione di gemcitabina + cisplatino vs la sola associazione gemcitabina cisplatino. Lo studio di fase II ha dimostrato che il dosaggio più elevato di bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane ha prodotto una percentuale di risposta più elevata e un tempo mediano alla progressione più lungo rispetto al dosaggio 7.5 mg/kg ogni 3 settimane, ma non nella sopravvivenza complessiva. Il dosaggio 15 mg/kg ogni 3 settimane è stato utilizzato nello studio pivotal di fase III, che ha arruolato 878 pazienti. La selezione dei pazienti è stata molto rigida: sono stati esclusi pazienti con tumore a cellule squamose, con metastasi cerebrali, con emoptisi clinicamente significativa o con funzionalità

d'organo inadeguata o con performance status >1. L'end-point primario scelto è stato la sopravvivenza complessiva che è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con bevacizumab ( mediana 12.3 mesi vs 10.3 mesi, p= 0.003). Anche la sopravvivenza libera da malattia e la percentuale di risposte sono state significativamente superiori nel gruppo bevacizumab, anche se il trattamento è gravato da importanti effetti collaterali. Un’analisi effettuata su un sottogruppo dello studio principale relativo alla popolazione anziana (n=224) ha mostrato che la sopravvivenza complessiva, la sopravvivenza libera da malattia e percentuale di risposta sono risultate simili nei due gruppi. Lo studio di fase III che ha confrontato due diversi dosaggi di bevacizumab (15 mg/kg e 7.5 mg/kg) associati con gemcitabina + cisplatino, vs la sola associazione gemcitabina + cisplatino, ha mostrato per entrambi un miglioramento significativo della progression free survival (end-point primario) e della percentuale di risposta oggettiva rispetto alla sola associazione gemcitabina + cisplatino. Un'analisi esplorativa non ha mostrato differenze tra i due dosaggi. Dati di sicurezza Nello studio di fase II, le reazioni avverse associate a bevacizumab su cui è stata posta particolare attenzione sono state: ipertensione, proteinuria e sanguinamento. Si sono osservate due tipologie di sanguinamento: emorragie minori mucocutanee ed emoptisi maggiore. Sei pazienti hanno mostrato sanguinamenti maggiori che li hanno messi pericolo di vita, di cui quattro eventi sono risultati fatali. Nello studio pivotal la frequenza di ipertensione, proteinuria, sanguinamenti (anche clinicamente significativi), neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, iponatriemia rash e mal di testa è stata significativamente più alta nel gruppo bevacizumab+carboplatino+paclitaxel (p <0.005). Anche i casi di morte correlata ad eventi avversi sono stati maggiori nel gruppo bevacizumab (15 morti vs 2 morti p=0.001). Delle 15 morti, 5 erano correlate ad emorragia polmonare. Nell'analisi del sottogruppo di pazienti sopra i 70 anni è emersa una maggior tossicità rispetto ai pazienti più giovani nel gruppo trattato con bevacizumab. Una più elevata incidenza di eventi avversi di grado 3-5 si è osservata, all'interno del sottogruppo di pazienti anziani, tra quelli trattati con bevacizumab. Altri report HTA Il report HAS (Haute Autorité de Santé) francese riporta che l'apporto terapeutico di bevacizumab, associato a chemioterapia a base di platino, nel NSCLC avanzato non operabile o metastatico, con istologia non a prevalenza epidermioide, è limitato ad una popolazione altamente selezionata: buon performance status, assenza di precedente storia di emoptisi, senza problemi di coagulazione, malattie cardiovascolari o metastasi cerebrali; ciò in considerazione del rischio emorragico e dell'assenza di dati sulla qualità della vita. Allo stato dei dati attualmente disponibili, pertanto, in attesa di risultati definitivi, la Commissione ha ritenuto che bevacizumab non apporti un miglioramento alle strategie terapeutiche attuali (livello V). Analisi economiche Non sono ad oggi pubblicati studi si farmacoeconomia relativi a questa indicazione. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento per un anno è di circa 30.000 €. Per il farmaco l'AIFA ha contrattato la seguente modalità di rimborso: primi 2 cicli di terapia: risk sharing al 50%, cicli dal 3° al 10° a carico dell'SSN, i cicli successivi sono a carico della ditta produttrice (fino ad un anno di trattamento nel primo anno e solo per il dosaggio più elevato). Rispetto alla sola associazione di Paclitaxel + carboplatino (€ 1.068 per ciclo), l'aggiunta di bevacizumab comporta un costo aggiuntivo che va da 1.800 € a oltre 3.300 € a seconda del dosaggio di bevacizumab impiegato. Bisogna inoltre sottolineare la spesa relativa allo spreco di farmaco che si attesta sui 153 - 229 € per ciclo ( a seconda dei regimi posologici impiegati).