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Klin. Wsehr. 50, 1069--1081 (1972) © by Springer-Verlag 1972 bersichten Beziehungen zwischen dem Renin-Angiotensin-System und dem vegetativen Nervensystem K: Starke Pharmakologisehes InStliti% Klinikum Essen der Rahr-Universit~t (Direktor: Prof. Dr. H. J. Schfimann) RelationsM~s between the Renin-Angiotensin anrl the Auto- nomi~ 2Verv~ous Nystems. Summary. Mutual relations exist-between the renin-angio- tensin system and the autonomic nervous system. In the present review, the cellular andmolecular mechanisms of these interactions are emphasized. The release of renin is in part regfil~ted by the sympathetic renal nerves and by cateehot~inines originating from the adrenal medulla. The prevailing evidence indicates that the eateeholamines act on adrenergic/~-receptors of the granulated juxtaglomerular cells and via cyclic AMP, and that their influence on renin secretion is thus anN~gous ~o their effeeton the secretion of insulin. Dysfunction clothe sympathico- adrenal system in man may be reflected in abnormal renin plasma levels: these tend to be high in patients with phaeo- chromocytoma, and fail to respond to stimulation tests in many patients with postural hypotension. Direct actions on the autonomic nervous system con- tribute ~o the circulatory effeet's :Of~angio~nsin. The sites and mechanisms of these neurotropie actions have recently been clarified ~t~ some extent. Angiotensin enKimces the activity of the sympathetic nervous system at the level of the central nervous connections, the sympathetic ganglia including the adrenal medulla, and the postganglionie nerves. The influence on the par~ympathetic nerves seems to be less import~ant. The~ effects may be explained by three primary actions: l:~A~ugmentation by angiotensin of the response to catechol- amines, %he sitd :6f the interaction at the level of the effect~r cells; the mechanism of this postjunctional synergism is not known. 2. Excitation of resting autonomic neurones. Via non- cholinergic receptors, angiotensin depolarizes~:.~eripherat gan. glion cells and the chromaffin cells of the adrenal gland. High concentrations are in gener~l~'necessary tel obtain this effect. 3~-Faeilitation of the discharge of transmitter from the interior of the autonomicnerve terminals evoke~ by nerve impulses. The facilitation is probably mediated by neuronal angiotensin receptors. It can be demonstrated in both preganglionie and postganglionie, and in adrenergic and cho!inergie nerves, and at very low angiotensin eoncerrtrations. ])t is proposed that this'in~ehanism accounts for most of the effects 0f angiotensin on the autonomic nervous system. Thb peptide may facilitate transmitter release by increasing the influx and/or mobiliza- tion of Ca++ caused by nerve impulses. -- The possibility of a physiologicalrote of the neurotropic effect of endogenous angio- tensin is briefly discussed. Key Words: Renin secretion, renin-angiotensin system, autono~hic nervous system, transmitter release, hypertension. Zusammen[assung. Zwisehen dem Renin-Angiotensin- System und dem vegetativen Nervensystem gibt es Wechsel- wirkungen. In dieser ~bersicht werden besonders die eellulEren und molekularen 5[eclianismen dieser Beziehungen behandelt. An der Steuerung der Rehin-Freisetzung sind die sympa- thischen Nierennerven und die Hormone des Nebeni~icren- marks beteiligt. Wahrscheinlich reagieren die Catecholamine mit adrenergen fl.Receptoren der granulierten juxtaglomeru- l~en Zellen und beschleunigen so die Synthese yon eyclischem AMP; sic beeinflussen damit die Reninsekretion auf dieselbe 3hreise wie die Insulinsekretion. Erkrankungen des sympa%ho- adrenMen Systems beim 2~Ienseimnk6nnen sich auf den Renin- Plasmaspiegel auswirken: die Plasma-Renin-Akfflvit~tist racist hoch beim Ph~ochromoeytom; ihre Reak%ion auf Stimulations- Tests ist abgeschw~eht bei vielen Patienten mit orthostatischer Hypotonie. Direkte Wirkungen des Angiotensins auf das vegeta%ive Nervensystem tragen zu seinem Einftut] anf den KreManf bei. Angriffspunkte und Mechanismen dieser neurotropen Effekte sind heute teflweise bekannt. Angiotensin erhSht die Aktivitat des Sympathicus fiber Recepteren im Zentralnervensystem, in den Ganglien einschlieglich des Nebennierenmarks, und in den postganglion~ren Nerven. Die Einfliisse anf den Parasympa- thieus sind anscheinend weniger wichtig. Wahrseheinlich liegen den vielfgltigen Wirkungen drei Mechanismen zugrunde: 1. Angiotensin steigert manche Effekte der Catecholamine dureh eine Wechselwirkung im Bereich der Effectorzelten; Einzelheiten diescs Synergismus sind nicht bekannt. 2. Angio- tensin er~t rahende vegetative Neurotic. Es depolarisier~ periphere Ganglienzellen und die ihnen homologen chromaffi- nen Zellen der Nebenniere fiber nicht-eholinerge Receptoren. Im allgemeinen sind dazu grol~e Konzentrationen n6tig. 3. Angiotensin f6rdert die durch Nervenerregungen ausgelSste Transmitter-Freisetzung ans dem Inneren vegetativer Nerven- endigungen. Es scheint dabei mit neuronalen Receptoren zu reagieren. Die VergrSBerung des pro Impuls freigesetzten Transmitter-Quantums ist naehgewiesen an pr~ganglion~ren und postganglion~ren, andrenergen und cholinergen Nerven, and mit sehr geringen Angiotensin-Konzcntrationen. Dieser Meehanismus diirfte die meisten Wirkungen des Angiotensins auf das vegetative Nervensystem erkliiren. Vielleicht steigel~b Angiotensin den Einstrom und/oder die Mobilisierung yon Ca++ w/~hrend des Erregungsvorganges. -- Absehlieltend wird diskutiert, ob auch endogenes Angiotensin in physiologiseh bedeutsamer Weise neurotrope Wirkungen ausfibt. Schliisselwgrter: Reninsekretion, Renin,Angiotensin- System, vegetatives Nervensystem, Transmitter-Freisetzung, Hypertonie. Die Regelung und der Meehanismus der Renin- sekretion so,~6e die physiotogische Bedeutung und der molekulare Wirkungsmeehani~mus des Angiotensins sind nur teilweise bekannt. Sowohl bei der Freisetzung yon Renin wie bei der Wirkung des ausffihrenden Gliedes des Renin-Angiotensin-S'ystems, des Oktapep- 74a Kiln.Wschr., 50. Jahrg. rids Angiotensin II, scheint das vegetative Nerven- system eine Rolle zu spielen. Die Kenntnis dieser Be- ziehungen ist jung: vor etwa einem Dutzend Jahren wurden erstmals neurotrope Wirkungen des Angio- tensins, und zwar auf cholinerge Nerven der Darm- wand [110] und auf die Kreislaufzentren [11], klar

Beziehungen zwischen dem Renin-Angiotensin-System und dem vegetativen Nervensystem

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Page 1: Beziehungen zwischen dem Renin-Angiotensin-System und dem vegetativen Nervensystem

Klin. Wsehr. 50, 1069--1081 (1972) © by Springer-Verlag 1972

bersichten

Beziehungen zwischen dem Renin-Angiotensin-System und dem vegetativen Nervensystem

K: S t a r k e

Pharmakologisehes InStliti% Klinikum Essen der Rahr-Universit~t (Direktor: Prof. Dr. H. J. Schfimann)

RelationsM~s between the Renin-Angiotensin anrl the Auto- nomi~ 2Verv~ous Nystems.

Summary. Mutual relations exist-between the renin-angio- tensin system and the autonomic nervous system. In the present review, the cellular andmolecular mechanisms of these interactions are emphasized.

The release of renin is in part regfil~ted by the sympathetic renal nerves and by cateehot~inines originating from the adrenal medulla. The prevailing evidence indicates that the eateeholamines act on adrenergic/~-receptors of the granulated juxtaglomerular cells and via cyclic AMP, and that their influence on renin secretion is thus anN~gous ~o their effeeton the secretion of insulin. Dysfunction clothe sympathico- adrenal system in man may be reflected in abnormal renin plasma levels: these tend to be high in patients with phaeo- chromocytoma, and fail to respond to stimulation tests in many patients with postural hypotension.

Direct actions on the autonomic nervous system con- tribute ~o the circulatory effeet's :Of~angio~nsin. The sites and mechanisms of these neurotropie actions have recently been clarified ~t~ some extent. Angiotensin enKimces the activity of the sympathetic nervous system at the level of the central nervous connections, the sympathetic ganglia including the adrenal medulla, and the postganglionie nerves. The influence on the par~ympathetic nerves seems to be less import~ant. The~ effects may be explained by three primary actions: l:~A~ugmentation by angiotensin of the response to catechol- amines, %he sitd :6f the interaction a t the level of the effect~r cells; the mechanism of this postjunctional synergism is not known. 2. Excitation of resting autonomic neurones. Via non- cholinergic receptors, angiotensin depolarizes~:.~eripherat gan. glion cells and the chromaffin cells of the adrenal gland. High concentrations are in gener~l~'necessary tel obtain this effect. 3~-Faeilitation of the discharge of transmitter from the interior of the autonomicnerve terminals evoke~ by nerve impulses. The facilitation is probably mediated by neuronal angiotensin receptors. I t can be demonstrated in both preganglionie and postganglionie, and in adrenergic and cho!inergie nerves, and at very low angiotensin eoncerrtrations. ])t is proposed that this'in~ehanism accounts for most of the effects 0 f angiotensin on the autonomic nervous system. Thb peptide may facilitate transmitter release by increasing the influx and/or mobiliza- tion of Ca++ caused by nerve impulses. - - The possibility of a physiological rote of the neurotropic effect of endogenous angio- tensin is briefly discussed.

Key Words: Renin secretion, renin-angiotensin system, autono~hic nervous system, transmitter release, hypertension.

Zusammen[assung. Zwisehen dem Renin-Angiotensin- System und dem vegetativen Nervensystem gibt es Wechsel- wirkungen. In dieser ~bersicht werden besonders die eellulEren und molekularen 5[eclianismen dieser Beziehungen behandelt.

An der Steuerung der Rehin-Freisetzung sind die sympa- thischen Nierennerven und die Hormone des Nebeni~icren- marks beteiligt. Wahrscheinlich reagieren die Catecholamine mit adrenergen fl.Receptoren der granulierten juxtaglomeru- l~en Zellen und beschleunigen so die Synthese yon eyclischem AMP; sic beeinflussen damit die Reninsekretion auf dieselbe 3hreise wie die Insulinsekretion. Erkrankungen des sympa%ho- adrenMen Systems beim 2~Ienseimn k6nnen sich auf den Renin- Plasmaspiegel auswirken: die Plasma-Renin-Akfflvit~t ist racist hoch beim Ph~ochromoeytom; ihre Reak%ion auf Stimulations- Tests ist abgeschw~eht bei vielen Patienten mit orthostatischer Hypotonie.

Direkte Wirkungen des Angiotensins auf das vegeta%ive Nervensystem tragen zu seinem Einftut] anf den KreManf bei. Angriffspunkte und Mechanismen dieser neurotropen Effekte sind heute teflweise bekannt. Angiotensin erhSht die Aktivitat des Sympathicus fiber Recepteren im Zentralnervensystem, in den Ganglien einschlieglich des Nebennierenmarks, und in den postganglion~ren Nerven. Die Einfliisse anf den Parasympa- thieus sind anscheinend weniger wichtig. Wahrseheinlich liegen den vielfgltigen Wirkungen drei Mechanismen zugrunde: 1. Angiotensin steigert manche Effekte der Catecholamine dureh eine Wechselwirkung im Bereich der Effectorzelten; Einzelheiten diescs Synergismus sind nicht bekannt. 2. Angio- tensin e r ~ t rahende vegetative Neurotic. Es depolarisier~ periphere Ganglienzellen und die ihnen homologen chromaffi- nen Zellen der Nebenniere fiber nicht-eholinerge Receptoren. Im allgemeinen sind dazu grol~e Konzentrationen n6tig. 3. Angiotensin f6rdert die durch Nervenerregungen ausgelSste Transmitter-Freisetzung ans dem Inneren vegetativer Nerven- endigungen. Es scheint dabei mit neuronalen Receptoren zu reagieren. Die VergrSBerung des pro Impuls freigesetzten Transmitter-Quantums ist naehgewiesen an pr~ganglion~ren und postganglion~ren, andrenergen und cholinergen Nerven, and mit sehr geringen Angiotensin-Konzcntrationen. Dieser Meehanismus diirfte die meisten Wirkungen des Angiotensins auf das vegetative Nervensystem erkliiren. Vielleicht steigel~b Angiotensin den Einstrom und/oder die Mobilisierung yon Ca++ w/~hrend des Erregungsvorganges. - - Absehlieltend wird diskutiert, ob auch endogenes Angiotensin in physiologiseh bedeutsamer Weise neurotrope Wirkungen ausfibt.

Schliisselwgrter: Reninsekretion, Renin,Angiotensin- System, vegetatives Nervensystem, Transmitter-Freisetzung, Hypertonie.

Die Rege lung u n d der Meehanismus der Renin- sekre t ion so,~6e die physiotogische Bedeu tung u n d der molekula re Wirkungsmeehan i~mus des Angio tens ins s ind nur te i lweise bekann t . Sowohl be i der Fre i se tzung yon Ren in wie bei de r W i r k u n g des ausff ihrenden Gliedes des Renin-Angio tens in-S 'ys tems, des Oktapep-

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r ids Angio tens in I I , schein t das vege ta t ive Nerven- sy s t em eine Rol le zu spielen. Die K e n n t n i s dieser Be- z iehungen is t j u n g : vor e twa e inem D u t z e n d J a h r e n wurden e rs tmals neu ro t rope W i r k u n g e n des Angio- tensins, u n d zwar auf cholinerge Ne rven der Darm- wand [110] und auf die Kre i s l au fzen t ren [11], k la r

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naehgewiesen; sp/iter folgte die Entdeekung der Sti- mulierung der Reninsekretion dutch Catecholamine [142,149]. Seitdem haben sich zahlreiche Unter- suchungen mit diesem Thema besch/~ftigt; trotz einiger Widersprfiehe scheint heute der Versuch einer einheit- lichen Deutung gereehtfertigt. Mit Betonung der eellul/~ren und molekularen Mechanismen sol1 zun/i.ehs~ die Wirkung des vegetativen Nervensystems auf die Sekretion yon Renin, dann der andere Teilaspekt, die Bee'mflussung autonomer Nerven dutch Angiotensin, behandelt werden.

Unter ,,Angiotensin" ist immer das Oktapeptid verstanden. Zwisehen den VaP-, Ileu% Asp 1- und AsnX-Analogen wird nieht untersehieden. ~bersiehten s. [42, 64, 70, 126, 150, 152]. Bei Auswahl der zitierten Originalarbeiten wurden die neueren bevorzugt.

1. t3ateeholamine l ind R e n i n s e k r e t i o n Renin wird im juxtaglomerul/iren Apparat der

Niere synthetisiert und in membran-umhfiUten Gra- nula gespeicher$. Bestimmte chemische und Mmo- dynamisehe Ver/~nderungen, besonders Natriumver- armung und Abnahme des Blutvolumens, stimulieren die Renimsekretion aus den granulierten Zellen in die afferenten Arteriolen und die Nierenlymphe. Die Sekretionsreize werden einerseits yon Chemo- und Baroreeeptoren des juxtaglomerul/irenApparates selbst oder in seiner unmRtelbaren Naehbarsehaft wahr- genommen (Abb. 1): int, rarenale Regelung der Renin-

S~rungen der Hom6ostase, wahrgenommen dutch:

intrarenale Receptoren extrarenale Receptoren I I

l i I i Bare- Chemo- Nervale tIumorale receptoren receptoren Vermittlung Vermittlung

i I Nierennerven) cholamine des Neben- nlerenmarks)

Juxt~glomerulgre Zellen

Reninfreisetzung

Abb. 1. Wege der Stimulierung der Reninsekretion

ffeisetzung. Andererseits werden sic, wie man seit etwa 6 Jahren weiB, auch yon extrarenalen Reeeptoren perzipiert, die claim reflektorisch auf dem Wege fiber die sympathisehen Nierennerven crier die Catechol- amine des Nebennierenmarks eine Ausschfittung yon Renin veranlassen: extrarenale Regelung der Renin- freisetzung.

Zahlreiche morpholog~ehe Untersuchungen ha.ben die Innervierung der meisten Blutgef/~Be und des juxtaglomeruI/~ren Apparates der Niere mit adrenergen Fasern erwiesen [48, 101, 148]; ob aueh parasympa-

thische Fasern die Niere erreichen, ist nieht sieher [101 ]. Bei elektrischer Reizung der Nieremlerven oder Infusion yon Adrenalin oder Noradrenalin wird Renin freigesetzt [142, 149]. Infusion yon Aeetyleholin /indert im Mlgemeinen die Reninsekretion nicht [7, 19, 137, 143].

Eine Beeinflussung der Reninsekretion dureh Ca- teeholamine aus Nierennerven oder Nebennierenmark ist demnach mgglich. Naeh Aussehaltungsversuchen kommt der nervSsen Steuerung auch physiologische Bedeutung zu: chirurgisehe Denervierung der Nieren, Infiltration des Hflus mit Lokalanaesthetica, Ganglien- blockade, Entleerung der Noradrenalinspeicher durch Reserpin, Behandlung mit ~-Methyl-DOPA sowie Blockade der adrenergen Receptoren beseitigen oder verringern die Stimulierung der Reninsekretion dureh Blutverlust, Orthostase, blutdrucksenkende Pharmaka sowie durch Natrinmverlust [12, 19, 57, 76, 80, 81, 143, 153]. Zwar wurde bei Patienten mit transplan- tierten Nieren eine normate Reaktion der Plasma- Renin-Aktivit/i~ auf Natriumentzug und Orthostase beobachtet [14]; doch ist in diesen F~llen eine Re- generation der Nierennerven ins Transplantat hinein [80], vielleieht auch eine Art Denervierungs-~ber- empfindlichkeit der juxtaglomerulgren Zellen des Transplantats gegen zirkulierende Catecholamine nicht auszusehlieBen.

Welches ist der re'mere Mechanismus der sympatho- mimetisehen Stin~ulation der Reninfreisetzung ? Die Cateeholamine kSnnten einerseits dutch .~mderung des Nierengef/~Btonus die intrarenalen Baroreeeptoren bzw. durch Xnderung der glomerul/iren Filtration die intrarenalen Chemoreceptoren, und so indirekt die geninsekretion, beeinflussen; sie kSnnten andererseits direkt auf die sezernierenden Zellen wirken. Nach der anatomisehen Verteflung der Nerven (s. o.) ist beides mSglieh. Die Mehrzahl der Befunde spricht ffir die zweite MSglichkeit; und zwar seheinen die Catechol- amine adrenerge/~-Receptoren der reninspeichernden Zellen zu erregen, dadurch die intracellul/ire Bfldung yon eyclisehem AMP zu besehleunigen und dureh Vermittlung dieses ,,second messenger" die Synthese und/oder Sekretion yon Renin zu vermehren (allgemein zum cyelisehen AMP die Monographie yon Robison et al. [I08]). Daffir spreehen folgende Befunde: 1./3-, nicht aber ~-Receptorenblocker verhindern die Renin- freisetzung dureh Sympathomimetica und andere, auf dem Wege fiber Catecholamine wirkende Stimuli ([4, 6, 76, 77, 96]; s. aber [153]). 2. M5glicherweise aus den Renin-produzierenden Zelten stammende Partikel ausRattennieren enthalteneine Catecholamin- empfindliehe Adenylcyelase ([108], p. 193). 3. Adre- nalin, Noradrenalin und eyelisehes AMP f6rdern die Renin-Produktion in vitro in Zellsuspensionen und Gewebsschnitten yon Nieren [79, t12] ; entspreohend wirkt cyclisches AMP aueh in vivo [153]. 4. Theo- phyltin, das die Phosphodiesterase und damit den Abbau yon cyclisehem AMP hemm~, erhSht die Renin- sekretion [106, 153].

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Angiotensinogen

Angio~nsin I

Angiotensin II

I

Renin

Conver~h~g enzyme, vor allem in der Lunge

Glatte Muskulatur tterzmuskulatur

J Nierentubuli

i Nebennierenrinde: Aldosf~ronsekretion

I Zentralnervensystem: Durst Adiuretinsekretion

Abb. 2. Bildung und Wirkungen des Angiotensins

I Vegetatives l~ervensystem einschlieBlich Nebenm'erenmark

Best/itigt sich diese Reaktionsfolge, die fl-Recep- toren und eyclisehes AMP als eharakteristische Glieder enth/~lt, so entsprieht die Stimulierung der R~nin- sekretion genau der Stimutierung der Insulinsekretion dureh Catecholamine ([108], p. 175ff.). Vielleieht geht diese Entspreehung noeh welter. Sympathomimetica vermSgen die Insulinsekretion fiber o¢-Receptoren der Langerhanssehen Inse]n auch zu hemmen ([108], p. 175ff.). In einigen Untersuehungen verst~rkten ~-Reeeptorenbloeker die Freisetzung yon Renin durch endogene Cateeholamine oder injizierte Sympatho- mimetiea leicht ([4, 6, 76]; s. abet [153]). Die Frage liegt nahe, ob sieh die Analogie zwisehen Renin- und Insulinsekretion aueh auf eine ~-sympathomimetisehe Hemmbarkeit erstreekt.

Auch beim Mensehen nehmen Cateeholamine an der Steuerung der Reninsekretion tell. Daffir spreehen neben experimentellen Ergebnissen, die in der Er- 5rterung oben mit aufgeffihrt sind, pathologisehe Befunde. Beim Ph/~oehromoeytom ist die Plasma- Renin-Aktivit/~t meist erhSht [78, 151]. Umgekehrt steigt bei vielen Patienten mit orthostatiseher Hypo- tonie die Plasma-Renin-Aktivit~t bei auffeehtem Stehen oder Natrium-Entzug nur geringffigig oder verzSgert an [17, 25, 69]; eine normale Reaktion des Reninspiegels trotz orthostatiseher Hypotonie [32, 69] ist mSglieherweise mit einer intakten Funktion des Nieren-Sympa~hieus bei Unteffunktion der meisten vasoconstrietorisehen Nerven zu erkl/iren.

2. Angiotensin und vegetatives Nervensystem Abb. 2 gibt einen ~berbliek fiber die Wirkungen

des An~otensins. Dutch unmittelbare - - nieht dureh Nerven vermittelte - - Wirkung veranlal~t es eine Kontraktion yon glatten und eine vermehrte Kraft- entwieklung yon Herz-Muskelzellen. Durch unmittel- b a r e - nieht dureh Aldosteron verm~ttelte - - ~Virkung beeinfluBt es die tubul/~re 57atrium-Rfiekresorption. Im Vordergrund des Interesses steht in letzter Zeit seine Rolle in einem Renin-Angiotensin-Aldosteron- System zur Regelung des Elektrolyt-Haushaltes; doch ist die Annahme, Angiotensin sei das wiehtigste nor-

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male Stimulans der Aldosteronsekretion, nieht un- umstritten (z. B. [16]). Dureh Wirkung auf das Gehirn 15st Angiotensin Durst sowie e'me Freisetzung yon Adiuretin aus dem Hypophysen-Hinterlappen aus. Und schliel~lieh beeinflul~t es das vegetative I~erven- system sowohl zentral, als aueh auf den Ebenen der Ganglien, des Nebennierenmarks und der peripheren Nervenendorgane.

Im folgenden werden zun~ehst Untersuehungen am Menschen zusammengefal3t. Dann werden die tier- experimentell gewonnenen Kenntnisse fiber Angriffs- punkte und Meehanismus der neurotropen Wirkung diskutiert. Absehliel~end wird die MSgliehkeit einer physiologischen oder pathophysiologisehen Bedeutung der neurotropen Wirkung endogenen Angiotensins er- 5rtert. - - Selbstverst/indlieh veranlassen pressorische Dosen yon Angiotensin wie yon anderen Stoffen gegenregulatorisehe Umstellungen im vegetativen Ner- vensystem; diese unspezifisehen Reaktionen werden nieht welter besproehen.

2.1. Untersuchungen am Menschen: Beteiligung des vegetativen Nervensystems

an der Kreislau/wirkung yon in]iziertem Angiotensin Die am l~ngsten bekannte Wirkung des Angio-

tensins, die ErhShung des arteriellen Blutdrueks naeh intravenSser Injektion mittlerer bis groBer Dosen, ist beim Menschen wie beim Tier weitgehend unabh/ingig vom vegetativen Nervensystem. Beim Menschen wird sic durch adrenerge Neuronenbloeker wie Guanethidin und dureh ~-Receptorenbloeker nieht vermindert [63, 122]. Dies sehliet3t nicht aus, dal3 ffir andere Kreislauf- parameter eine Beteiligung vegetativer Nerven ent- sebeidend ist.

So ist mehrfach gezeigt worden, dal~ die unmittel- bare Wirkung yon Angiotensin auf die glatte Musku- latur der Blutgef/~Be yon H/~nden und Ffil~en schwaeh ist. Angiotensin erhSht aber naeh intraven6ser In- jektion stark den Tonus der die H~nde und Ffil~e versorgenden sympathisehen Nerven [51, 95, 121,122, 152]. Deshalb bewirkt es in der Hand keine Vaso- constriction bei Patienten mit orthostatischer Hypo-

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tonic (Unterfunktion des Sympathieus), bei hohen QuersehnittsIgsionen, eerviealer Sympatheetomie oder Verletzungen des Plexus brachialis [121, 122, 152]. Der Blutdruckanstieg ist bei diesen Patienten eher verst£rkt, Die Erregung yon Vasoconstrietorenfasern ist 5rtlieh, z.B. auf H~nde und FiiBe, begrenzt und tr/igub nieht erkermbar znr ErhShung des Gesamt~ider- standes b e i . - Angiotensin beeinfluBt auch die sym- pathischen Nerven des tterzens. Naeh Injektion yon Angiotensin ist die reflektorisehe Bradykardie geringer als naeh gquipressorisehen Dosen yon Noradrenalin, vermut]ieh weft Angiotensin zugleich die Nn. aeeele- rantes stimuliert [152].

Die Wh-kung des Angiotensins auf die renale Aus- seheidung der Catechotamine oder ihrer Metaboliten wurde racist an sehr kleinen Kollektiven gepriift, und mit widersprtiehlichen Ergebnissen [22, 114, 135, 144]: eine grSl]ere, Catecholamine und ihre Stoffweehsel- produkte erfassende Untersuchung, unter Verwendung auch subpressorischer Angiotensin-Dosen, seheint noeh auszustehen.

Eine zentralnervSse Wirkung machen Ueda et al. [141] wahrseheinlich: Injektion in die A. vertebralis erhSht den Blutdruek starker als Injektion in die Aorta deseendens; diese verlangsamt, jene besehleu- nigt den Herzschlag. Die Autoren postulieren zwar eine Steigerung des Sympathicustonns, haben abet eine Verminderung des Vagmstonus nieht ausgesehlossen. Eine genauere Untersuchung der Angriffspunkte sowie der cellul~ren und molekuIaren Meehanismen der neu- rotropen Wirkung des Angiotensins ist jedoch beim Mensehen kaum durehfiihrbar.

2.2. Tierexperimentelle Untersuchungen: Angri//spunlde und Mechanismen

Auch beim Tier sind nicht nur museulotrope, son- dern auch neurotrope Effekte an der Kreislaufwirkung des Angiotensins beteiligt. Bei einer Reihe entspre- chender in vivo-UnSersuchtmgen sind die Angriffs- punkte des Angiotensins nieht exakt lokalisierbar (einige neuere Publikationen: [30, 83, t00]; wahr- seheinlich Kreislaufzentren: [l19a]; ganglion~r: [37] ; Nebennierenmark: [111]). Zu der folgenden Analyse yon Angriffspunkten und Meehanismen der neurotropen Wirknng werden bevorzugt Arbeiten herangezogen, die bestimmte Ebenen und Vorggnge im vegetativen Ner- vensystem gezielt und isoliert erfassen. Es ist anzu- nehmen, dal~ die tierexperimentell gewonnenen Kennt- nisse in ers~er N~herung auf den Mensehen iibertrag- bar sind.

2.2.1. Angiotensin und Zentralnervensystem. Eine unmittelbare Wirkung des Angiotensins attf eerebrale Neurone haben ers~mals Biokerton und Buekley [11] naehgewiesen. Die Autoren durehstrSmten den Kopf eines Empf/~ngerhundes mit BIu$ aus einer Carotis eines Spendertieres. Der Kopf des Empfi~ngers stand nur noch nerval, nieht mehr zirkulatoriseh mit dem fibrigen KSrper in Verbindung. Bei beiden Tieren

registrierten sie den Druek in der A. femoralis. Injek- tion yon Angiotensin beim Spender erh6hte den Femoralis-Blutdruck auch beim Empf~nger, obwohl das Peptid aussehlieB]ieh in dessen Kopf gelangte. Injektion eines ~-Sympatholy$ieums in eine Femoral- vene des Empf~ngers beseitigte diese crebral aus- gel6ste Blutdruckst~igerung: sie beruh~e also auf einer Erh6hung des Sympathieustonus.

Die direkSe Beeinflussung der Kreislaufzentren dureh Angiotensin ist seitdem vielfach demonstriert worden, so beimtIund ([10, 40, 45, 55, 56, 120]; s. abet [27, 156]), bei der Katze [15, 31, 34, 127], dem Kanin- chert [109, 155], der Ratte [124, 125], beim Mensehen (s. o., [141]). IntravenSsuntersehwelligeDosenkSnnen, in die A. vertebralis injizier~, den Blutdruck steigern [40, 45, 155]. Aueh intraeerebral oder intraeerebro- ventricul~r injiziertes Angiotensin steigert den Blut- druck [31, 34, 109, 124, 125, 127]. W~hrend naeh intravenSser Gabe die Herzfrequenz racist geger/- regulatoriseh sinkt, steigt sic oft naeh Injektion in die A. vertebralis oder die LiquorrKume des Gehirns([40, 55, 109, t27]; vgl. den analogen Befund beim Men- sehen [141]). In der Hauptsaehe werden diese Wir- kungen auf eine Vermehrung des Sympathieustonus zurfiekgeffihrt, doeh scheint Angiotensin beim Hund darfiber hinaus den Vagustonus zu senken [120].

Eine vermehrte Aktiviti~t der sympathischen Zen- tren sollte sich elektrophysiologisch als Steigerung der Al~ionspotentialfrequenz peripherer sympathiseher Nerven auSern; entspreohende Untersuehungen mit Angiotensin waren aber nur z.T. positiv ([1, 115]; s. dagegen [82, 123]). Es ist mSglieh, dal~ Angiotensin relativ spezifiseh vasomotorische Neurone stimu]iert, in den Versuehen mit negativem Ergebnis aber Poten~iale von nieht-vasomotorisehen Fasern abgelei~et war- den [123].

Die Angiotenshl-empfindliehen Zentren sind bisher nieht einheitlich lokalisiert worden. Anscheinend liegen sie im Irrigationsgebiet der A. vertebra]is (s. o.). Bei der Katze werden Kerngebiete des ttypothalamus [34] wie des Meseneephalon [31], beim Hund wird die Area postrema der Medulla oblongata [55, 56] verantwor~- lich gemacht. Die meisten Autoren halten eine direkSe Reaktion des Angiotensins mit cerebralen Neuronen ftir wahrscheinlieh; andererseits wird vermute~, das Peptid bewirke nut eine Vasoconstriction im Hinter- him, und die Minderdurchblutung 15se dann die Er- hShung des Vasomotorentonus aus [155]. Es ist dariiber diskutiert worden, ob intravasales Angiotensin fiberhaupt Zugang zum Gehirn habe [31, 56]. Kfirzlieh fanden aber Volieer und Loew [146], dab bei Mi~usen intravenSs injiziertes l~C-Angiotensin z.T. in die Lu- mina yon Seitenventrikeln, drittem Ventrikel und Aqui~dnkt gelangt ; es durehdringt demnaeh bei dieser Species zwar nich~ die Blut-tIirn-, wohl aber die Blut- IAquor-Sehranke und erreieht so seine ventrikelnahen dieneephalen und mesencephalen Angriffspunkte.

Erh6hung des Sympathicus- und Senktmg des Vagustonus sind nicht die einzigen zentralnerv6sen Wirkungen des Anglo-

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tensins. Naeh intracerebraler oder intraventrieul~rer Injektion essen Raeten weniger; sie ~rinken abet mehr Wasser und seheiden weniger aus ([75,125]; andere Species: [5]). Die Sekre- ~ion yon Adiuretin aus tier Neurohypophyse wird erhSh~ [73, 125]; die elektrische Aktivit~t der neurosel~'etorisehen Zellen des Nuel. supraoptieus steigt [85]. Angiotensin beeinflul3t also an tier Regelung des Wasserhaushaltes beteiligte Neurone. MSglieherweise spielt das Renin-Angiotensin-System eine Rolle bei der Entstehung des Durstes [43].

Diese physiologischen Wirkungen gehen wahr- scheinlieh einher mit Wirkungen auf cerebrale Trans- mitter-Substanzen. Nach Entleerung der cerebralen Speieher ffir biogene Amine, besonders ffir Nor- adrenalin, durch intrave.nticulSze Injektion yon Reser- pin oder Metaraminol [10, 127], sowie nach intra- ventriculgrer VorbeMndlung mit Phentolamin [t24], ist die zentralnervSse Wirkung des Angiotensins ab- gesehw/icht; dies sprieht ffir eine Beteiligung zentraler adrenerger Neurone. In vivo und in vitro hemmt Angiotensin in hohen Konzentrationen (z.B. 10 -~ M) die Aufnahme yon markiertem Noradrenalin ins Ge- him [20, 54, 87]. Die Bedeutung dieses Befundes ist nieht klar; bei Infusion blutdruekerh6hender Dosen in die A. vertebralis entstehen ohne Zweifel welt kleinere Konzentrationen; darfiber hinaus kann eine Hemmung der Noradrenalin-Au~nahme vorget/~useht sein durch eine besehleunigte Freisetzung yon Noradrenalin (s. u.). - - Kleine Konzentrationen yon Angiotensin (ab 10 -9 M) erhShen die Freisetzung yon Aeetylcholin aus der Hirnrinde [35]. - - DurehstrSmung der ttirn- ventrikel mit Ca++-freier L6sung beseitigt die Wirkung yon intraventricul/~rem Angiotensin auf den Blutdruck [28]; Ca++-Ionen sind ffir die Freisetzung yon Trans- mittersubstanzen erforderlieh [113].

2.2.2. Angiotensin und Ganglien. Ein Tell der Kreis- laufver/inderungen nach intravenSser Injektion yon Angiotensin seheint auf dessen ganglionar erregender Wirkung zu beruben (z.B. [37]). Mit grSl]erer Sieher- heir ist diese Wirkung in isolierten Systemen nach- gewiesen worden. :Fast alle Versuche wurden an sympa- thischen Ganglien darchgeffihrt, am Ggl. cervicale su- perius [65, 66, 71, 91--93, 140] und Ggl. stellatum [2, 3] der Katze, am Ggl. eervicale superius yon Hund und Kaninehen [66] sowie am Ggl. coeliaeum [72] und Ggl. eervieale inferius [37] des Hundes. Zwei Effekte sind zu unterscheiden. Einerseits fSrdert Angiotensin die nomale, dureh Aeetylcholin vermittelte Impuls- iibertragung veto praganglionaren auf das postgan- g]ionare Neuron. Andererseits erregt es auch in Ab- wesenheit pr~ganglion/~rer Impulse unmittelbar die Ganglienzellen, depolarisiert sie und 15st postgan- glion/ire Aktionspotentiale aus. Die zweite Wirkung wird dureh Vorbehandlung mit Ganglienbloekern oder Atropin nieht verhindert; die ganglionaren Angio- tensin-Receptoren sind also yon den eholinergen Re- eeptoren versehieden [2, 65, 7i, 93, 140].

Ira Gegensatz zu den sympa~hisehen liegen die parasympathischen Ganglienzellen vielfaeh in der Wand der innervierten Organe (Herz, Dam). Angio- tensin bewirkt eine Kontraktion der Darmmuskulatur.

Diese Wirkung besteht aus zwei Komponenten: einer direkten Komponente - - fiber Reeeptoren der glatten Muskula~ur - - und einer indirekten - - iiber post- ganglion/ire cholinerge Neurone der Darmwand und damit eine Freisetzung yon Aeetyleholin; doeh ist nieht bekannt, ob bei der indirekten Komponente die Ganglienzellk6rper oder die peripheren eholinergen Nervenendigungen den Angriffspunkt bflden [13, 46, 47,110]. Experimente mit isolierten parasympathischen Ganglien sind anseheinend bisher nieht durehgeffihrt worden. Eine Erregung ruhender parasympathiseher Ganglienzelten dutch Angiotensin ist also nicht sieher naehgewiesen. Ein bioehemiseher Be~and (s. u.)sprieht daffir, dab das Peptid wie in sympathisehen aueh in parasympatbischen Ganglien die synaptisehe Impuls- fibertragung fOrdert.

Beim Eintreffen yon Erregungen wird aus den pr/~- ganglion/~ren Nervenendigungen Aeetyleholin frei- gesetzt. Panisset [91, 92] konnte zeigen, dab im Ggl. eervieale superius (sympathisch) und in den Ganglien der G1. submaxillaris (parasympathiseh) der Katze Angiotensin die erregungsbedingte Aeetyleholin-Frei- setzung vermehrt. Diese bioehemisehe Wirkung dfirft~ der F6rdertmg der synaptisehenTransmission zugrunde liegen. Die spontane Abgabe yon Acetyleholin, in Ab- wesenheit elektriseher Impulse, blieb unbeeinflul~t [92]. Es sei sehon bier darauf hingewiesen, dal~ Angio- tensin analog die erregungsbedingte Transmitter- sekretion aueh aus postgangliongren cholinergen und adrenergen Nervenendigungen erhSht (s. u.).

2.2.3. Anglotensin und Nebennierenmark. Eine Hor- monfreisetzung aus dem Nebennierenmark scheint zu- mindest bei der Katze an der Kreislaufwirkung des Angiotensins beteiligt zu sein [i11]. Direkt ist diese Freisetzung zuerst yon Cession und Cession-Fossion [21] an Ratten-Nebennieren und yon Feldberg und Lewis [38] bei der Katze naehgewiesen worden. Die Ergebnisse wurden mit verschiedenen Methoden und bei mehreren Species best/itigt, so bei der Katze [26, 39, 98, 105, 134], beim Hund [22, 100, 107, 134, 145], beim Meerschweinchen [103], beim Kaninehen [99]; kaum wirksam ist Angiotensin beim Rind [26]. Nach einigen Autoren sind die efforderlichen Angiotensin- dosen sehr gering ([38, 99, 107]; s. abet [26, 134, 145]).

Ein Vergleich versehiedener Angiotensin-~hnlicher Peptide hat gezeigt, da$ die zur Erregung glat~er Muskelzellen optimale ehemische Struktnr und die zur Freisetzung der Nebennierenmarkshormone optimale Struktur nieht iibereinstimmen; so wirkt das nut schwaeh muskulotrope Dekapeptid Angiotensin I auf das Nebennierenmark ebenso stark wie Angiotensin II [98]. Demnaeh ist die Struktur der Angiotensin- Receptoren yon chromaffinen und Muskel-Zellen ver- schieden. Die Angiotensin-Reeeptoren des Neben- nierenmarks sind anterdem ~de die der Ganglienzellen nieht identisch mit den Acetyteholin-Reeeptoren: Ganglienbloeker verhindern die Hormonfreisetzung nieht [38, 103, 1 3 4 ] . - Angiotensin depolarisiert isolierte ehromaffine Zellen [33]. In Ca++.freiem Me-

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A r t e r i e N art° 'iell

Ntuskelzelle

Muskul~irer

.;:::,/,:;l°

<@ Extraneuronale | extraneuronat

Abbau ( MAO,

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Vene

Neuron

Neuronaler ~. Angiotensin = . . ~

< Spontane N. ~ " Biophase Freisetzung mtraneuronal

ZlUfnahm°

% .......

(~) Overflow

N ven~s

Abb. 3. Schema des l~oradrenalinhaushaltes in der ,,Biophase" um andrenerge Nervenendigungen und Effectorzellen. N Nor- adrenalin, MAOMonoaminoxydase, COM T Catechol-O-methyltransferase. Die Ziffern beziehen sieh auf die Besprechung im Text

dium ist seine Wirkung stark reduziert [105, 107]. Alles sprieht daffir, alas Angiotensin wie Aeetylcholin dutch Kontakt mit seinen Reeeptoren die Reaktions- folge auslSst (vgl. [113]): Depolarisierung - - Ca++- E i n s t r o m - - Entleerung des Inhaltes der Cateeholamin- Speiehergranula in den Extraeellularraum.

Die ehromaffinen Zellen werden yon pr/iganglio- n/~ren Fasern aus dem N. splanehnieus innerviert. Ob Angiotensin analog seiner Wirkung bei Ganglien die erregungsbedingte Aeetyleholin-Freisetzung aus diesen Fasern und damit die Erregungsfibertragung auf die Nebennierenmarks-Zellen fSrdert, ist anseheinend nieht untersueht worden.

2.2.4. Angiotensin und periphere vegetative Nerven- endigungen. Angiotensin erregt postganglion/~re cholin- erge Neurone der Darmwand; doch ist, wie erw/~hnt, sehwer zu entseheiden, ob es an den Ganglienzellen oder den Endverzweigungen der postganglion/iren Nerven angrefft (s. o.). Die dureh transmurale elek- trisehe Stimulierung der Darmwand ausgelSste ~ost- gangliongre Freisetzung yon Aeetyleholin wird dureh Angiotensin gesteigert, nieht abet die spontane Frei- se tzm~ in Abwesenheit yon Nervenerregungen [91]. Aueh bier bleibt die Lokalisation der Reeeptoren unbekannt.

Anders als die parasympathisehen sind die sympa- thischen postganglion/iren Axone meist lang, und bei einer Reihe yon isolierten Nerv-ErfoIgsorgan-Pr/~pa- raten lassen sieh die Reaktionen adrenerger Nerven- endigungen ungestSrt yon zentralem Tonus und Synap- sen untersuchen. Man hat deshalb versucht, mit Hflfe soleher Modelle den feineren Meehanismus der neuro- tropen Wirkung des Angiotensins zu kl/~ren; es 1/~gt

sieh so naeh Ansieht des Veffassers °in Schliissel zum Verst£ndnis der Wirkungen des Angiotensins aueh auf andere Tell° des vegetativen Nervensystems gewinnen. Man finder im allgemeinen, dab Angiotensin in kleinen Konzentrationen, aueh wenn diese keine megbare un- mittelbare Wirkung am Effolgsorgan haben, die Reak- tionen auf Sympathieusreizung verst/~rkt. Doeh sind die Meinungen fiber den 3/feehanismus geteilt.

Vorausgeschickt sei eine Ze, sammenfassung des Nor- adrenalin-ttaushaltes der adrenergen Nervenendigungen und ihrer Umgebung. Da Angiotensin die Speichergranula ad- renerger Nerven und des Nebennierenmarks nicht beeinflugt ([36], p. 209; [118]), geniigt flit diese Diskussion die verein- faehte Annahme eines einheitliehen intraneuronalen Nor- adrenalin-Vorrates (Abb. 3). - - In Spuren sehon spontan, in grSBeren Mengen bei der Ankunft yon Nervenerregungen, wird Noradrenalin in den Extracellulgrraum freigesetzt. Dutch Kontakt mit spezifischen Reeeptoren der Effeetorzelle 16st es deren Reaktion aus. Mit steigender Noradrenalin-Konzentra- tion in der ,,Biophase", der unmittelbaren Umgebung yon Nervenendigung und Effeetorzelle, steigt - - in einem gewissen Bereieh - - die Reaktion der Effectorzelle.

Aus der Biophase wird Noradrenalin auf drei Wegen beseilbig~. 1. Der grSBte Tell wird wieder in die Nerven- endigungen aufgenommen und dort gesl~iehert oder in ge- ringem Umfang me~abolisiert: neuronal° Aufnahme. 2. Beson- ders bei groBen Noradrenalin-Konzentra~ionen tritt °in Tell in and°re ZeIlen °in: extraneuronaIe Aufnahme; deft wird er innerhalb einiger Minuten abgebaut. 3. Die nieht auf dies° "Weise gebundenen und/oder metabolisierfen Molekiile difhm- dieren in die Blutgef~Be und werden mib dem ven6sen Blur ausgeschwemmt: Noradrenalin- ,, Overflow". - - Aueh exogenes, z.B. injiziertes, Noradrenalin hat die Wahl zwisehen neuro- haler und extraneuronaler Aufnahme sowie unver~ndertem AbfluB in die Venen. Pharmakologisehe Blockierung der neuronalen oder extraneuronalen Bindung fiihrt zu erhShter Noradrenalin-Konzentration in der Biophase und zu ver- mehrter Benutzung der nieht gesperrten Inaktivierungswege.

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Ein Stoff, der die Antwort von Effeetorzellen auf Sympathicusreizung (oder aueh auf exogenes, z.B. injizier~es Noradrenalin) verst/irkt, karm prinzipiell auf zwei WeLsen wirken. 1. M6gliehkeit: Ohne die Kon- zentration des Noradrenalins in der Biophase zu ver- /~ndern, erhSht er die Noradrenalin-,,Empfindliehkei~" der Effeetorzellen. 2. M6gliehkeit: 0hne die ,,Empfind- lichkeit" zu ver/~ndern, erhSht er die Biophase-Konzen- *ration des dutch die Stimulation freigesetzten (oder exogen zugefiihrten) Noradrenalins. Diese Konzen- *ration ~dederum kann, gieiche Reizfrequenz (oder exogene Amindosis) vorausgesetzt, auf zweifaehe Weise zunehmen: 2.1. dureh vermehrte Freisetzung yon Nor- adrenalin pro Impuls; 2.2. dutch verminderte Besei- tigung des sezernierten (exogenen) Noradrenalins aus der Biophase. Ein gem/~f~ 2.1. die Freisetzung f6rdern- der Stoff wird nut die Reek*ion auf Sympathieus- re~ung, nieht die auf exogenes Noradrenalin, ver- st/%rken.

Angiotensin seheint in bestimmten Versuehsanord- nungen die Reek*ion glatter Muskelzellen auf gleich- bleibende Noradrenalin-Konzentrationen zu vermehren (oben Punk* i . ; [84, 88, 94, 138]); der Mechanismus dieser Interferenz im Bereich der Effectorzelle is* nicht bekannt. Die meisten Beobachtungcn lessen sieh abet mit einer Erh6hung der Biophase-Noradrenalin-Konzen. tration durch Angiotensin erkl~ren.

In hohen Dosen hcmmt Angiotensin - - wie als Prototyp des Cocain - - mSglicherweise die neuronale Aminaufnahme (s.u.). Einige Autoren haben den Synergismus yon Angiotensin und peripheren sympa- thischen Nerven auf diese cocainiihnliche Wirkung, also auf den Mechanismus 2.2. der oben gegebenen Einteilung, zur~ickgef/ihrt. Neuere Untersuchungen haben aber gezeigt, dab Angiotensin zumindest in kleinen Dosen nicht die Beseitigung von Noradrenalin aus der Biophase hemmt, sondern des pro Nerven- impuls freigesetzte Transmitter-Quantum vergrSBert (oben Punk* 2.1.). Dem Angiotensin-Receptor der Effeetorzelle steht ein neuronaler Receptor gegeniiber, der die erregungsbeding~e Transmitter-Sekretion be- einflul~t (Abb. 3). Angiotensin is* tier erste Stoff, *fir den dies neuartige ~Virkungsprinzip nachg~wiesen wurde. Bevor weitere ,,Nebenwirkungen" des Angio- tensins auf die peripheren adrenergen NervenendJgun- gen diskutiert werden, seJen die experimentellen Belege *fir diesen nach Ansieht des Verfassers wiehtigsten Mechanismus kurz aufgeffihrt.

I. Nach Zimmerman u. Mitarb. [67, 156, 157, 158] steigern Coeain und Angiotensin bei Hunden die vaso- constrictorisehe Reaktion auf elektrisehe Sympatificus- reizung sowie den dadurch ausgelSsten ,,Overflow" yon ~ r a d r e n a t i n ; abet nut Cocain erhSht die vasoconstric- torisehe Wirkung yon exogenem Noradrenalin und hemmt dessen Aufnahme. Die Versuche schliel3en eine cocainKhnliche Wirkung des Peptids aus und sprecben de*fir, dab es die Freisetzung pro Stimulus fSrdert.

2. Bei isolierten Kaninchenherzen mit erhaltenen postganglion~ren sympathisehen Nerven fanden wir,

dab Angiotensin in sehr kteinen Konzentrationen (etwa 2 x 10-1°M) den durch Sympathieusreizung hervorgerufenen Overflow yon Noradrenalin steigert, dagegen erst in welt grSl]eren Konzentrationen (etwa 10-sM) die neuronale Aufnahme hemmt [119, 133]. Die extraneuronale Bindung mit anschliel~endem Ab- bau wurde nicht beeinflul]t [119, 129]. ~Tach Blockade der ncuronalen Aufnahme durch Cocain erhShte Angio- tensin den erregungsbedingten Overflow weiterhin, offenbar durch einen nicht-cocain/~hnlichen Meehanis- mus [128]. Per exelusionem is* zu folgern, dab Angio- tensin die FreJsetzung pro Impuls vermehrt (vgl. aueh [139]). Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin, des vermuttich selbst die Freisetzung fSrdert [130, 131], schw/~cht die Steigerung des Overflow durch Angio- tensin ab [132]. Anscheinend existiert eine obere Grenze fiir des pro Impuls freisetzbare Transmitter- Quantum; schon in Gegenwart yon Phenoxybenzamin allein kommt die Freisetznng dieser Grenze nahe.

3. Dasselbe Ergebnis ha*ten ~hnlich angeleg~e Ver- suche an tier isolierten V. portae und A. eoeliaca des Kaninehens [53 ]. - - Von Experimente n an der Katzen- mflz abgesehen ([52, 138]; Organeigentiimlichkeit ?), hat sieh in allen Untersuchungen, bei denen am gleichen Organ die Aufnahme yon exogenem und der reiz- bedingte Overflow yon endogenem Noradrenalin ge- messen wurden, eine Steigerung der Freisetzung pro Stimulus als quanti tat iv wichtigste Wirkung kleiner Konzentrationen yon Angiotensin herausgestellt.

Meist erst in hohen Konzentrationen wirkt Angio- tensin auf des ruhende sympathische Neuron: es hemmt die Aufnahme exogenen Noradrenalins und/ oder erhSht die spontane Freisetzung. Die Ergebnisse sind sehwer zu interpretieren. Da kontinuierlieh Spu- ren yon Noradrenalin die Nerven verlassen und wieder aufgenommen werden, kann eine vermehrte spontane Freisetzung vorget/~useht sein durch eine I temmung dieser Wiederaufnahme; umgekehrt kann eine Hem- mung der Aufnahme vorget/~uscht sein durch eine Beschleunigung des spontanen Effluxes.

Mit diesem Vorbehalt sind die Ang~ben zu be~rachten, dab Angiotensin in vitro in hohen Konzen*rationen (> 10 -~ M) die Aufnahme yon Nora~trenalin heroine [94, 119] oder die spon- tane Freise~zung vermehre bzw. den Noradrenalin-Gehalt yon Organen vermindere [53, 61, 68, 116]. Mit kleineren Konzen- trationen wurde raeis~ keine Hemmung der Aufnahme [23, 53, 67, 119, 129, 138] und keine Steigerung der Spontanfreisetzung [18, 52, 67, 129] beobachtet. Negative Befunde schliellen aber die Entleerung eines kleinen, mit den iiblichen Methoden nicht fal~baren Noradrenalin-Pools nicht aus; nach Chevillard et al. [24] erhSht Angiotensin zwar nich~ die Freisetzung yon endo- genera oder zuvor aufgenommenem exogenem, wolff aber die yon frisch s3mthetisiertem Noraclrenatin. Mit den iibrigen Befunden schwer zu vereinbaren sind die Beobachtungen einer amerikanisehen Arbeitsgruppe, naeh denen Angiotensin in sehr kleinen Konzentrationen (10 -1~ bis 10 -1° M) die Bindung yon Noradrenalin und Metaraminol durch Re*ten- und Kaninchen- herzen hemmt [97, 99].

In vivo-Experimente sind zur Untersuehung der Nor- adrenalin-Aufnahme nur bedingt geeignet. Stoffe wie Angio- tensin kSnnen die Organdurchblutung und darer des Angebot yon injiziertem Noradrenalin an die sympathischen Nerven gndern. AuBerdem wird aufgenommenes Amin in rive nieht

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nur spontan, sondern dariiber hinaus dutch den Impulsflul3 im Sympathicus wieder freigesetzt; Pharmaka k6nnen die Auf- nahme scheinbar hemmen, indem sie diesen Impulsflu$ oder die Freisetzung pro Impuls vermehren. Nach den meisten Autoren hemmt zwar Coeain, nicht aber Angiotensin die Bin- dung yon injiziertem markiertem Noradrenalin dureh Organe der Ratte ([23, 41, 86, 89, 147]; s. aber [60]).

Indirekte Sympathomimetiea wie Tyramin setzen aus adrenergen Nerven Noradrenalin frei, vermutlieh indem sie naeh Aufnahme in die Neurone das Nor- adrenalin s~Sehiometriseh verdr/ingen [117]. Kleine Mengen Angiotensin verst~rken manche Effekte des Tyramins (z.B. [30, 74]), auch beim Mensehen [58]. Die Annahme liegt nahe, Angiotensin fSrdere aueh die Freisetzung yon Noradrenalin dutch Tyramin. Direkte Messung an Kanineher/herzen best/~tigt aber diese Ver- mutung nieht [129]. Vielleicht wirken Angiotensin und das freigesetzte Noradrenalin, wie oben erw/ihnt, synergistisch auf die Effeetorzellen. Da$ Angiotensin die Wirkung des Tyramins nieht abschw/~cht, sprieht sehr gegen einen eoeain/~hnlichen Effekt kleiner Kon- zentrationen: Stoffe wie Coeain hemmen die neuronale Aufnahme des Tyramins und damit seinen Austausch mit Noradrenalin und seine indirekte Wirkung.

Subpressorisehe Dosen yon Angiotensin, Ratten in vivo infundiert, verdoppeln die Umsatzgesehwindig- keit des Noradrenalins im Herzen; offenbar wird die gesteigerte Noradrenalin-Freisetzung dutch erhShte Synthese kompensiert [147 ]. Angiotensin besehleunigt aber aueh in vitro, in Abwesenheit von Nerven- erregungen, die Synthese yon Noradrenalin in einigen Organen [24, 29]; der 5~echanismus ist nicht gekt~rt.

2.2.5. Zusammenfassung: Mechanismen der neuro- tropen Wirkung. Angiotensin beeinflul3t alle Ebenen des vegetativen Nervensystems. Ira molekularen oder cellul/iren Bereich liegen den vielfi~ltigen Einflfissen vermutlich einige wenige Meehanismen zugrunde. Der folgende Vorscblag dreier solcher Grundwirkungen seheint mit der Mehrzahl der Befunde vereinbar.

1. Unmittelbar mit den Effectorzellen reagierend, wirken Angiotensin und Sympathomimetica synergi- stisch mit fiberadditivem Resultat. Aueh unter- svhwellige Dosen yon Angiotensin kSnnen so die Reak- tion auf Noradrenalin verst/irken, ohne dessen Kon- zentration in der Biophase zu erh6hen. Der n~here Meehanismus ist nicht bekannt.

2. Angiotensin erregt ruhende vegetative Neurone. Adrenerge, mSglieherweise aueh eholinerge Ganglien- zellen und die den ersteren homologen ehromaffinen Zellen des Nebennierenmarks werden fiber nieht- eholinerge Reeeptoren stimuHert. Die Zellmembran ~4rd depolarisiert, und fortgeleitete Aktionspotentiale (Ganglienzellen) bzw. Hormonsekretion (chroma~fine Zellen) werden ausgel6st. Ein analoger Vorgang ist mSglieherweise die Beschleunigung der Ruhesekretion yon Noradrenalin aus adrenergen Neuronen; eine Depolarisierung peripherer Nervenendigungen dutch Angiotensin [61] wurde aber bisher nicht naehgewiesen; aueh k6nnte, wie erw~thnt, die Besehleunigung tier spontanen Freisetzung dureh eine Hemmung der AuG

nahme von Noradrenalin vorget/~useht sein. Die Ruhe- sekretion yon Aeetyleholin aus pr/~- oder postganglio- n/iren cholinergen Nerven wird nicht beeinflul~t.

3. Angiotensin steigert die erregungsbedingte Transmitter-Freisetzung aus den Endigungen vegeta- river Nerven. Einige Griinde sprechen dafiir, dab dies die wiehtigste Grund~k lmg is~. 1. Angiotensin fSr- deft die erregungsbed~gte Transmitter-Freisetzung in Konzentrationen, die die spontane Sekretion nieht vermehren und dem endogenen Blutspiegel (s. u.) nahe- kommen. 2. Die Wirkung ist an allen untersuchten Typen vegetativer Nerven naehgewiesen (adrenerge, pr/i- und postganglioniire eholinerge Nerven). 3. Sic erkl/~rt die meisten mit physiologischen Methoden gemessenen neurotropen Einflfisse des Angiotensins. 4. Ffir zentralnervSse Neurone wurde eine Vermehrung der Transmitter-Freisetzung pro Stimulus nieht direkt gezeigt; doch ]ieBe sieh so die Steigerung der Aeetyl- cholin-Abgabe aus der tlirnrinde [35] deuten; die Hemmung der Noradrenalin-Aufnahme ins Gehirn in vivo [20, 87] kSnnte durch diese Steigerung der Freisetzung vorget~uscht sein.

l~ber die Reaktionskette zwischen der Ankunft des Angiotensin-Molekfils am neuronalen Receptor und den J~nderungen im Transmitter-Haushalt sind nur Spekulationen m6glieh. Die dutch Angiotensin beein- flugten Sekretionsvorg~nge sind Ca++-abh/~ngig. Die Freisetzung von Nebcnnierenmarkshormon durch An- giotensin und die Beeinflussung des Zentralnerven- systems sind in Abwesenheit yon Ca ++ reduziert [28, t05, 107]. Vc'eitere derartige Untersuchungen sind an- seheinend nieht durchgeffihrt worden. Es ist aber vietleieht yon Bedeutung, dal3 Angiotensin die Ca ++- abh/~ngige Freisetzung yon Transmittern dutch ein- tre//ende Erregungen fSrdert, die anscheinend Ca++-un - abh/~ngige spontane Freisetzung von Noradrenalin (we- nigstens in kleinen Konzentrationen) und die ebenfalts Ca++-unabhi~ngige Freisetzung yon Noradrenalin dutch Tyramin dagegen nieht (Ca ++ und Sekretion: [113]). Viele andere Wirkungen ruff Angiotensin durch FSr- derung des Ca++-Einstromes in die Zellen oder durch Freisetzung yon gebundenem Ca ++ hervor (z.B. [9, 136]). MSglicherweise spielt eine FSrderung des Er- regung und Sekretion verknfipfenden Ca++-Einstroms eine Rolle bei 4er Wirkung des Angiotensins auf Elemente des vegetativen Nervensystems.

2.3. P h ysiologische oder pathoioh ysiotogische Bedeutung ?

Neurotrope Effekte tragcn zum Wirkung~bild exo- genen Angiotensins bei. Wird die T/~tigkeit des vege- tativen Nervensystems auch durch endogenes Angio- tensin moduliert ? Angiotensin fSrdert die erregungs- bedingte Transmitter-Freisetzung in Konzentrationen (z.B. [35, 92, 133]), die den normalen, erst recht den krankhaft erhShten Plasma-Konzentrationen (z.B. [8, 62, 104]) nahe- oder gleichkommen. Von diesem Gesichtspunkt aus ist eine neurotrope Wirkung endo- genen Angiotensins m6glich.

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Eine Antwort auf die Frage w/~re zu erhalten dutch Entfernung des endogenen Angiotensins aus dem Blur. Zwei Wege sind in ersten Versuehen besehritten wor- den.

1. Entfernung der Nieren. Naeh Katie et al. [59] wird beim Hund die Zentralisation des Kreislaufs wi~hrend eines Blutverlustes abgesehwaeht einerseits dureh bi- laterale Nephrektomie, andererseits dutch Abtragung der Area postrema der Medulla oblongata. Ffir diese Kreislaufreaktion sind also die Quelle des Renins und der zentralnerv6se Angriffspunkt des Angiotensins, und ist damit dessen neurotrope Wirkung, erforderlieh.

2. Neutralisation dureh Antik6rper. Antiangio- tensin-Plasma senkt bei Ra t ten voriibergehend den BlufAruck; die Aufnahme yon markier tem ~'or- adrenalin in versehiedene Organe wird nach einer Un- tersuehung gesteigert, nach einer anderen nicht ver. ~ndert [60, 154]. Die Ergebnisse lassen verschiedene Deutungen zu. Die Problematik der Prfifung der Nor- adrenalin-Aufnahme in vivo ist oben angedeutet wor- den. Die wiehtigste Wirkung des Angiotensins seheint die l~Jrderung der reizinduzierten Transmitter-Sekre- tion zn sein; interessant w/ire eine Untersuehung dieser Freisetzung an blutdurehstrJmten Organen in Gegen- wart yon Ant ikJrpern gegen Angiotensin.

Die Existenz einer neurotropen Wh'kung des endo- genen Angiotensins h/itte Konsequenzen fiir die Aus- sagekraft yon in vivo-Versuehen mit exogenem Ang~o- tensin. Dieses kJnnte Einflfisse auf vegetative Nerven nur fiber die bestehende Wirkung des endogenen Angiotensins hinaus entfalten; bei maximaler Wirkung bereits des endogenen Peptids wiirde exogenes Anglo. tensin ,,f/ilsehlieh" unwirksam sein.

Diese ~bersieht , die normale ~Virkungsmeehanis- men darstellen sell, kann auf den Fragenkomplex Renin - - Sympathieus - - ehroniseher Bluthoehdruck nur hinweisen. 0b und wie das Renin-Angiotensin- System einerseits, das sympathische Nervensystem an- dererseits eine pathogenetische Rolle spielt, ist um- stri t ten (s. die eingangs zitierten Reviews; au te rdem z.B. [44, 49, 90, 154]). - - Bei tagelanger Infusion kleiner, im akuten Versueh unwirksamer Dosen yon Angiotensin entwiekelt sieh beiHunden und Kaninehen ein Bluthoehdruek, dem eine Wirkung auf die Kreis- laufzentren zugrundezuliegen seheint [45, 155]. Doch ist ffaglieh, ob eine deraxtige Reaktionskette bei irgendeiner Form des krankhaf ten Hoehdrueks vor- kommt . - - Es existieren Parallelen zwisehen tier Funktion des sympathisehen 57ervensystems bei man- chen Hypertonieformen einerseits und w/ihrend In. fusion yon Angiotens'm andererseits. Beide Male ist z.B. die pressorische Wirkung NoradrenaUn frei- setzender Stoffe verst~rkt [57, 74]; in beiden F/ilten ist die Umsatzgesch~dndigkeit des Noradrenalins im Herzen erhJht (z.B. [50, 102, i47]); solehe Parallelen beweisen natfirlich keine kausale Beteiligung des An. giotensins, oder gar seiner Wirkung auf das sympatho- adrenale System, an der Hochdruck-Pathogenese.

74 b Klin. Wschr., 50. ffahrg.

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Doz. Dr. K. Starke Pharmakolog. Institut der Ruhr-Universit~t ]:)-4300 Essen-Holsterhausen Hufelandstr. 55 Bundesrepublik Deutschland